Glioblastoma tumbuh dengan cepat dan berumur pendek, dengan 70% hingga 80% pasien memiliki durasi penyakit tiga hingga enam bulan dan hanya 10% yang memiliki durasi penyakit lebih dari satu tahun. Kasus yang lebih lama dapat berkembang dari astrositoma dengan keganasan yang lebih rendah. Kasus-kasus tertentu dapat muncul dengan onset seperti stroke akibat perdarahan tumor. Karena pertumbuhan tumor yang cepat, gejala-gejala peningkatan tekanan intrakranial yang meluas terlihat jelas akibat edema serebral. Hampir semua pasien mengalami sakit kepala, muntah, edema diskus optikus dengan sakit kepala, perubahan mental, kelemahan anggota tubuh, muntah, gangguan kesadaran dan gangguan bicara. Tumor menyusup dan menghancurkan jaringan otak, menyebabkan berbagai gejala fokal. Pasien mengalami berbagai tingkat hemiparesis, afasia hemianestesia dan hemianopsia. Pemeriksaan neurologis dapat menunjukkan hemiplegia, kerusakan saraf otak, hemianestesia dan hemianopsia. Kejadian epilepsi lebih jarang terjadi dibandingkan dengan astrositoma dan oligodendroglioma, dengan sekitar 33% pasien mengalami kejang. Gejala kejiwaan seperti apatis, demensia, dan keterbelakangan mental terjadi pada sekitar 20% pasien.