Tanggal persetujuan.
Tanggal revisi.
Instruksi Tablet Kalsium Atorvastatin Kalsium Dispersible
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter
Nama Obat]
Nama generik: Tablet Kalsium Kalsium Atorvastatin Dispersible
Nama bahasa Inggris: Tablet Kalsium Atorvastatin Dispersible
Hanyu Pinyin: Attuofatatinggai Fensanpian
Bahan-bahan
Bahan utama produk ini adalah Atorvastatin Calcium.
Nama kimia: [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,δ-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(anilino)karbonil]-1H-pirol-1-heptanoic garam kalsium asam (2:1) trihidrat.
Rumus struktur kimianya adalah
Rumus molekul: (C33H34FN2O5)2Ca-3H2O
Berat molekul: 1209.42
【Properti】.
Produk ini adalah tablet putih atau putih pudar.
Indikasi
Hiperkolesterolemia
Untuk pengobatan pasien dengan hiperkolesterolaemia primer, termasuk hiperkolesterolaemia familial (heterozigot) atau hiperlipidaemia campuran (sesuai dengan klasifikasi Fredrickson tipe IIa dan IIb), jika diet dan pengobatan non-farmakologis lainnya tidak memuaskan, dengan peningkatan kolesterol total (TC), kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C), kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C), kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C), kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C), kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C), kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C), dan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C). Jika diet dan perawatan non-farmakologis lainnya memuaskan, produk ini dapat digunakan untuk mengobati kolesterol total (TC) yang meningkat, kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C) yang meningkat, apolipoprotein B (Apo B) yang meningkat dan trigliserida (TG) yang meningkat.
Pada pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot (HoFH), kalsium atorvastatin dapat digunakan dalam kombinasi dengan terapi penurun lipid lainnya (misalnya dialisis plasma LDL) atau sendiri (bila tidak ada pengobatan lain yang tersedia) untuk menurunkan kolesterol total (TC) dan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C). LDL-C).
Penyakit jantung koroner
Untuk pasien dengan penyakit arteri koroner atau kondisi berisiko seperti penyakit arteri koroner (misalnya diabetes, penyakit aterosklerotik simtomatik, dll.) yang dikombinasikan dengan hiperkolesterolaemia atau dislipidaemia campuran, produk ini diindikasikan untuk: mengurangi risiko infark miokard non-fatal, mengurangi risiko stroke fatal dan non-fatal, mengurangi risiko revaskularisasi, mengurangi risiko rawat inap untuk gagal jantung kongestif, dan mengurangi risiko angina pektoris.
Spesifikasi]
Oleh C33H35FN2O5 (1) 10 mg (2) 20 mg
Dosis]
Produk ini dapat ditelan langsung atau diminum, juga dapat diminum setelah didispersikan dalam jumlah air hangat yang sesuai.
Pasien harus ditempatkan pada diet rendah kolesterol standar sebelum memulai pengobatan dengan produk ini dan harus mempertahankan diet yang wajar selama masa pengobatan. Penyesuaian dosis harus disesuaikan secara individual sesuai dengan kadar kolesterol LDL awal, tujuan pengobatan dan hasil pasien.
Dosis awal yang biasa adalah 10 mg sekali sehari. Penyesuaian dosis harus dilakukan pada interval 4 minggu atau lebih lama. Dosis maksimum produk ini adalah 80 mg sekali sehari. Dosis harian atorvastatin dapat diminum dalam dosis tunggal setiap saat sepanjang hari dan tidak terpengaruh oleh makanan.
Pengobatan hiperkolesterolaemia primer dan hiperlipidaemia campuran
Kadar lipid dapat dikontrol pada sebagian besar pasien dengan kalsium atorvastatin 10 mg sekali sehari. Kemanjuran yang signifikan terlihat dalam 2 minggu pengobatan, dengan kemanjuran maksimum terlihat dalam 4 minggu pengobatan. Pengobatan jangka panjang mempertahankan kemanjuran.
Pengobatan hiperkolesterolaemia familial kongenital murni
Dosis yang dianjurkan untuk produk ini adalah 10-80 mg/hari untuk pasien dengan hiperkolesterolaemia familial kongenital murni. Kalsium atorvastatin harus digunakan sebagai terapi tambahan untuk terapi penurun lipid lainnya seperti plasmaferesis lipoprotein densitas rendah (LDL) Atau ketika kondisi terapi ini tidak tersedia, produk ini dapat digunakan sendiri.
Dosis pada pasien dengan insufisiensi ginjal
Penyakit ginjal tidak berpengaruh pada konsentrasi plasma atau efek penurun lipid dari produk ini, jadi tidak diperlukan penyesuaian dosis.
Dosis untuk pasien yang menggunakan siklosporin, klaritromisin, itrakonazol, atau protease inhibitor spesifik
Hindari pengobatan dengan kalsium atorvastatin pada pasien yang diobati dengan siklosporin atau penghambat protease virus human immunodeficiency (HIV) (tipranavir + ritonavir) atau penghambat protease virus hepatitis C (HCV) (glatiramerivir + piramisvir). Gunakan dosis terendah kalsium atorvastatin yang diperlukan pada pasien dengan human immunodeficiency virus yang diobati dengan lopinavir dalam kombinasi dengan ritonavir. Pada pasien yang diobati dengan klaritromisin, itrakonazol, ebacivir + gizoprevir, atau saquinavir yang dikombinasikan dengan ritonavir, dirinavir yang dikombinasikan dengan ritonavir, fosamprenavir, atau fosamprenavir yang dikombinasikan dengan ritonavir untuk human immunodeficiency virus, dosis terapeutik kalsium atorvastatin harus dibatasi hingga 20 mg dan penilaian klinis yang tepat direkomendasikan untuk memastikan bahwa dosis terendah kalsium atorvastatin yang diperlukan digunakan. . Pada pasien yang menggunakan penghambat protease virus imunodefisiensi manusia nelfinavir, dosis terapeutik kalsium atorvastatin dibatasi hingga 40 mg. Ketika atorvastatin digunakan dalam kombinasi dengan protease inhibitor lainnya, disarankan agar dilakukan penilaian klinis yang tepat untuk memastikan bahwa dosis kalsium atorvastatin yang digunakan adalah dosis terendah yang diperlukan (lihat [Perhatian] dan [Interaksi Obat]).
Reaksi yang Merugikan]
Reaksi merugikan yang serius berikut ini dijelaskan secara rinci di tempat lain dalam leaflet ini.
Rhabdomyolysis dan miopati (lihat [Perhatian]).
Kelainan enzim hati (lihat [Perhatian]).
Pengalaman uji klinis
Kompleksitas kondisi subjek selama pelaksanaan uji klinis berarti bahwa kejadian reaksi merugikan yang diperoleh dalam uji klinis dengan dua obat yang berbeda tidak dapat dibandingkan secara langsung dan mungkin tidak mencerminkan kejadian reaksi merugikan dalam praktik klinis.
Uji klinis terkontrol plasebo kalsium atorvastatin mencakup total 16.066 pasien (kalsium atorvastatin N=8755, plasebo N=7311, berusia 10 hingga 93 tahun, 39% perempuan; 91% Kaukasia putih, 3% hitam, 2% Asia, 4% ras lainnya) dengan median periode pengobatan 53 minggu; tanpa mempertimbangkan kausalitas, kelompok kalsium atorvastatin dan kelompok plasebo, 9,7% dan 9,5% pasien dihentikan karena efek samping. Lima reaksi merugikan yang paling umum yang menyebabkan penghentian dan lebih sering terjadi pada kelompok kalsium atorvastatin daripada kelompok plasebo adalah: mialgia (0,7%), diare (0,5%), mual (0,4%), peningkatan alanine aminotransferase (ALT) (0,4%) dan peningkatan enzim hati lainnya (0,4%).
Tanpa mempertimbangkan kausalitas, reaksi merugikan yang paling umum (≥2%) dalam uji coba terkontrol plasebo dari kalsium atorvastatin (N=8755) yang terjadi pada tingkat yang lebih tinggi daripada plasebo, secara berurutan, nasofaringitis (8,3%), artralgia (6,9%), diare (6,8%), nyeri pada ekstremitas (6,0%) dan infeksi saluran kemih (5,7%). Tabel 1 merangkum reaksi merugikan yang terjadi pada 8755 pasien yang diobati dengan kalsium atorvastatin dalam 17 uji coba terkontrol plasebo pada insiden ≥ 2% dan lebih tinggi daripada kelompok plasebo (tanpa pertimbangan kausalitas).
Tabel 1. Reaksi merugikan klinis dengan kejadian ≥ 2% pada pasien yang diobati dengan kalsium atorvastatin pada dosis apa pun dan lebih tinggi daripada kelompok plasebo (tanpa pertimbangan kausalitas, %)
Reaksi yang merugikan* Semua dosis
N=875510 mg
N=390820 mg
N=18840 mg
N=60480 mg
N=4055 plasebo
N=7311 Nasofaringitis8.312.95.37.04.28.2 Artralgia6.98.911.710.64.36.5 Diare6.87.36.414.15.26.3 Nyeri ekstremitas6.08.53.79.33.15.9 Infeksi saluran kemih5.76.96.48.04.15.6 Gangguan pencernaan4.75.93.26 .03.34.3 mual4.03.73.77.13.83.5 nyeri otot rangka3.85.23.25.12.33.6 kejang otot3.64.64.85.12.43.0 mialgia3.53.65.98.42.73.1 insomnia3.02.81.15.32.82.9 sakit tenggorokan2.33.91.62. 80.72.1* Insiden ≥2% pada dosis apa pun dan lebih tinggi dari kelompok plasebo
Reaksi merugikan lainnya yang dilaporkan dalam studi terkontrol plasebo meliputi
Sistemik: malaise, demam.
Sistem pencernaan: ketidaknyamanan perut, bersendawa, distensi gastrointestinal, hepatitis, kolestasis.
sistem muskuloskeletal: nyeri otot rangka, kelelahan otot, nyeri leher, sendi bengkak.
Sistem nutrisi dan metabolisme: peningkatan aspartat aminotransferase (AST) dan/atau alanin aminotransferase (ALT), tes fungsi hati yang abnormal, peningkatan alkali fosfatase darah, peningkatan kreatin fosfokinase, hiperglikemia.
Neurologis: mimpi buruk.
Pernapasan: epistaksis.
Kulit dan pelengkap: urtikaria.
Sensasi khusus: penglihatan kabur, tinnitus.
Sistem genitourinari: leukosit urin positif.
Percobaan Hasil Jantung Anglo-Skandinavia (ASCOT)
Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Study (ASCOT) mencakup 10.305 peserta (rentang usia 40-80 tahun, 19% wanita; 94,6% Kaukasia putih, 2,6% Afrika, 1,5% Asia Selatan, 1,3% ras campuran atau lainnya) yang diberikan kalsium atorvastatin 10 mg setiap hari (N=5168) atau plasebo (N= 5137) pengobatan. Keamanan dan tolerabilitas kelompok pengobatan kalsium atorvastatin sebanding dengan kelompok plasebo selama median tindak lanjut 3,3 tahun.
Studi Diabetes Atorvastatin Kolaboratif,
KARTU)
Dalam Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), total 2838 subjek (rentang usia 39-77 tahun, 32% perempuan; 94,3% Kaukasia putih, 2,4% Asia Selatan, 2,3% Karibia Hitam, 1,0% etnis lain) dengan diabetes tipe 2 terdaftar dan menerima kalsium atorvastatin 10 mg setiap hari (N = 1428) atau plasebo (N =1410), tidak ada perbedaan dalam frekuensi keseluruhan efek samping atau efek samping serius antara kelompok pengobatan dan tidak ada laporan rhabdomyolysis selama median tindak lanjut 3,9 tahun.
Mengobati ke Studi Target Baru (TNT)
The Treating to New Targets Study (TNT) melibatkan 10.001 pasien (rentang usia 29-78 tahun, 19% wanita; 94,1% Kaukasia kulit putih, 2,9% kulit hitam, 1,0% Asia, 2,0% ras lain) dengan penyakit arteri koroner yang terbukti secara klinis diobati dengan kalsium atorvastatin 10 mg (N=5006) atau 80 mg (N=4995) setiap hari, dengan median follow-up Selama 4,9 tahun masa tindak lanjut, terdapat lebih banyak kejadian buruk yang serius dan gangguan pengobatan karena kejadian buruk pada kelompok dosis tinggi dibandingkan dengan kelompok dosis rendah (92, 1,8%; 497, 9,9% pada kelompok dosis tinggi dan 69, 1,4%; 404, 8,1% pada kelompok dosis rendah, masing-masing). Peningkatan aspartat aminotransferase (AST) dan / atau alanine aminotransferase (ALT) yang persisten (lebih dari 3 kali batas atas normal pada 2 kali kesempatan dalam waktu 4-10 hari) terjadi pada 62 kasus (1,3%) pada kelompok pengobatan atorvastatin kalsium 80 mg dibandingkan dengan 9 kasus (0,2%) pada kelompok atorvastatin 10 mg. Peningkatan kreatin kinase (lebih dari 10 kali batas atas normal) lebih jarang terjadi secara keseluruhan tetapi lebih sering terjadi pada kelompok dosis tinggi dibandingkan dengan kelompok atorvastatin dosis rendah, masing-masing 6, 0,1% dan 13, 0,3%.
Penurunan Inkremental dalam Titik Akhir Melalui Studi Penurunan Lipid Agresif (IDEAL)
Intensive Endpoint Event Reduction Through Aggressive Lipid Lowering Study (IDEAL) melibatkan 8.888 pasien (rentang usia 26-80 tahun, 19% wanita; 99,3% Kaukasia putih, 0,4% Asia, 0,3% hitam, 0,04% ras lain) yang menerima kalsium atorvastatin 80 mg (N=4439) atau simvastatin 20-40 mg (N=4449) setiap hari. ) pengobatan, tidak ada perbedaan dalam keseluruhan kejadian efek samping atau efek samping serius antara kedua kelompok pengobatan selama median tindak lanjut 4,8 tahun.
Studi Pencegahan Stroke dengan Pengurangan Kadar Kolesterol Secara Agresif (SPARCL)
Penelitian Intensive Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) melibatkan 4731 subjek (usia 21-92 tahun, 40% perempuan; 93,3% Kaukasia putih, 3,0% kulit hitam, 0,6% Asia, 3,1% etnis lain) tanpa bukti klinis penyakit jantung koroner tetapi riwayat stroke atau transient ischaemic attack (TIA) dalam 6 bulan terakhir. Asia, 3,1% etnis lain), diobati dengan atorvastatin kalsium 80 mg (N=2365) atau plasebo (N=2366) dengan median tindak lanjut 4,9 tahun. Insiden peningkatan aspartat aminotransferase (AST) dan/atau alanine aminotransferase (ALT) yang persisten (lebih dari 3 kali batas atas normal pada 2 kesempatan dalam 4 hingga 10 hari) lebih tinggi pada kelompok atorvastatin (0,9%) daripada pada kelompok plasebo (0,1%). Peningkatan kreatin kinase (lebih dari 10 kali batas atas normal) jarang terjadi, tetapi lebih sering terjadi pada kelompok atorvastatin (0,1%) daripada kelompok plasebo (0,0%). Diabetes mellitus dilaporkan sebagai efek samping pada 144 (6,1%) dan 89 (3,8%) kasus masing-masing pada kelompok atorvastatin dan plasebo (lihat [hati-hati]).
Analisis post hoc menunjukkan penurunan kejadian stroke iskemik (218/2365 [9,2%] vs 274/2366 [11,6%]) dan peningkatan kejadian stroke hemoragik (55/2365 [2,3%] vs 33/2366 [1,4%]) pada pasien dalam kelompok atorvastatin kalsium 80 mg dibandingkan dengan kelompok plasebo. Insiden stroke hemoragik fatal serupa pada kelompok kalsium atorvastatin dan plasebo, masing-masing 17 dan 18. Insiden stroke hemoragik non-fatal secara signifikan lebih tinggi pada kelompok atorvastatin daripada kelompok plasebo, masing-masing 38 dan 16. Pasien dengan riwayat stroke hemoragik sebelum penelitian ini mungkin berada pada peningkatan risiko terkena stroke hemoragik selama penelitian (7 [16%] pada kelompok kalsium atorvastatin vs. 2 [4%] pada kelompok plasebo).
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam semua penyebab kematian antara kedua kelompok: 216 (9,1%) pada kelompok atorvastatin kalsium 80 mg setiap hari dan 211 (8,9%) pada kelompok plasebo. Proporsi pasien dengan kematian kardiovaskular secara numerik lebih rendah pada kelompok atorvastatin kalsium 80 mg (3,3%) daripada kelompok plasebo (4,1%). Proporsi kematian non-kardiovaskular secara numerik lebih tinggi pada kelompok atorvastatin kalsium 80 mg (5,0%) daripada kelompok plasebo (4,0%).
Reaksi yang merugikan dalam studi klinis kalsium atorvastatin pada pasien anak
Dalam studi terkontrol selama 26 minggu pada anak laki-laki dan anak perempuan pasca sekolah dasar (berusia 10 hingga 17 tahun) dengan hiperkolesterolaemia familial heterozigot (N=140, 31% anak perempuan; 92% Kaukasia, 1,6% kulit hitam, 1,6% Asia, 4,8% lainnya), kalsium atorvastatin 10 mg hingga 20 mg/hari (sebagai tambahan untuk terapi diet yang untuk mengurangi kadar kolesterol total (TC), kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C) dan apolipoprotein B) mirip dengan plasebo dalam hal keamanan dan tolerabilitas (lihat [Farmakokinetik], [Tindakan Pencegahan] dan [Penggunaan Anak]).
Laporan pasca pemasaran
Reaksi merugikan berikut ini telah dilaporkan setelah persetujuan kalsium atorvastatin untuk penggunaan pemasaran. Karena reaksi merugikan pasca-pemasaran dilaporkan atas dasar inisiatif pasien dan jumlah sebenarnya dari orang yang menggunakan obat tidak ditentukan, tidak mungkin untuk menghitung kejadian pasti dari reaksi merugikan ini atau untuk menentukan hubungan sebab akibat antara reaksi merugikan ini dan obat.
Tanpa mempertimbangkan kausalitas, reaksi merugikan pasca-pemasaran yang terkait dengan kalsium atorvastatin yang tidak tercantum di atas meliputi: reaksi alergi, edema angioneurotik, ruam makulopapular (termasuk eritema multiforme, sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermal toksik), rhabdomyolysis, myositis, kelelahan, tendon pecah, kegagalan hati fatal atau non-fatal, pusing, depresi neuropati perifer, pankreatitis dan penyakit paru-paru interstitial.
Miopati nekrosis yang dimediasi oleh kekebalan tubuh kadang-kadang dilaporkan dalam hubungannya dengan penggunaan statin (lihat [Perhatian]).
Reaksi hiperglikemik, toleransi glukosa abnormal, peningkatan kadar hemoglobin terglikasi, diabetes mellitus onset baru, penurunan kontrol glikemik telah dilaporkan dalam pengawasan pasca pemasaran statin dan reaksi hipoglikemik telah dilaporkan dengan beberapa statin.
Jarang, gangguan kognitif telah dilaporkan dalam pengawasan pasca pemasaran statin di luar negeri, bermanifestasi sebagai kehilangan memori, kehilangan ingatan, dan kebingungan, tetapi sebagian besar tidak serius dan reversibel dan biasanya pulih setelah penghentian. Permulaan gangguan kognitif tidak pasti (satu hari hingga beberapa tahun) dan waktu untuk remisi tidak pasti (waktu median tiga minggu).
[Kontraindikasi].
1. Penyakit hati aktif, yang mungkin termasuk peningkatan aspartat aminotransferase hati (AST) dan/atau alanin aminotransferase (ALT) yang tidak diketahui penyebabnya.
2. Hipersensitivitas yang diketahui terhadap salah satu bahan dalam produk ini.
3. Kehamilan (lihat [Penggunaan pada Wanita Hamil dan Menyusui]).
4. Wanita menyusui (lihat [Penggunaan pada Wanita Hamil dan Menyusui]).
Tindakan Pencegahan]
1. Otot rangka
Beberapa kasus gagal ginjal akut sekunder akibat myoglobinuria yang diinduksi rhabdomyolysis kadang-kadang dilaporkan dengan kalsium atorvastatin dan statin lainnya. Riwayat gangguan ginjal mungkin merupakan faktor risiko untuk pengembangan rhabdomyolysis dan efek obat pada otot rangka perlu dipantau secara ketat pada pasien ini.
Seperti statin lainnya, atorvastatin kadang-kadang dapat menyebabkan miopati (didefinisikan sebagai nyeri otot atau kelemahan otot dengan creatine phosphokinase (CPK) lebih dari 10 kali batas atas normal). Dosis tinggi atorvastatin dalam kombinasi dengan obat tertentu seperti siklosporin atau inhibitor kuat dari Cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) (misalnya klaritromisin, itraconazole dan inhibitor Human immunodeficiency virus (HIV) dan virus Hepatitis C (HCV)). virus (HCV) protease inhibitor) dapat meningkatkan risiko miopati atau rhabdomyolysis.
Miopati nekrosis yang dimediasi oleh imun (IMNM), miopati autoimun, kadang-kadang telah dilaporkan dalam hubungannya dengan penggunaan statin. Miopati nekrosis yang dimediasi oleh imun (IMNM) ditandai dengan kelemahan otot proksimal dan peningkatan kreatin kinase serum (gejala bertahan setelah penghentian statin); biopsi otot menunjukkan miopati nekrosis tanpa peradangan yang signifikan; dan perbaikan dengan obat imunosupresif.
Miopati harus dipertimbangkan pada setiap pasien dengan mialgia difus, indurasi atau kelemahan otot, dan / atau peningkatan creatine phosphokinase yang signifikan. Pasien harus disarankan untuk segera melaporkan nyeri otot yang tidak dapat dijelaskan, tekanan otot atau kelemahan otot, terutama jika disertai dengan ketidaknyamanan atau demam atau jika tanda dan gejala otot tetap ada setelah penghentian kalsium atorvastatin. Pengobatan kalsium Atorvastatin harus dihentikan jika ada peningkatan yang signifikan dalam kadar kreatin fosfokinase atau jika miopati dikonfirmasi / dicurigai.
Risiko miopati meningkat jika obat yang tercantum dalam Tabel 2 diberikan bersamaan selama pengobatan dengan statin (termasuk kalsium atorvastatin). Dokter harus mempertimbangkan dengan hati-hati potensi manfaat dan risiko ketika mempertimbangkan pengobatan kombinasi dengan kalsium atorvastatin dan salah satu obat di atas, dan harus memantau pasien dengan hati-hati untuk setiap tanda dan gejala nyeri otot, tekanan otot atau kelemahan otot, terutama selama bulan-bulan inisiasi pengobatan dan selama eskalasi dosis dari salah satu obat. Ketika atorvastatin diberikan bersamaan dengan obat yang disebutkan sebelumnya (lihat [Interaksi Obat]), pengurangan dosis awal dan pemeliharaan atorvastatin harus dipertimbangkan. Pengukuran kreatin fosfokinase secara teratur harus dipertimbangkan dalam konteks kombinasi yang disebutkan di atas, tetapi pemantauan semacam itu tidak memastikan bahwa miopati parah dapat dicegah.
Ringkasan dosis resep yang direkomendasikan dan interaksi obat ditunjukkan pada Tabel 2 (lihat [Dosis], [Interaksi Obat], [Farmakologi dan Toksikologi]).
Tabel 2. Interaksi yang menyebabkan peningkatan risiko miopati/rhabdomyolysis atorvastatin Interaksi obat Interaksi obat Dosis peresepan yang dianjurkan Siklosporin, telaprevir + ritonavir, glatirameruvir + piramisvir, telaprevir Hindari atorvastatin Klaritromisin, Itrakonazol, saquinavir + ritonavir*, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, epamivir +gelzopravir atorvastatin dengan dosis harian tidak melebihi 20 mg nelfinavir, boceprevir atorvastatin dengan dosis harian tidak melebihi 40 mg lopinavir + ritonavir, simetapivir, turunan fibrat, eritromisin, antijamur azol, niasin dosis yang diatur oleh lipid, kolkisin Hati-hati dan gunakan dosis terendah yang diperlukan* Gunakan dosis terendah yang diperlukan ([farmakokinetik])
Kombinasi pemberian atorvastatin dan asam fidik tidak dianjurkan dan oleh karena itu dianjurkan agar terapi atorvastatin ditangguhkan selama pengobatan asam fidik.
Terapi kalsium atorvastatin harus ditangguhkan atau dihentikan pada setiap pasien dengan kondisi akut dan parah yang memprediksi miopati atau dengan faktor risiko (misalnya infeksi akut yang parah, hipotensi, pembedahan besar, trauma, gangguan metabolik, endokrin, dan elektrolit yang parah, kejang yang tidak terkontrol) yang merupakan predisposisi gagal ginjal sekunder untuk rhabdomyolysis.
2. Fungsi hati yang abnormal
Seperti halnya perawatan penurun lipid lainnya, statin dapat menyebabkan kelainan pada fungsi hati dan parameter biokimia. Uji klinis telah menunjukkan bahwa 0,7% pasien yang diobati dengan kalsium atorvastatin mengalami peningkatan yang persisten (2 kali atau lebih lebih dari 3 kali batas atas normal) dari serum aspartat aminotransferase (AST) dan / atau alanin aminotransferase (ALT). Insiden aspartat aminotransferase (AST) abnormal dan/atau alanin aminotransferase (ALT) adalah 0,2%, 0,2%, 0,6% dan 2,3% untuk pasien dengan dosis 10, 20, 40 dan 80 mg, masing-masing.
Hasil berikut diamati pada pasien yang menggunakan kalsium atorvastatin dalam uji klinis. 1 pasien mengalami penyakit kuning, pasien lain mengalami peningkatan tes fungsi hati (LFT) terlepas dari penyakit kuning dan tanda atau gejala klinis lainnya. Setelah pengurangan dosis, penghentian obat atau penghentian, kadar aspartat aminotransferase (AST) dan / atau alanin aminotransferase (ALT) kembali ke atau mendekati tingkat pra-perawatan tanpa gejala sisa. 18 dari 30 pasien dengan tes fungsi hati yang terus meningkat melanjutkan pengobatan dengan dosis kalsium atorvastatin yang dikurangi.
Pengujian enzim hati direkomendasikan sebelum inisiasi terapi kalsium atorvastatin dan diulang setelahnya seperti yang diindikasikan secara klinis. Gagal hati fatal atau non-fatal telah dilaporkan dalam laporan pasca pemasaran yang jarang terjadi pada pasien yang diobati dengan statin, termasuk atorvastatin. Segera hentikan pengobatan jika terjadi cedera hati yang parah dengan tanda-tanda klinis dan/atau hiperbilirubinaemia atau ikterus selama pengobatan dengan kalsium atorvastatin. Jangan memulai kembali terapi kalsium atorvastatin jika tidak ada kemungkinan penyebab lain yang teridentifikasi.
Kalsium atorvastatin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan konsumsi alkohol yang berlebihan dan/atau riwayat penyakit hati. Produk ini dikontraindikasikan pada penyakit hati aktif atau peningkatan aspartat aminotransferase (AST) dan / atau alanine aminotransferase (ALT) yang persisten yang tidak diketahui penyebabnya (lihat [Kontraindikasi] untuk detailnya).
3. Fungsi endokrin
Penggunaan inhibitor reduktase 3-hidroksi-3-metil glutaril koenzim A (HMG-CoA) (termasuk kalsium atorvastatin) telah dilaporkan terkait dengan peningkatan hemoglobin A1C terglikasi (HbA1c) dan glukosa serum puasa. tingkat.
Statin mengganggu sintesis kolesterol dan secara teoritis dapat menghambat sintesis steroid adrenal dan/atau gonad. Studi klinis telah menunjukkan bahwa kalsium atorvastatin tidak mengurangi konsentrasi kortisol plasma basal atau merusak cadangan adrenal. Tidak ada studi kasus yang memadai tentang efek statin pada kesuburan pria dan efek pada poros hipofisis-gonad pada wanita premenopause saat ini tidak diketahui. Perhatian harus dilakukan saat menggabungkan statin dengan obat yang mengurangi kadar atau aktivitas hormon steroid endogen seperti ketoconazole, ambrisentin dan cimetidine.
4. Toksisitas sistem saraf pusat
Pendarahan otak terjadi pada seekor anjing betina yang diberi atorvastatin 120 mg/kg/hari selama 3 bulan. Pendarahan otak dan pembentukan vakuola saraf optik juga dicatat pada anjing betina lain yang diberikan dengan dosis yang meningkat 280 mg / kg / hari selama 11 minggu dan dieksekusi dalam kondisi hampir mati. Dosis 120 mg/kg berat badan pada dosis maksimum manusia 80 mg/hari akan menghasilkan paparan sistemik sekitar 16 kali area plasma manusia di bawah kurva (AUC, 0-24 jam). Dalam penelitian selama 2 tahun, satu kejang tonik diamati pada masing-masing dari dua anjing jantan (satu dosis 10 mg / kg / hari dan yang lainnya 120 mg / kg / hari). Tidak ada kerusakan SSP yang diamati pada tikus dengan dosis hingga 400 mg/kg/hari dan pada tikus dengan dosis hingga 100 mg/kg/hari yang diberikan selama 2 tahun. Dosis ini adalah 6-11 kali (tikus) dan 8-16 kali (tikus) area di bawah kurva (0-24 jam) pada manusia, berdasarkan dosis maksimum yang direkomendasikan untuk manusia yaitu 80 mg/hari.
Kerusakan vaskular SSP anjing, yang ditandai dengan perdarahan perivaskular, oedema dan infiltrasi perivaskular sel mononuklear, diamati ketika statin lain diberikan. Pada anjing yang normal secara klinis, kadar obat plasma dari obat lain dengan struktur kimia yang serupa kira-kira 30 kali lebih tinggi dari dosis maksimum yang direkomendasikan manusia menghasilkan degenerasi saraf optik (degenerasi Wallerian serat retina-serabut lutut) dengan cara yang bergantung pada dosis.
5. pada pasien dengan stroke baru-baru ini atau serangan iskemik transien
Studi Terapi Penurun Kolesterol Intensif untuk Pencegahan Stroke (SPARCL) mencakup total 4731 pasien dengan stroke baru-baru ini atau serangan iskemik sementara dalam 6 bulan terakhir tetapi tanpa penyakit arteri koroner yang diobati dengan atorvastatin kalsium 80 mg atau plasebo. Analisis post-hoc dari penelitian ini menunjukkan bahwa kejadian stroke hemoragik lebih tinggi pada pasien dalam kelompok atorvastatin kalsium 80 mg daripada kelompok plasebo (55 [2,3%] dan 33 [1,4%], masing-masing; HR = 1,68; 95% CI: 1,09-2,59; p = 0,0168), dengan kejadian stroke hemoragik fatal yang serupa pada kedua kelompok (17 pada kelompok atorvastatin dan plasebo dan Insiden stroke hemoragik non-fatal lebih tinggi pada kelompok atorvastatin (38 pasien, 1,6%) daripada kelompok plasebo (16 pasien, 0,7%). Insiden stroke hemoragik yang lebih tinggi pada kelompok atorvastatin dikaitkan dengan karakteristik dasar tertentu dari pasien pada awal penelitian, termasuk stroke hemoragik dan stroke lacunar (lihat [REAKSI ADVERSE]).
Gunakan pada wanita hamil dan menyusui].
Kehamilan
Ringkasan Risiko
Keamanan kalsium atorvastatin pada wanita selama kehamilan belum ditetapkan dan tidak ada manfaat yang jelas dari agen penurun lipid selama kehamilan; oleh karena itu, kalsium atorvastatin dikontraindikasikan pada wanita hamil. Karena inhibitor reduktase 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) mengurangi sintesis kolesterol dan berpotensi sintesis turunan kolesterol aktif biologis lainnya, pemberian kalsium atorvastatin pada wanita hamil mungkin berbahaya bagi janin. Kalsium atorvastatin harus dihentikan segera setelah kehamilan dikonfirmasi (lihat [Kontraindikasi]). Karena terbatasnya data yang dipublikasikan tentang penggunaan atorvastatin, tidak ada data yang cukup untuk menetapkan bahwa obat ini membawa risiko terkait obat dari malformasi kongenital yang serius atau keguguran. Dalam studi reproduksi tikus dan kelinci, tidak ada bukti toksisitas embrio-janin atau malformasi kongenital yang terlihat ketika dosis tertinggi adalah 30 dan 20 kali paparan pada manusia (yaitu dosis maksimum yang direkomendasikan untuk manusia (MRHD, 80 mg)), masing-masing (berdasarkan luas permukaan tubuh (mg/m2)). Pada tikus yang menggunakan atorvastatin selama kehamilan dan menyusui, pertumbuhan dan perkembangan anak anjing pascakelahiran yang berkurang diamati pada dosis yang lebih besar atau sama dengan 6 kali dosis maksimum yang direkomendasikan untuk manusia (lihat data).
Risiko latar belakang yang diprediksi dari cacat lahir besar dan keguguran tidak diketahui bagi mereka yang memenuhi syarat untuk indikasi ini. Pada populasi umum di AS, risiko latar belakang yang diprediksi dari cacat lahir besar dan keguguran pada kehamilan yang dikonfirmasi secara klinis masing-masing adalah 2-4% dan 15-20%.
Data
Data manusia
Studi observasional yang dipublikasikan, meta-analisis, dan data laporan kasus tentang kalsium atorvastatin terbatas dan data yang tersedia tidak menunjukkan peningkatan risiko malformasi kongenital yang serius atau keguguran. Dalam laporan yang jarang terjadi, anomali kongenital janin telah diamati setelah terpapar in utero terhadap inhibitor reduktase 3-hidroksi-3-metilglutaryl koenzim A (HMG-CoA) lainnya. Satu tinjauan melaporkan tindak lanjut prospektif sekitar 100 wanita hamil yang menggunakan simvastatin atau lovastatin dan menunjukkan bahwa kejadian anomali kongenital, aborsi spontan, dan kematian janin / kelahiran mati tidak melebihi kejadian yang diharapkan pada populasi umum. Jumlah kasus cukup untuk mengecualikan kemungkinan bahwa peningkatan anomali kongenital melebihi kejadian latar belakang dengan faktor lebih dari 3 sampai 4. Pada 89% kehamilan yang diikuti secara prospektif, obat ini dimulai sebelum kehamilan dan dihentikan pada suatu titik selama trimester pertama ketika kehamilan terdeteksi.
Laktasi
Ringkasan risiko
Kalsium atorvastatin harus dikontraindikasikan selama menyusui (lihat [Kontraindikasi]). Kurangnya informasi yang tersedia mengenai efek produk ini pada bayi yang disusui atau pada laktasi. Tidak diketahui apakah atorvastatin terdapat dalam susu manusia, tetapi penelitian telah menunjukkan bahwa obat lain yang serupa dapat masuk ke dalam susu manusia dan atorvastatin terdapat dalam susu tikus. Karena potensi reaksi merugikan yang serius pada bayi yang disusui, wanita harus disarankan untuk tidak menyusui selama pengobatan dengan kalsium atorvastatin.
Kesuburan wanita dan pria
Kontrasepsi
Kalsium atorvastatin mungkin berbahaya bagi janin ketika diberikan kepada wanita hamil. Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus disarankan untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dengan kalsium atorvastatin (lihat [Obat untuk Wanita Hamil dan Menyusui]).
[Untuk anak-anak].
Hiperkolesterolaemia familial heterozigot
Dosis awal kalsium atorvastatin yang direkomendasikan adalah 10 mg/hari dan dosis biasa adalah 10 mg/hari – 20 mg/hari.
Keamanan dan kemanjuran kalsium atorvastatin telah ditunjukkan pada sejumlah anak berusia 10 hingga 17 tahun dengan hiperkolesterolaemia familial heterozigot. Setelah uji coba terapi diet yang memadai untuk mengurangi kadar kolesterol total (TC), kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C) dan apolipoprotein B dengan pengobatan adjuvan dan adanya salah satu dari yang berikut ini.
LDL-C ≥ 190 mg/dL, atau
LDL-C ≥ 160 mg/dL dan
riwayat keluarga yang positif hiperkolesterolaemia familial atau adanya penyakit kardiovaskular dini (CVD) pada kerabat tingkat pertama atau kedua, atau
adanya dua atau lebih faktor risiko lain untuk CVD.
Bukti untuk mendukung penggunaan kalsium atorvastatin untuk indikasi ini berasal dari studi berikut (lihat [DOSIS], [REAKSI ADVERSE] dan [FARMAKOLOGI]).
Uji klinis terkontrol plasebo selama 6 bulan pada 187 anak laki-laki dan anak perempuan pasca-menarcheal (berusia 10 hingga 17 tahun). Pasien yang diobati dengan kalsium atorvastatin 10 mg atau 20 mg/hari mengalami profil reaksi merugikan yang pada dasarnya sama dengan mereka yang diobati dengan plasebo. Tidak ada efek signifikan atorvastatin pada pertumbuhan dan pematangan seksual pada anak laki-laki atau pada siklus menstruasi pada anak perempuan dalam studi terkontrol terbatas kondisi ini.
Percobaan terbuka dan tidak terkendali selama tiga tahun yang mendaftarkan 163 pasien anak (10 hingga 15 tahun) dengan hiperkolesterolaemia familial heterozigot di mana pasien diberikan dosis yang meningkat secara progresif untuk mencapai target LDL-C & lt; 130 mg / dL. Dosis awal kalsium atorvastatin adalah 10 mg/hari dan dosis maksimum adalah 80 mg/hari. Terlepas dari keterbatasan desain studi yang tidak terkontrol, keamanan dan kemanjuran kalsium atorvastatin dalam mengurangi LDL-C umumnya konsisten dengan hasil yang diamati pada pasien dewasa.
Saran kontrasepsi harus ditawarkan kepada pasien perempuan pasca-primer jika sesuai (lihat [Penggunaan pada wanita hamil dan menyusui]).
Keamanan dan kemanjuran atorvastatin pada dosis di atas 20 mg belum dipelajari dalam studi terkontrol pada anak-anak dan efektivitas jangka panjang atorvastatin untuk pengobatan di masa kanak-kanak untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas di masa dewasa belum ditunjukkan.
Keamanan dan kemanjuran kalsium atorvastatin pada pasien anak di bawah usia 10 tahun dengan subtipe murni hiperkolesterolaemia familial belum dibuktikan.
[Penggunaan Geriatri].
Dari 39.828 pasien yang menggunakan kalsium atorvastatin dalam studi klinis, 15.813 (40%) berusia ≥65 tahun dan 2.800 (7%) berusia ≥75 tahun. Tidak ada perbedaan dalam keamanan dan kemanjuran secara keseluruhan antara kedua populasi ini dan subjek yang lebih muda. Laporan lain tentang pengalaman penggunaan klinis juga tidak menunjukkan perbedaan antara populasi yang lebih tua dan yang lebih muda. Namun, tidak dapat dikecualikan bahwa beberapa pasien lanjut usia lebih sensitif terhadap obat dan bahwa usia lanjut (≥ 65 tahun) merupakan faktor kerentanan untuk miopati, oleh karena itu kalsium atorvastatin harus digunakan dengan hati-hati pada populasi lansia.
Gunakan pada pasien dengan gangguan hati].
Atorvastatin Calcium dikontraindikasikan pada pasien dengan penyakit hati aktif, termasuk peningkatan persisten yang tidak dapat dijelaskan dalam kadar aspartat aminotransferase hati (AST) dan / atau alanine aminotransferase (ALT) (lihat [Kontraindikasi] dan [Farmakokinetik]).
Interaksi Obat]
Obat-obatan yang dapat berinteraksi dengan statin meliputi: penghambat protease human immunodeficiency virus (HIV) (misalnya lopinavir, darunavir, ritonavir), antijamur azole (misalnya itraconazole, ketoconazole), anti-infektif makrolida (misalnya eritromisin, klaritromisin, telithromisin), pengatur lipid fibrat (misalnya gemfibert, benzofibrate), niasin, nefazodone, siklosporin, aminoglutethimide, diltiazem. amiodaron, diltiazem, asam fondesic, dll.
Risiko miopati dapat meningkat selama terapi statin dalam kombinasi dengan obat-obatan seperti: turunan fibrat, dosis niasin pengatur lipid, siklosporin atau penghambat kuat sitokrom P450 3A4 (CYP 3A4) (misalnya klaritromisin, human immunodeficiency virus (HIV) dan penghambat protease virus hepatitis C (HCV) dan itrakonazol) (lihat [Precautions] dan [ Farmakologi dan Toksikologi]).
1. Inhibitor kuat sitokrom P450 3A4 (CYP 3A4): Atorvastatin kalsium dimetabolisme oleh sitokrom P450 3A4 (CYP 3A4). Pemberian bersama kalsium atorvastatin dengan inhibitor kuat sitokrom P450 3A4 (CYP 3A4) dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi plasma atorvastatin. Tingkat interaksi obat dan peningkatan efek tergantung pada sejauh mana produk yang berbeda mempengaruhi sitokrom P450 3A4 (CYP 3A4).
Klaritromisin: AUC atorvastatin meningkat secara signifikan ketika atorvastatin kalsium 80 mg diberikan bersama dengan klaritromisin (500 mg dua kali sehari) dibandingkan dengan atorvastatin kalsium saja (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]). Oleh karena itu, pada pasien yang menggunakan klaritromisin, disarankan agar dosis harian atorvastatin tidak melebihi 20 mg dan bahwa dosis kalsium atorvastatin & gt; 20 mg harus digunakan dengan hati-hati (lihat [Dosis] dan [Perhatian]).
Penghambat protease: AUC atorvastatin meningkat secara signifikan ketika kalsium atorvastatin diberikan bersama dengan beberapa kombinasi penghambat protease dan ketika diberikan bersama dengan telaprevir (lihat [Farmakokinetik]). Kombinasi kalsium atorvastatin harus dihindari pada pasien yang menggunakan tipranavir + ritonavir atau griseofulvin + piramisvir, atau telaprevir. Untuk pasien yang diobati dengan lopinavir + ritonavir atau simepivir, dosis kalsium atorvastatin terendah yang diperlukan harus digunakan. Untuk pasien yang diobati dengan saquinavir + ritonavir, dirinavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir atau ebacivir + gemcitabine, dosis kalsium atorvastatin tidak boleh melebihi 20 mg. Untuk pasien yang menggunakan nelfinavir atau boceprevir, dosis kalsium atorvastatin tidak boleh melebihi 40 mg dan pemantauan klinis yang ketat dianjurkan (lihat [DOSIS Dosis] dan [Perhatian]).
Itraconazole: AUC atorvastatin meningkat secara signifikan dengan kombinasi atorvastatin kalsium 40 mg dan itraconazole 200 mg (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]). Oleh karena itu pasien yang menggunakan itraconazole disarankan untuk tidak melebihi dosis harian 20 mg untuk atorvastatin dan kehati-hatian harus dilakukan dengan dosis kalsium atorvastatin > 20 mg (lihat [Dosis] dan [Perhatian]).
2. Jus jeruk bali: mengandung satu atau lebih komponen yang menghambat sitokrom P450 3A4 (CYP 3A4) dan dapat meningkatkan konsentrasi plasma atorvastatin, terutama ketika jus jeruk bali dalam jumlah besar dikonsumsi (lebih dari 1,2 liter per hari).
3. Siklosporin: Atorvastatin adalah substrat protein transpor hati dan metabolitnya adalah substrat dari pembawa polipeptida pengangkut anion organik 1B1 (OATP1B1). Penghambat polipeptida pengangkut anion organik 1B1 (OATP1B1) (misalnya siklosporin) meningkatkan ketersediaan hayati atorvastatin. Kombinasi atorvastatin kalsium 10 mg dengan siklosporin 5,2 mg/kg/hari menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam AUC atorvastatin dibandingkan dengan atorvastatin saja (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]). Kombinasi kalsium atorvastatin dan siklosporin harus dihindari (lihat [Perhatian]).
4. Gleevec + piramisvir; ibasvir + gizoprevir.
Pemberian glegravir + pirunciclovir atau ibrasvir + gezoprevir secara bersamaan dapat meningkatkan konsentrasi plasma atorvastatin dan meningkatkan risiko miopati.
Pemberian glegravir + pirunciclovir dan atorvastatin secara bersamaan dapat meningkatkan konsentrasi plasma atorvastatin sebesar 8,3 kali lipat, sebagian disebabkan oleh penghambatan BCRP, OATP1B1/1B3 dan CYP3A; oleh karena itu, pemberian kalsium atorvastatin secara bersamaan tidak dianjurkan untuk pasien yang menggunakan obat bersamaan yang mengandung glegravir + pirunciclovir.
Pemberian ibrasvir + gemcitabine dan atorvastatin secara bersamaan dapat meningkatkan konsentrasi plasma atorvastatin sebesar 1,9 kali lipat, sebagian disebabkan oleh penghambatan BCRP, OATP1B1/1B3 dan CYP3A; oleh karena itu, dosis harian kalsium atorvastatin tidak boleh melebihi 20 mg pada pasien yang menggunakan obat bersamaan yang mengandung ibrasvir + gemcitabine (lihat [Dosis], [Tindakan Pencegahan] dan [Farmakologi dan Toksikologi]).
5. Gemfibrozil: Kombinasi inhibitor reduktase 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) dengan gemfibrozil dikaitkan dengan peningkatan risiko miopati/rhabdomiolisis dan oleh karena itu harus dihindari (lihat [Perhatian]).
6. Obat beta lainnya: Kombinasi penghambat reduktase 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) dengan obat beta lainnya diketahui dapat meningkatkan risiko miopati dan kalsium atorvastatin harus diberikan dengan hati-hati bila dikombinasikan dengan obat beta (lihat [Perhatian]).
7. Niasin: Risiko efek otot rangka dapat meningkat ketika kalsium atorvastatin dikombinasikan dengan niasin; dalam hal ini, pengurangan dosis kalsium atorvastatin harus dipertimbangkan (lihat [Perhatian]).
8. Rifampisin dan penginduksi sitokrom P450 3A4 (CYP 3A4) lainnya: Kombinasi kalsium atorvastatin dengan penginduksi sitokrom P450 3A4 (CYP 3A4) (misalnya efavirenz, rifampisin) dapat menghasilkan tingkat penurunan yang berbeda dalam konsentrasi plasma atorvastatin. Karena mekanisme interaksi ganda rifampisin, penundaan pemberian kalsium atorvastatin setelah pemberian rifampisin dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam konsentrasi plasma atorvastatin dan oleh karena itu pemberian kalsium atorvastatin secara bersamaan dengan rifampisin dianjurkan.
9. Digoksin: Konsentrasi plasma stabil-state dari digoksin meningkat ketika beberapa dosis kalsium atorvastatin dikombinasikan dengan digoksin (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]). Pasien harus dipantau dengan tepat saat mengonsumsi digoxin.
10. Kontrasepsi oral: Atorvastatin kalsium, bila dikombinasikan dengan kontrasepsi oral, meningkatkan area di bawah kurva obat-waktu AUC untuk norethindrone dan ethinyl estradiol (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]) masing-masing sekitar 30% dan 20%. Peningkatan AUC ini harus diperhitungkan ketika memilih kontrasepsi oral untuk wanita yang menggunakan produk ini.
11. Warfarin: Kalsium atorvastatin tidak memiliki efek klinis yang signifikan pada waktu protrombin ketika pasien menerima pengobatan jangka panjang dengan warfarin.
12. Kolkisin: Meskipun tidak ada penelitian yang dilakukan pada interaksi atorvastatin dan kolkisin, terjadinya miopati (termasuk rhabdomyolysis) telah dilaporkan dalam kombinasi atorvastatin dan kolkisin dan kehati-hatian harus dilakukan ketika meresepkan atorvastatin dalam kombinasi dengan kolkisin.
[Overdosis].
Tidak ada pengobatan khusus untuk overdosis. Jika terjadi overdosis, pasien harus diobati secara simtomatik dan dengan terapi suportif sesuai kebutuhan. Hemodialisis tidak secara signifikan meningkatkan klirens kalsium atorvastatin karena pengikatannya yang luas dengan protein plasma.
Farmakologi dan Toksikologi
Efek farmakologis
Atorvastatin adalah inhibitor kompetitif selektif HMG-CoA reduktase, enzim pembatas laju yang mengubah 3-hidroksi-3-metil-glutaryl koenzim A menjadi mevalonat (prekursor steroid termasuk kolesterol). Lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL) diproduksi di hati dan membawa trigliserida dan kolesterol, yang dilepaskan ke dalam plasma untuk diangkut lebih lanjut ke jaringan sekitarnya. Lipoprotein densitas rendah (LDL) dikonversi dari lipoprotein densitas rendah (VLDL) dan sebagian besar LDL dikatabolisme dan dimetabolisme oleh reseptor di dalam dan di luar sel hati.
Atorvastatin mengurangi konsentrasi kolesterol plasma dan serum lipoprotein dengan menghambat HMG-CoA reduktase dan biosintesis kolesterol di hati, dan meningkatkan penyerapan dan metabolisme LDL dengan meningkatkan reseptor LDL pada permukaan sel hati.
Atorvastatin mengurangi produksi LDL dan jumlah partikel LDL. Atorvastatin menyebabkan peningkatan aktivitas reseptor LDL yang signifikan dan berkelanjutan dan akibatnya perubahan yang menguntungkan dalam sirkulasi massa partikel LDL. Atorvastatin efektif dalam mengurangi kadar kolesterol LDL pada pasien dengan hiperkolesterolaemia familial murni, di mana obat penurun lipid biasanya kurang efektif.
Studi toksikologi
Genotoksisitas.
Atorvastatin negatif dalam uji Salmonella typhimurium dan Escherichia coli Ames, uji mutasi HGPRT pada sel paru-paru hamster Cina, uji penyimpangan kromosom pada sel paru-paru hamster Cina dan uji mikronukleus in vivo pada tikus.
Toksisitas reproduksi.
Tidak ada efek signifikan pada kesuburan yang diamati pada tikus jantan yang diberi atorvastatin hingga 175 mg / kg / hari (15 kali paparan manusia) dan pada tikus betina yang diberi atorvastatin hingga 225 mg / kg (56 kali paparan manusia). 10 tikus diberi atorvastatin 100 mg / kg / hari (16 kali AUC manusia pada 80 mg) secara oral selama 3 bulan dan 2 tikus secara epididimis kurang berkembang dan azoospermik; bobot testis berkurang secara signifikan pada kelompok 30 dan 100 mg / kg / hari dan bobot epididimis berkurang pada kelompok 100 mg / kg / hari. Tikus jantan yang diberi atorvastatin 100 mg / kg / hari secara oral selama 11 minggu sebelum kawin menunjukkan penurunan motilitas sperma dan konsentrasi kepala sel sperma dan peningkatan spermatozoa yang cacat. Tidak ada efek signifikan pada parameter semen atau histomorfologi organ reproduksi yang diamati pada anjing yang diberi atorvastatin 10, 40, atau 120 mg / kg / hari secara oral selama 2 tahun.
Pada tikus hamil yang diberi atorvastatin hingga 300 mg / kg / hari secara oral selama fase organogenesis (30 kali MRHD dalam hal luas permukaan tubuh), tidak ada malformasi janin yang diamati; peningkatan kehilangan pasca kedatangan ibu dan penurunan berat janin terlihat pada 300 mg / kg / hari.
Pada kelinci hamil yang diberikan secara oral hingga 100 mg/kg/hari (20 kali MRHD dalam hal luas permukaan tubuh) selama fase organogenesis, tidak ada malformasi janin yang diamati; peningkatan kehilangan pasca kedatangan ibu terlihat pada 50 dan 100 mg/kg/hari dan penurunan berat badan janin terlihat pada 100 mg/kg/hari.
Atorvastatin 20, 100, dan 225 mg/kg/hari diberikan pada tikus bunting dari hari ke-7 masa gestasi hingga hari ke-20 masa laktasi (menyusui); 100 mg/kg/hari (6 kali AUC MRHD) mengurangi berat badan anak anjing sampai 21 hari pascakelahiran, dengan pertumbuhan tertunda dan sindrom Rotella; 225 mg/kg/hari (22 kali AUC MRHD) mengurangi berat badan anak anjing sampai 91 hari pascakelahiran. Penurunan berat badan hingga 91 hari pascakelahiran, dengan perkembangan yang tertunda, sebagaimana dibuktikan oleh respons mengejutkan pendengaran, pemisahan aurikularis, dan celah okular.
Karsinogenisitas.
Dalam penelitian selama 2 tahun pada tikus yang diberikan secara oral dengan dosis 10, 30, dan 100 mg/kg/hari, ditemukan 2 tumor langka pada otot betina dosis tinggi: satu rhabdomyosarcoma dan yang lainnya fibrosarcoma. Nilai AUC dosis tinggi kira-kira 16 kali AUC rata-rata dari dosis oral maksimum 80 mg pada manusia. Dalam studi karsinogenisitas 2 tahun pada tikus, pemberian 100, 200, atau 400 mg / kg / hari menghasilkan peningkatan yang signifikan pada adenoma hati pada tikus jantan dan karsinoma hepatoseluler pada tikus betina pada kelompok dosis tinggi, dengan AUC sekitar 6 kali rata-rata AUC dari dosis oral manusia 80 mg.
Farmakokinetik]
Farmakokinetik dan metabolisme obat
Penyerapan: Kalsium atorvastatin diserap dengan cepat setelah pemberian oral; konsentrasi plasma mencapai puncaknya (Cmax) dalam waktu 1 ~ 2 jam. Tingkat penyerapan meningkat sebanding dengan dosis kalsium atorvastatin. Ketersediaan hayati absolut kalsium atorvastatin (obat induk) adalah sekitar 14% sedangkan ketersediaan hayati sistemik dari aktivitas penghambatan reduktase 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) adalah sekitar 30%. Ketersediaan hayati sistemik yang lebih rendah disebabkan oleh pembersihan mukosa gastrointestinal dan / atau efek first-pass hati sebelum masuk ke dalam sirkulasi tubuh. Dibandingkan dengan dosis pagi hari, konsentrasi plasma sedikit lebih rendah untuk dosis malam hari (Cmax dan AUC sekitar 30%). Namun, penurunan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C) adalah sama terlepas dari waktu pemberiannya (lihat [DOSIS]).
Distribusi: Volume rata-rata distribusi kalsium atorvastatin adalah sekitar 381 liter. Pengikatan protein plasma ≥ 98%. Rasio darah/plasma sekitar 0,25 menunjukkan bahwa hanya sejumlah kecil obat yang menembus ke dalam sel darah merah. Berdasarkan pengamatan pada tikus, kalsium atorvastatin dapat disekresikan ke dalam ASI ([kontraindikasi] dan [penggunaan pada wanita hamil dan menyusui]).
Metabolisme: Kalsium atorvastatin dimetabolisme secara ekstensif menjadi turunan orto dan para-hidroksi dan berbagai produk b-oksidasi. Dalam percobaan in vitro, penghambatan 3-hidroksi-3-metilglutaryl koenzim A (HMG-CoA) reduktase oleh metabolit orto dan para-hidroksilasi sebanding dengan kalsium atorvastatin. Sekitar 70% dari aktivitas penghambatan yang bersirkulasi terhadap 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) reduktase diproduksi oleh metabolit aktif. Studi in vitro telah menunjukkan pentingnya sitokrom P450 3A4 (CYP 3A4) dalam metabolisme kalsium atorvastatin, sementara pemberian eritromisin, inhibitor isoenzim yang dikenal, konsisten dengan peningkatan konsentrasi plasma kalsium atorvastatin pada manusia (lihat [Perhatian] dan [Interaksi Obat]). Pada hewan, metabolit o-hidroksi mengalami proses glukuronidasi lebih lanjut.
Ekskresi: Kalsium atorvastatin dan metabolitnya terutama dibersihkan oleh empedu setelah metabolisme hati dan/atau ekstra hati; namun, tampaknya tidak ada resirkulasi hepatik-usus yang signifikan dari kalsium atorvastatin. Waktu paruh eliminasi plasma rata-rata kalsium atorvastatin pada manusia adalah sekitar 14 jam, tetapi waktu paruh aktivitas penghambatan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) reduktase kalsium atorvastatin adalah sekitar 20-30 jam karena metabolit aktifnya. Setelah pemberian kalsium atorvastatin secara oral, tingkat pemulihan urin kurang dari 2% dari dosis yang diberikan.
Populasi Khusus
Pasien lansia: Pada populasi lansia yang sehat (usia ≥ 65 tahun), konsentrasi kalsium atorvastatin dalam darah lebih tinggi daripada orang dewasa muda (Cmax sekitar 40% dan AUC sekitar 30%). Data klinis menunjukkan bahwa kalsium atorvastatin, yang diberikan pada dosis apa pun, mengurangi kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C) secara signifikan lebih banyak pada populasi lansia daripada pada orang dewasa muda (lihat [Perhatian]).
Anak-anak: Karena berat badan adalah satu-satunya kovariat yang signifikan dalam model farmakokinetik populasi untuk atorvastatin (data yang digunakan dalam studi terbuka 8 minggu termasuk pasien anak dengan hiperkolesterolaemia familial heterozigot [10 hingga 17 tahun, N=29]), ketika disesuaikan untuk penskalaan anisotropik berdasarkan berat badan, pembersihan oral atorvastatin yang jelas pada subjek anak dilakukan yang serupa.
Jenis kelamin: Ada perbedaan gender dalam konsentrasi darah kalsium atorvastatin (sekitar 20% lebih tinggi untuk Cmax dan 10% lebih rendah untuk AUC pada wanita daripada pria). Namun, tidak ada perbedaan gender yang signifikan secara klinis dalam efek penurunan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C) dari kalsium atorvastatin dalam penggunaan klinis.
Pasien dengan insufisiensi ginjal: Penyakit ginjal tidak berpengaruh pada kadar darah dan efek penurun LDL-C dari kalsium atorvastatin dan oleh karena itu tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan insufisiensi ginjal (lihat [DOSIS]).
Pasien yang menjalani hemodialisis: Meskipun masih belum diteliti pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir, hemodialisis tidak secara signifikan meningkatkan klirens kalsium atorvastatin karena pengikatan produk yang ekstensif terhadap protein plasma.
Pasien dengan insufisiensi hati: Pada pasien dengan penyakit hati alkoholik kronis, konsentrasi darah kalsium atorvastatin meningkat secara signifikan; pada pasien dengan Childs-Pugh A, baik Cmax dan AUC meningkat 4 kali lipat, sedangkan pada pasien dengan Childs-Pugh B Cmax dan AUC meningkat masing-masing 16 kali lipat dan 11 kali lipat (lihat [Kontraindikasi]).
Studi interaksi obat
Atorvastatin adalah substrat untuk transporter hati (OATP1B1 dan OATP1B3). Metabolit atorvastatin adalah substrat OATP1B1. Atorvastatin juga merupakan substrat untuk transporter efflux BCRP, yang dapat membatasi penyerapan usus dan pembersihan bilier atorvastatin.
Tabel 3. Pengaruh pemberian bersama pada farmakokinetik atorvastatin Nama dan dosis pemberian bersama Atorvastatin Dosis (mg) Rasio AUC&Rasio Cmax&# Siklosporin 5,2 mg/kg/hari, dosis stabil 10 mg sekali sehari selama 28 hari 8,6910,66# Tiranavir 500 mg dua kali sehari/ Ritonavir 200 mg sekali sehari 10 mg dua kali sehari selama 7 hari sebagai dosis tunggal 9.368.58# Gleevec 400 mg sekali sehari/pilamisvir 120 mg sekali sehari selama 7 hari 10 mg sekali sehari selama 7 hari 8.2822.00# Telaprevir 750 mg setiap 8 jam selama 10 hari 20 mg sebagai dosis tunggal 7.8810.60#, ‡ saquinavir 400 mg dua kali sehari/ritonavir 400 mg dua kali sehari selama 15 hari 40 mg sekali sehari selama 4 hari 3.934.31# Ebatesvir 50 mg sekali sehari/Gezoprevir 200 mg sekali sehari selama 13 hari 10 mg dosis tunggal 1.944.34# Cimetapivir 150 mg sekali sehari selama 10 hari 40 mg dosis tunggal 2.121.70# Clarithromycin 500 mg dua kali sehari selama 9 hari 80 mg sekali sehari selama 8 hari 4.545.38#dirinavir 300 mg dua kali sehari/ritonavir 100 mg dua kali sehari selama 9 hari 10 mg sekali sehari selama 4 hari 3.452.25#itraconazole 200 mg sekali sehari selama 4 hari
40 mg dosis tunggal 3.321.20#Fosamprenavir 700 mg dua kali sehari/ritonavir 100 mg dua kali sehari, 10 mg sekali sehari selama 14 hari, 2.532.84#Fosamprenavir 1400 mg dua kali sehari, 10 mg sekali sehari selama 14 hari, 2.304.04#Nelfinavir 1250 mg dua kali sehari, 10 mg sekali sehari selama 14 hari sekali sehari selama 28 hari 1.742.22# jus jeruk bali 240 ml sekali sehari* 40 mg dosis tunggal 1.371.16 diltiazem 240 mg sekali sehari selama 28 hari 40 mg dosis tunggal 1.511.00 eritromisin 500 mg empat kali sehari selama 7 hari 10 mg dosis tunggal 1.331.38 amlodipin 10 mg dosis tunggal 80 mg dosis tunggal 1.180.91 Simetidin 300 mg empat kali sehari selama 2 minggu 10 mg sekali sehari selama 2 minggu 1.000.89 Kolestipol 10 g dua kali sehari selama 24 minggu 40 mg sekali sehari selama 8 minggu NA 0.74** Maalox® (aluminium hidroksida/magnesium hidroksida) suspensi oral 30 ml sekali sehari selama 17 hari 10 mg sekali sehari selama 15 hari 0.660. 67 Efavirenz 600 mg sekali sehari selama 14 hari 10 mg selama 3 hari 0.591.01# Rifampisin 600 mg sekali sehari selama 7 hari (diberikan bersama) †40 mg dosis tunggal 1.122.90# Rifampisin 600 mg sekali sehari selama 5 hari (diberikan sendiri) †40 mg dosis tunggal 0.200.60# Gemfibezil 600 mg dua kali sehari selama 7 hari 40 mg dosis tunggal 1.351.00# fenofibrate 160 mg sekali sehari selama 7 hari 40 mg dosis tunggal 1.031.02 boceprevir 800 mg tiga kali sehari selama 7 hari 40 mg dosis tunggal 2.322.66& Rasio pengobatan yang representatif (diberikan bersama dengan atorvastatin/diberikan dengan atorvastatin saja).
#
Lihat [Tindakan Pencegahan] dan [Interaksi Obat] untuk signifikansi klinis.
* Dosis jus jeruk bali yang berlebihan (lebih dari 750 ml – 1,2 liter per hari) telah dilaporkan meningkatkan AUC (rasio AUC hingga 2,5) dan / atau Cmax (rasio Cmax hingga 1,71) secara lebih signifikan.
** Tarif diambil sampelnya dan diuji 8 hingga 16 jam setelah pemberian.
† Rifampisin memiliki mekanisme interaksi obat ganda dan pemberian atorvastatin bersamaan dalam kombinasi dengan rifampisin dianjurkan; jika rifampisin diambil pertama kali diikuti oleh atorvastatin, hal itu dapat mengakibatkan penurunan yang signifikan dalam konsentrasi obat plasma pada yang terakhir.
‡ Dosis saquinavir + ritonavir yang digunakan dalam penelitian ini bukan dosis klinis. Ketika dosis klinis digunakan, nilai inkremental dari dosis atorvastatin yang terpapar kemungkinan lebih tinggi daripada nilai inkremental yang diamati dalam penelitian ini. Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan ketika menerapkan dan dosis terendah yang diperlukan harus digunakan.
Tabel 4. Efek farmakokinetik atorvastatin pada obat yang digunakan bersama Nama dan dosis kombinasi atorvastatin Obat/dosis (mg) Rasio AUC Rasio Cmax 80 mg sekali sehari selama 15 hari Amantabiline 600 mg dosis tunggal 1.030.8980 mg sekali sehari selama 10 hari # Digoxin 0.25 mg sekali sehari selama 20 hari 1.151.2040 mg sekali sehari selama 22 hari Kontrasepsi oral sekali sehari selama 2 bulan
Etinilestradiol 1 mg
Etinilestradiol 35 μg1.28
1.19
1.23
1.3010 mg sekali sehari tipranavir 500 mg dua kali sehari/ritonavir 200 mg dua kali sehari selama 7 hari 1.080.9610 mg sekali sehari selama 4 hari fosamprenavir 1400 mg dua kali sehari selama 14 hari 0.730.8210 mg sekali sehari selama 4 hari fosamprenavir 700 mg dua kali sehari/ritonavir 100 mg dua kali sehari selama 14 hari 0.990.94#
Lihat [Interaksi Obat] untuk signifikansi klinis.
[Penyimpanan].
Simpan di bawah naungan dan segel.
Paket]
(1) 10 mg (dalam C33H35FN2O5) farmasi aluminium foil + poliamida / aluminium / polivinil klorida dingin ditekan senyawa farmasi padat tablet keras: 3 tablet / piring x 1 piring / kotak; 4 tablet / piring x 1 piring / kotak; 6 tablet / piring x 1 piring / kotak, 6 tablet / piring x 2 piring / kotak; 7 tablet / piring x 1 piring / kotak, 7 tablet / piring x 2 piring / kotak, 7 tablet / piring x 4 piring / kotak, 7 tablet / piring x 8 piring / kotak ; 8 tablet/piring x 1 piring/kotak; 9 tablet/piring x 1 piring/kotak; 10 tablet/piring x 1 piring/kotak; 12 tablet/piring x 1 piring/kotak; 10 tablet/piring x 20 piring/kotak; 14 tablet/piring x 1 piring/kotak, 14 tablet/piring x 2 piring/kotak.
(2) 20 mg (dalam C33H35FN2O5) farmasi aluminium foil + poliamida / aluminium / polivinil klorida tablet keras komposit farmasi padat dingin yang ditekan dingin: 6 tablet / piring x 1 piring / kotak, 6 tablet / piring x 2 piring / kotak; 7 tablet / piring x 1 piring / kotak, 7 tablet / piring x 2 piring / kotak, 7 tablet / piring x 4 piring / kotak, 7 tablet / piring x 8 piring / kotak; 8 tablet / piring x 1 piring / kotak, 8 tablet / piring x 2 piring / kotak 9 tablet/piring x 1 piring/kotak, 9 tablet/piring x 2 piring/kotak; 10 tablet/piring x 1 piring/kotak, 10 tablet/piring x 2 piring/kotak; 12 tablet/piring x 1 piring/kotak, 12 tablet/piring x 2 piring/kotak; 14 tablet/piring x 1 piring/kotak, 14 tablet/piring x 2 piring/kotak.
[Tanggal kedaluwarsa].
24 bulan
【Standar Eksekusi】 【Standar
【Nomor Persetujuan】
10 mg ： Guo yao zhen zi H20120021
20 mg: Guodianzhi H20163163
Pemegang Otorisasi Pemasaran
Nama pemegang otorisasi pemasaran: Shenzhen Jiurui Health Technology Development Co.
Alamat pemegang otorisasi pemasaran: Ruang 201, Gedung A, No. 1, Qianwan Road 1, Zona Kerjasama Qianhai Hong Kong-Shenzhen, Shenzhen (di Shenzhen Qianhai Business Secretary Co., Ltd.)
Kode Pos: 518000
Nomor telepon: 0755-25111805
[Produsen
Nama Perusahaan: Guangdong Encyclopedia Pharmaceutical Co.
Alamat: Ma Yan, Chengxi, Kota Yangjiang, Provinsi Guangdong
Kode Pos: 529500
Nomor telepon: 0662-3172387
Nomor faks: 0662-3175878
Web
Alamat: www.yjphar.com