[Tanggal Persetujuan
Petunjuk Kapsul Dabigatranat
Baca instruksi dengan cermat dan gunakan sesuai petunjuk dokter Anda
Peringatan: (A) Penghentian dini dabigatranat meningkatkan risiko kejadian trombotik
(B) Hematoma spinal/epidural
(A) Peningkatan risiko kejadian trombotik dengan penghentian dini dabigatranat: Penghentian dini antikoagulan oral apa pun, termasuk dabigatranat, meningkatkan risiko kejadian trombotik. Untuk mengurangi risiko ini, antikoagulan lain harus dipertimbangkan jika dabigatranat dihentikan karena alasan selain perdarahan patologis atau selesainya pengobatan.
(B) Hematoma spinal/epidural: Pasien yang diobati dengan dabigatranat yang menjalani anestesi intratekal atau tusukan tulang belakang dapat mengalami hematoma epidural atau spinal. Hematoma ini dapat menyebabkan kelumpuhan jangka panjang atau permanen. Pasien harus sering dipantau untuk mengetahui tanda dan gejala gangguan neurologis dan segera diobati jika tanda dan gejala tersebut teramati. Untuk pasien yang menerima atau memerlukan terapi antikoagulan, manfaat dan risiko harus dipertimbangkan sebelum intervensi intravesikal.
Nama obat].
Nama generik: Kapsul Dabigatranat
Nama Inggris: Dabigatran Etexilate Capsules
Hanyu Pinyin: Dabijiaqunzhi Jiaonang
[Bahan] Bahan aktif produk ini adalah Dabigatran Etexilate Mesylate.
Nama Kimia: β-Alanine, N-[[2-[[[[4-[[[[[(Hexyloxy)carbonyl]amino]iminomethyl]phenyl]amino]methyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]carbonyl]-N-2-pyrimidine-, ethyl ester, methanesulfonate.
Rumus struktur kimia.
Rumus Molekul: C34H41N7O5-CH4O3S
Berat molekul: 723,86 (metanesulfonat)
627.75 (Gratis)
【Properti】.
Produk ini berbentuk kapsul dengan isi butiran berwarna putih pucat hingga kuning.
Indikasi]
Pencegahan stroke dan emboli sirkulasi tubuh (SEE) pada orang dewasa dengan fibrilasi atrium non-katup (NVAF) dengan adanya satu atau lebih faktor risiko berikut.
Stroke sebelumnya, serangan iskemik transien atau emboli sirkulasi tubuh
Fraksi ejeksi ventrikel kiri & lt; 40%
Gagal jantung simtomatik dengan kelas fungsi jantung New York Heart Association (NYHA) ≥ 2
Usia ≥ 75 tahun
Usia ≥ 65 tahun dengan salah satu kondisi berikut: diabetes, penyakit arteri koroner atau hipertensi
Pengobatan trombosis vena dalam akut (DVT) dan/atau emboli paru (PE) dan pencegahan kematian terkait.
Pencegahan trombosis vena dalam berulang (DVT) dan/atau emboli paru (PE) dan kematian terkait.
Spesifikasi
(1) 75mg (sebagai dabigatranat); (2) 110mg (sebagai dabigatranat).
Dosis dan Pemberian
Ambil melalui mulut, telan utuh dengan air, dengan atau setelah makan. Jika terjadi gejala gastrointestinal, dianjurkan untuk mengonsumsi produk ini dengan makanan dan / atau penghambat pompa proton, misalnya pantoprazole. Jangan membuka kapsul.
Pencegahan stroke dan SEE (SPAF) pada orang dewasa dengan fibrilasi atrium non-katup (NVAF) dengan adanya satu atau lebih faktor risiko.
Dosis yang dianjurkan untuk orang dewasa adalah 300 mg secara oral dua kali sehari, yaitu 150 mg per dosis (2 kapsul 75 mg). Perawatan jangka panjang harus dipertahankan.
Pengobatan trombosis vena dalam akut (DVT) dan/atau emboli paru (PE) dan pencegahan kematian terkait.
Dosis yang dianjurkan untuk orang dewasa adalah 300 mg secara oral dua kali sehari, yaitu 150 mg per dosis (2 kapsul 75 mg kapsul). Ini harus dimulai setelah setidaknya 5 hari terapi antikoagulan parenteral.
Pencegahan trombosis vena dalam berulang (DVT) dan/atau emboli paru (PE) dan kematian terkait.
Dosis yang dianjurkan untuk orang dewasa adalah 300 mg secara oral dua kali sehari, yaitu 150 mg per dosis (2 kapsul 75 mg).
Pengobatan trombosis vena dalam akut (DVT) dan/atau emboli paru (PE), pencegahan kematian terkait, pencegahan DVT berulang dan/atau emboli paru (PE) dan kematian terkait: Durasi pengobatan harus ditentukan secara individual setelah penilaian yang cermat terhadap manfaat pengobatan dan risiko perdarahan. Pengobatan jangka pendek (minimal 3 bulan) harus diberikan berdasarkan faktor risiko sementara (misalnya operasi baru-baru ini, trauma, pengereman) dan pengobatan jangka panjang berdasarkan faktor risiko permanen atau DVT atau PE idiopatik.
SPAF, Penyesuaian dosis untuk pasien dengan DVT/PE.
Dosis yang dianjurkan untuk produk ini adalah 220 mg secara oral dua kali sehari dalam satu kapsul 110 mg untuk pasien berikut ini.
Pasien berusia 80 tahun ke atas
Pasien yang menerima pengobatan bersamaan dengan verapamil
Untuk kelompok pasien berikut ini, dosis 300 mg atau 220 mg produk ini per hari harus dipilih berdasarkan penilaian individu terhadap risiko tromboemboli pasien dan risiko perdarahan.
Pasien berusia antara 75 dan 80 tahun
Pasien dengan gangguan fungsi ginjal sedang
Pasien dengan gastritis, esofagitis atau refluks gastro-esofagus
Pasien lain yang berisiko tinggi mengalami perdarahan
Untuk DVT/PE, dosis yang dianjurkan adalah 220 mg per oral per hari, yaitu satu kapsul 110 mg dua kali sehari, berdasarkan analisis farmakokinetik dan farmakodinamik, yang belum dipelajari dalam pengaturan klinis.
Lihat di bawah ini untuk detailnya.
Lansia (SPAF, DVT/PE)
Untuk pasien berusia antara 75 dan 80 tahun, dosis harian 300 mg harus digunakan, yaitu 150 mg per dosis (2 kapsul 75 mg) dua kali sehari. Bila risiko tromboemboli rendah dan risiko perdarahan tinggi, dosis 220 mg setiap hari, yaitu satu kapsul 110 mg dua kali sehari, dapat dipertimbangkan atas kebijaksanaan dokter.
Untuk pasien berusia 80 tahun ke atas, dosis 220 mg setiap hari, yaitu satu kapsul 110 mg dua kali sehari, harus digunakan karena peningkatan risiko perdarahan.
Karena gangguan fungsi ginjal lebih sering terjadi pada orang tua (>75 tahun), fungsi ginjal harus dinilai dengan menghitung klirens kreatinin (CrCL) sebelum memulai pengobatan dengan produk ini, dan ini harus digunakan untuk mengecualikan pasien dengan gangguan ginjal yang parah (yaitu CrCL & lt;30 mL / menit). Pada pasien yang diobati dengan produk ini, fungsi ginjal harus dinilai setidaknya setahun sekali selama pengobatan ketika ada kondisi klinis di mana fungsi ginjal dapat menurun atau memburuk (misalnya hipovolemia, dehidrasi, dan dengan beberapa kombinasi obat tertentu).
Pasien yang berisiko mengalami perdarahan (SPAF, DVT/PE)
Pasien yang berisiko tinggi mengalami perdarahan harus dimonitor secara klinis (untuk tanda-tanda perdarahan atau anemia). Penyesuaian dosis dapat dilakukan atas kebijaksanaan dokter setelah penilaian potensi manfaat dan risiko bagi masing-masing pasien. Tes koagulasi mungkin berguna untuk menentukan apakah peningkatan risiko perdarahan pasien adalah hasil dari paparan dabigatran yang berlebihan. Ketika dabigatran overexposure diidentifikasi pada pasien yang berisiko tinggi mengalami perdarahan, dosis 220 mg per hari, yaitu satu kapsul 110 mg dua kali sehari, direkomendasikan. Pengobatan harus dihentikan jika terjadi perdarahan yang relevan secara klinis.
Pada pasien dengan gastritis, esofagitis atau refluks gastro-esofagus, dosis 220 mg setiap hari, yaitu satu kapsul 110 mg dua kali sehari, harus dipertimbangkan karena peningkatan risiko perdarahan gastrointestinal utama.
Gangguan fungsi ginjal (SPAF, DVT/PE)
Fungsi ginjal harus dinilai dengan menghitung klirens kreatinin sebelum memulai pengobatan dengan produk ini, dan ini harus digunakan untuk mengecualikan pasien dengan gangguan ginjal yang parah (yaitu CrCL < 30 mL / menit). Tidak ada data yang mendukung pemberian pada pasien dengan gangguan ginjal berat (CrCL < 30 mL/menit); pemberian produk ini pada populasi ini tidak dianjurkan (lihat [Kontraindikasi]).
Fungsi ginjal harus dinilai selama pengobatan ketika kondisi klinis ada di mana fungsi ginjal dapat menurun atau memburuk (misalnya hipovolemia, dehidrasi, dan dengan beberapa kombinasi obat tertentu).
Dabigatran dapat dibersihkan dengan dialisis; ada pengalaman terbatas dengan aplikasi klinis metode ini dalam uji klinis.
Pada pasien dengan gangguan ginjal ringan (CrCL 50-≤80 mL/menit), tidak diperlukan penyesuaian dosis. Untuk pasien dengan gangguan ginjal sedang (CrCL 30-50 mL/menit), dosis yang dianjurkan untuk produk ini adalah 300 mg, yaitu 150 mg per dosis (2 kapsul 75 mg), dua kali sehari. Namun, untuk pasien yang berisiko tinggi mengalami perdarahan, pengurangan dosis menjadi 220 mg, yaitu satu kapsul 110 mg dua kali sehari, harus dipertimbangkan. Pemantauan klinis yang ketat direkomendasikan untuk pasien dengan gangguan fungsi ginjal.
Berat badan (SPAF, DVT/PE)
Berdasarkan data klinis dan kinetik yang tersedia, tidak diperlukan penyesuaian dosis, tetapi pemantauan klinis yang ketat direkomendasikan untuk pasien dengan berat badan <50 kg.
Jenis kelamin (SPAF, DVT/PE)
Berdasarkan data klinis dan kinetik yang tersedia, tidak diperlukan penyesuaian dosis.
Beralih terapi dari obat lain
Konversi dari produk ini ke antikoagulasi parenteral
Konversi dari produk ini ke terapi antikoagulasi parenteral harus dilakukan 12 jam setelah dosis terakhir produk ini.
Beralih dari antikoagulasi parenteral ke pengobatan ini
Produk ini harus diberikan dalam waktu 2 jam sebelum waktu perawatan berikutnya atau, jika pasien menerima terapi pemeliharaan (misalnya heparin biasa yang diberikan secara intravena), pada saat penghentian.
Beralih dari antagonis vitamin K ke pengobatan ini
Antagonis vitamin K harus dihentikan. Produk ini dapat diberikan segera ketika INR (International Normalised Ratio of prothrombin) < 2.0.
Beralih dari produk ini ke terapi antagonis vitamin K
Keputusan kapan memulai terapi antagonis vitamin K (VKA) harus didasarkan pada klirens kreatinin pasien.
Bila CrCL ≥ 50 ml/menit, mulailah pengobatan VKA 3 hari sebelum penghentian produk ini.
Bila 30 ml/menit ≤ CrCL < 50 ml/menit, terapi VKA diberikan 2 hari sebelum penghentian produk ini.
Lainnya
Kardioversi
Pengobatan dengan produk ini dapat dipertahankan selama kardioversi.
Ablasi kateter untuk pengobatan fibrilasi atrium
Ablasi kateter dapat dilakukan pada pasien dengan fibrilasi atrium yang diobati dengan 150 mg produk ini dua kali sehari (2 kapsul 75 mg). Tidak perlu menangguhkan pengobatan dengan produk ini.
Dosis yang terlewat
Jika lebih dari 6 jam sebelum dosis berikutnya, dosis yang terlewat dari produk ini masih bisa diminum. Jika kurang dari 6 jam sebelum dosis berikutnya, dosis yang terlewat harus diabaikan. Dosis ganda tidak boleh diberikan untuk menebus dosis yang terlewat.
Petunjuk penggunaan/operasi
Setelah botol dibuka, pengering harus dibiarkan dalam botol asli dan tidak boleh dibuang.
[Reaksi yang Merugikan].
Ringkasan Keamanan
Keamanan kapsul dabigatranat secara keseluruhan telah dievaluasi dalam 11 uji klinis pada total 38.141 pasien; 23.393 dari pasien kapsul dabigatranat ini diselidiki.
Dalam studi penting yang melihat keefektifan kapsul dabigatranat dalam mencegah stroke dan SEE pada pasien dengan fibrilasi atrium, total 12.042 pasien diobati dengan kapsul dabigatranat. Dari jumlah tersebut, 6.059 pasien menerima kapsul dabigatranat 150 mg dua kali sehari dan 5.983 pasien menerima kapsul dabigatranat 110 mg dua kali sehari.
Sebanyak 2.553 pasien diikutsertakan dalam analisis keamanan kapsul dabigatranat dalam uji coba untuk pengobatan trombosis vena dalam akut/emboli paru (RE-COVER, RE-COVER II). Semua pasien diobati dengan kapsul dabigatranat 150 mg dua kali sehari.
Dalam uji coba untuk pencegahan trombosis vena dalam berulang/emboli paru (RE-MEDY, RE-SONATE), total 2.114 pasien diobati dengan kapsul dabigatranat; 552 dari pasien ini dikonversi dari uji coba RE-COVER (pengobatan trombosis vena dalam akut/emboli paru) ke uji coba RE-MEDY dan dimasukkan dalam jumlah total pasien akut dan berulang. Semua pasien menerima kapsul dabigatranat 150 mg dua kali sehari.
Sebanyak 22% pasien dengan fibrilasi atrium yang menerima profilaksis stroke atau SEE (durasi pengobatan maksimum 3 tahun); 14% pasien yang diobati untuk DVT akut/emboli paru (durasi pengobatan maksimum 6 bulan); dan 15% pasien yang menerima profilaksis DVT/emboli paru berulang (durasi pengobatan maksimum 36 bulan) mengalami reaksi yang merugikan.
Reaksi merugikan yang paling sering dilaporkan adalah perdarahan, yang terjadi pada berbagai tingkat pada sekitar 16,6% pasien dengan fibrilasi atrium yang diobati dengan profilaksis stroke dan SEE dan 14,4% pasien yang diobati dengan DVT akut / emboli paru. Dalam uji coba DVT/emboli paru berulang RE-MEDY dan RE-SONATE, perdarahan ditemukan masing-masing pada 19,4% dan 10,5% pasien.
Walaupun frekuensi kejadian dalam uji klinis rendah, namun perdarahan besar atau parah masih bisa terjadi, dan perdarahan di lokasi mana pun dapat menyebabkan kecacatan, mengancam jiwa atau berakibat fatal.
Efek yang merugikan
Tabel 1 Reaksi merugikan yang diamati dalam pencegahan stroke tromboemboli dan studi SEE pada pasien dengan fibrilasi atrium dan dalam pengobatan trombosis vena dalam akut (DVT) / emboli paru (PE) dan pencegahan DVT / PE berulang, terdaftar menurut Klasifikasi Organ Sistem (SOC) dan diklasifikasikan menggunakan definisi frekuensi adat berikut: sangat umum (≥1/10); umum (≥1/100,< 1/10); kadang-kadang (≥1/1.000,<1/100); jarang (≥1/10.000,<1/1.000); sangat jarang (<1/10.000); tidak jelas (tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia).
Tabel 1 Efek samping yang diamati dalam pencegahan stroke tromboemboli dan studi SEE pada pasien dengan fibrilasi atrium dan dalam pengobatan trombosis vena dalam akut (DVT) - pembentukan / emboli paru (PE) dan pencegahan DVT / PE berulang
Stroke dan pencegahan SEE pada pasien dengan fibrilasi atrium Pengobatan DVT/PE dan pencegahan DVT/PE SOC/terminologi pilihan Frekuensi kejadian Frekuensi kejadian Kelainan darah dan sistem limfatik Anemia umum jarang terjadi Haemoglobinopenia jarang tidak diketahui Trombositopenia jarang terjadi Penurunan tekanan sel darah merah jarang terjadi tidak spesifik Kelainan sistem imun Alergi obat jarang terjadi jarang terjadi Ruam jarang terjadi jarang terjadi pruritus jarang terjadi jarang terjadi onset cepat Reaksi alergi jarang terjadi angioedema jarang terjadi jarang terjadi urtikaria jarang terjadi jarang terjadi bronkospasme tidak diketahui kelainan neurologis yang tidak ditentukan perdarahan intrakranial jarang terjadi kelainan pembuluh darah jarang terjadi hematoma jarang terjadi perdarahan jarang terjadi kelainan pernafasan, toraks, dan mediastinum perdarahan hidung perdarahan hidung umum terjadi hemoptisis umum terjadi hemoptisis umum terjadi kelainan saluran cerna perdarahan saluran cerna umum terjadi sakit perut umum terjadi diare umum terjadi dispepsia umum terjadi dispepsia umum terjadi dispepsia umum terjadi dispepsia umum terjadi Mual umum umum perdarahan rektal umum perdarahan hemoroid umum perdarahan hemoroid jarang jarang ulkus gastrointestinal, termasuk ulkus esofagus jarang jarang ulkus gastro-esofagus jarang jarang penyakit refluks gastro-esofagus jarang jarang muntah jarang jarang disfagia jarang jarang kelainan sistem hepatobilier fungsi hati abnormal/tes fungsi hati abnormal tidak umum tidak umum alanine aminotransferase meningkat jarang tidak umum Peningkatan aspartat aminotransferase jarang jarang peningkatan enzim hati jarang jarang hiperbilirubinemia jarang tidak spesifik Kelainan kulit dan jaringan subkutan Perdarahan kulit umum umum kelainan muskuloskeletal dan jaringan ikat Akumulasi darah pada sendi jarang jarang Kelainan ginjal dan sistem kemih Perdarahan genitourinari, termasuk hematuria umum umum kelainan sistemik dan tempat pemberian obat Kelainan tempat suntikan perdarahan jarang jarang perdarahan tempat kateter jarang jarang jarang Cedera, keracunan dan komplikasi bedah Pendarahan traumatis jarang terjadi Pendarahan di lokasi sayatan jarang terjadi
Perdarahan
Tabel 2 mencantumkan kejadian perdarahan yang diklasifikasikan sebagai perdarahan mayor dan perdarahan apa pun dalam studi penting tentang stroke tromboemboli dan pencegahan SEE pada pasien dengan fibrilasi atrium.
Tabel 2 Jumlah kejadian perdarahan dan tingkat kejadian tahunan (%) dalam uji coba RE-LY
Dabigatranat 110 mg dua kali sehari Dabigatranat 150 mg dua kali sehari Warfarin Jumlah subjek yang diacak 6.0156.0766.022 Perdarahan mayor 347 (2,92%) 409 (3,40%) 426 (3,61%) Perdarahan intrakranial 27 (0,23%) 39 (0,32%) 91 (0,77%) Perdarahan gastrointestinal 134 ( 1,13%)192 (1,60%)128 (1,09%)Perdarahan fatal26 (0,22%)30 (0,25%)42 (0,36%)Perdarahan ringan1.566 (13,16%)1.787 (14,85%)1.931 (16,37%)Perdarahan apapun1.759 (14,78%)1.997 (16,60%) ) 2,169 (18.39%)
Satu atau lebih kriteria berikut ini dipenuhi untuk memenuhi syarat sebagai perdarahan.
Pendarahan yang disertai dengan penurunan kadar hemoglobin minimal 20 g/L atau mengakibatkan kebutuhan transfusi darah atau pendarahan minimal 2 unit sel darah
Perdarahan simtomatik pada lokasi atau organ yang kritis: perdarahan intraokular, intrakranial, intraspinal atau intramuskular dengan sindrom kompartemen osteofascial, perdarahan retroperitoneal, perdarahan intra-artikular atau perdarahan perikardial.
Perdarahan dikatakan mengancam jiwa jika memenuhi satu atau lebih kriteria berikut ini.
Perdarahan fatal, perdarahan intrakranial simtomatik; perdarahan yang disertai penurunan hemoglobin minimal 50 g/L; perdarahan yang membutuhkan transfusi darah atau sel darah minimal 4 unit, perdarahan yang disertai hipotensi yang membutuhkan obat antihipertensi intravena; perdarahan yang harus ditangani dengan pembedahan.
Pasien yang diacak untuk menerima kapsul dabigatranat 110 mg dua kali sehari dan 150 mg dua kali sehari menunjukkan penurunan risiko perdarahan keseluruhan, perdarahan yang mengancam jiwa, dan perdarahan intrakranial secara signifikan dibandingkan dengan mereka yang menerima warfarin (p<0,05). Subjek yang diacak untuk menerima kapsul dabigatranat 110 mg dua kali sehari memiliki risiko perdarahan mayor yang secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan warfarin (rasio bahaya 0,81, [p=0,0027]). Subjek yang diacak untuk menerima kapsul dabigatranat 150 mg dua kali sehari memiliki peningkatan risiko perdarahan gastrointestinal mayor yang signifikan dibandingkan dengan warfarin (rasio bahaya 1,47, [p=0,0008]), yang sebagian besar terlihat pada pasien berusia ≥75 tahun.
Semua subkelompok (misalnya gangguan ginjal, usia, kombinasi agen antiplatelet atau penghambat P-gp) menunjukkan manfaat dabigatran dibandingkan dengan warfarin dalam pencegahan stroke dan SEE dan penurunan risiko perdarahan intrakranial (ICH). Pada subkelompok pasien tertentu yang berisiko tinggi mengalami perdarahan mayor dengan terapi antikoagulan, risiko perdarahan berlebih dengan dabigatran disebabkan oleh perdarahan gastrointestinal dan umumnya terjadi pada 3 sampai 6 bulan pertama setelah dimulainya terapi kapsul dabigatranat.
Definisi peristiwa perdarahan besar (MBE) mengikuti rekomendasi dari International Society for Thrombosis and Haemostasis. Peristiwa perdarahan diklasifikasikan sebagai MBE jika memenuhi satu atau lebih kriteria berikut ini.
Pendarahan fatal
Perdarahan simtomatik pada lokasi atau organ yang kritis: perdarahan intrakranial, intraspinal, intraokular, retroperitoneal, intra-artikular, perikardial, atau muskular (dengan sindrom kompartemen osteofascial). Perdarahan dari situs atau organ kritis harus memiliki manifestasi klinis simtomatik untuk diklasifikasikan sebagai MBE.
Pendarahan yang mengakibatkan penurunan kadar hemoglobin lebih dari 20 g/L (1,24 mmol/L) atau mengakibatkan 2 unit atau lebih transfusi darah utuh atau sel darah merah.
Infark miokard
Dalam studi RE-LY, tingkat kejadian tahunan infark miokard adalah 0,82% (kapsul dabigatranat 110 mg dua kali sehari) dan 0,81% (kapsul dabigatranat 150 mg dua kali sehari) pada kelompok kapsul dabigatranat dan 0,64% pada kelompok warfarin.
[Kontraindikasi].
Hipersensitivitas yang diketahui terhadap bahan aktif atau salah satu eksipien produk ini.
Pasien dengan gangguan ginjal berat (CrCL <30ml/menit) (lihat [Dosis dan Cara Pemberian]).
Pendarahan aktif yang signifikan secara klinis.
Lesi atau kondisi dengan risiko perdarahan besar yang signifikan, seperti ulkus peptikum saat ini atau baru-baru ini, bulla ganas yang berisiko tinggi mengalami perdarahan, cedera otak atau sumsum tulang belakang baru-baru ini, otak, sumsum tulang belakang atau operasi mata baru-baru ini, perdarahan intrakranial baru-baru ini, varises esofagus yang diketahui atau dicurigai, malformasi arteriovenosa, aneurisma vaskular, atau kelainan pembuluh darah intra-spinal atau intraserebral yang besar.
Kombinasikan dengan antikoagulan lain seperti heparin normal (UFH), heparin molekul rendah (enoxaparin, dalteparin, dll.), turunan heparin (natrium fondaparinux, dll.), antikoagulan oral (warfarinux, rivaroxaban, apixaban, dll.), kecuali saat beralih dari terapi tersebut ke produk ini atau sebaliknya (lihat [DOSAGE]) dan pada dosis yang diperlukan untuk pemeliharaan patensi vena sentral atau jalur arteri dengan UFH (lihat [DOSAGE]). Lihat [Interaksi Obat]) dalam kasus ini.
Gangguan hati atau penyakit hati yang diperkirakan akan mempengaruhi waktu kelangsungan hidup.
Kombinasikan siklosporin, ketokonazol sistemik, itrakonazol, dan dronedaron (lihat [Interaksi Obat]).
Katup jantung prostetik yang memerlukan terapi antikoagulasi (lihat [Perhatian]).
[Tindakan pencegahan].
Gangguan hati
Pasien dengan peningkatan enzim hati >2 ULN (batas atas normal) dikeluarkan dari uji klinis stroke terkait fibrilasi atrium dan pencegahan SEE. Tidak ada pengalaman pengobatan dengan subkelompok pasien ini, jadi produk ini tidak direkomendasikan untuk populasi ini.
Risiko perdarahan
Seperti semua antikoagulan lainnya, produk ini harus digunakan dengan hati-hati bila ada peningkatan risiko perdarahan. Pendarahan dapat terjadi di lokasi mana pun selama perawatan dengan produk ini. Jika terjadi penurunan hemoglobin dan/atau tekanan sel darah merah atau tekanan darah yang tidak dapat dijelaskan, maka harus dilakukan pemeriksaan untuk menemukan lokasi perdarahan.
Jika terjadi perdarahan yang mengancam jiwa atau tidak terkendali, obat pembalik spesifik (Etanercept Injection) dapat digunakan ketika pembalikan cepat efek antikoagulan dabigatran diperlukan (lihat "Pembedahan dan Operasi", "Sebelum Operasi" dan [Overdosis Obat]).
Faktor-faktor berikut dikaitkan dengan peningkatan kadar dabigatran dalam darah: penurunan fungsi ginjal (CrCL 30-50 mL/menit), usia ≥ 75 tahun, berat badan rendah <50 kg atau pemberian bersama inhibitor P-gp yang kuat (misalnya amiodaron, quinidine atau verapamil) (lihat [Dosis], [Interaksi Obat] dan [Farmakokinetik]).
Pemberian bersama tegretol menghasilkan peningkatan paparan dabigatran dan dapat menunjukkan interaksi farmakodinamik yang mengakibatkan peningkatan risiko perdarahan (lihat [Interaksi Obat]).
Dalam studi pencegahan stroke dan SEE pada pasien dewasa dengan fibrilasi atrium non-katup, dabigatran dikaitkan dengan insiden perdarahan mayor gastrointestinal (GI) yang lebih tinggi, dan peningkatan yang signifikan secara statistik dalam insiden perdarahan mayor terlihat setelah 150 mg produk ini diberikan dua kali sehari, dan peningkatan risiko ini terlihat pada pasien usia lanjut (≥75 tahun). Penggunaan asam asetilsalisilat (ASA), clopidogrel atau obat antiinflamasi non-steroid (NSAID) dan adanya esofagitis, gastritis atau refluks gastro-esofagus yang memerlukan pengobatan dengan penghambat pompa proton (PPI) atau penghambat histamin 2 (H2) meningkatkan risiko perdarahan gastrointestinal. Pada pasien dengan fibrilasi atrium ini, dosis 220 mg setiap hari dari produk ini harus dipertimbangkan, yaitu satu kapsul 110 mg yang diminum dua kali sehari (lihat [Dosis]). PPI dapat dipertimbangkan untuk pencegahan perdarahan GI.
Risiko perdarahan dapat meningkat pada pasien yang menggunakan kombinasi inhibitor reuptake 5-hydroxytryptamine selektif (SSRI) atau inhibitor reuptake 5-hydroxytryptamine noradrenaline selektif (SNRI) (lihat [Interaksi Obat]).
Pemantauan klinis yang ketat (pemantauan tanda-tanda perdarahan atau anemia) selama masa pengobatan dianjurkan, terutama bila terdapat faktor risiko gabungan (lihat [Farmakologi Toksikologi]).
Tabel 3 merangkum faktor-faktor yang dapat meningkatkan risiko perdarahan. Lihat juga kontraindikasi dalam [Kontraindikasi].
Tabel 3 Faktor-faktor yang dapat meningkatkan risiko perdarahan
Faktor farmakodinamik dan kinetik Usia ≥ 75 tahun Faktor-faktor yang meningkatkan kadar darah dabigatran terutama.
Gangguan ginjal sedang (30 sampai 50 ml/menit CrCL)
Penggunaan gabungan inhibitor P-gp (beberapa inhibitor P-gp dikontraindikasikan, lihat [Kontraindikasi] dan [Interaksi Obat])
Sekunder.
Berat badan rendah (<50 kg) Interaksi farmakodinamik ASA
NSAID
Clopidogrel
SSRI atau SNRI
Obat lain yang dapat mengurangi hemostasis Penyakit dengan risiko perdarahan khusus/operasi Kelainan koagulasi bawaan atau didapat
Trombositopenia atau cacat trombosit fungsional
Biopsi terbaru atau trauma besar
Endokarditis bakteri
Esofagitis, gastritis atau refluks gastro-esofagus Bila terdapat lesi, kondisi, operasi dan/atau perawatan obat yang secara signifikan meningkatkan risiko perdarahan (misalnya NSAID, agen antiplatelet, SSRI dan SNRI, lihat [Interaksi Obat]), penilaian risiko-manfaat yang cermat diperlukan. Produk ini hanya boleh digunakan apabila manfaatnya lebih besar daripada risiko perdarahan.
Pemantauan antikoagulasi rutin tidak diperlukan untuk produk ini. Namun, pengujian antikoagulasi terkait dabigatran mungkin berguna untuk menghindari paparan dabigatran yang berlebihan dengan adanya faktor risiko lainnya. Pengujian INR pada pasien yang menggunakan produk ini tidak dapat diandalkan dan laporan positif palsu dari peningkatan INR dapat terjadi. Oleh karena itu, pengujian INR sebaiknya tidak dilakukan. Waktu protrombin encer (dTT), waktu pembekuan serrapeptin (ECT) dan waktu tromboplastin parsial teraktivasi (aPTT) dapat memberikan informasi yang valid, tetapi tes-tes ini tidak terstandardisasi dan kehati-hatian harus dilakukan dalam menafsirkan hasilnya (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]). Efek antikoagulan yang terkait dengan dabigatran dapat dievaluasi dengan ECT atau TT. Jika ECT atau TT tidak dapat diuji, aktivitas antikoagulan produk dapat dinilai secara luas menggunakan aPTT.
Tabel 4 menunjukkan batas bawah uji antikoagulasi yang dapat mengindikasikan peningkatan risiko perdarahan.
Tabel 4 Batas bawah uji antikoagulasi yang dapat mengindikasikan peningkatan risiko perdarahan
Assay (nilai batas bawah) dTT [ng/ml] >200ECT [x kali batas atas normal] >3aPTT [x kali batas atas normal] >2INR tidak boleh dilakukan (lihat [Farmakologi dan Toksikologi])
Produk ini harus dihentikan pada pasien yang pernah mengalami gagal ginjal akut (lihat [Kontraindikasi]).
Data terbatas pada pasien dengan berat <50Kg (lihat [Farmakokinetik])
Jika terjadi perdarahan hebat, pengobatan harus dihentikan dan sumber perdarahan diselidiki (lihat [Overdosis obat]).
Obat-obatan yang dapat menyebabkan peningkatan risiko perdarahan tidak boleh diberikan dalam kombinasi dengan produk ini atau harus diberikan dengan hati-hati (lihat [Interaksi Obat]).
Penggunaan obat trombolitik dalam pengobatan stroke iskemik akut
Obat trombolitik dapat dipertimbangkan dalam pengobatan stroke iskemik akut jika dTT, ECT atau aPTT pasien tidak melebihi batas atas normal untuk nilai referensi lokal.
Interaksi dengan penginduksi P-gp
Diharapkan kombinasi produk ini dengan penginduksi P-gp (misalnya rifampisin, Kanbacil (goldenseal), karbamazepin, atau fenitoin) akan mengurangi kadar dabigatran dalam darah dan oleh karena itu harus dihindari (lihat [Interaksi Obat] dan [Farmakokinetik]).
Pembedahan dan manipulasi
Pembedahan atau prosedur invasif dapat meningkatkan risiko perdarahan pada pasien yang menggunakan produk ini. Oleh karena itu, mungkin perlu untuk menghentikan sementara produk ini saat menjalani prosedur bedah.
Pasien dapat terus menerima produk ini selama kardioversi. Ini dapat dipertahankan pada pasien yang menjalani ablasi kateter untuk fibrilasi atrium (150 mg dua kali sehari) (lihat [DOSIS]).
Dalam kasus pembedahan darurat atau operasi mendesak, ketika pembalikan cepat efek antikoagulan diperlukan, agen pembalik spesifik (injeksi etanercept) dapat digunakan dengan kapsul dabigatranat.
Pembalikan efek pengobatan dabigatran dapat mengekspos pasien terhadap risiko trombosis karena penyakit yang mendasarinya. Jika pasien stabil secara klinis dan hemostasis yang memadai telah tercapai, terapi kapsul dabigatranat dapat dilanjutkan 24 jam setelah pemberian edasalizumab Injection.
Perhatian harus dilakukan ketika menghentikan sementara pengobatan dengan produk ini karena manipulasi, dan pemantauan antikoagulasi harus dilakukan. Pembersihan Dabigatran mungkin membutuhkan waktu lebih lama pada pasien dengan gangguan ginjal (lihat [Farmakokinetik]). Hal ini harus diperhitungkan sebelum melakukan manipulasi apa pun. Dalam kasus seperti itu, tes koagulasi (lihat [Tindakan Pencegahan] dan [Farmakologi dan Toksikologi]) mungkin berguna untuk menentukan apakah hemostasis masih terganggu.
Sebelum operasi
Tabel 5 merangkum kriteria penghentian pengobatan sebelum prosedur invasif atau bedah.
Tabel 5 Kriteria untuk penghentian sebelum prosedur invasif atau bedah
Fungsi ginjal (CrCL, ml/menit) Perkiraan waktu paruh (jam) Penghentian sebelum pembedahan elektif Risiko tinggi perdarahan atau pembedahan besar Risiko standar ≥ 80 hingga 132 hari sebelum 24 jam sebelum >50 hingga <80 hingga 152 hingga 3 hari sebelum 1 hingga 2 hari sebelum >30 hingga <50 hingga 184 hari sebelum 2 hingga 3 hari sebelum (>48 jam) Pembedahan darurat/ Operasi
Pembedahan darurat atau operasi mendesak.
Bila diperlukan pembalikan efek antikoagulan yang cepat, agen pembalik spesifik (Injeksi etanercept) dapat digunakan dengan kapsul dabigatransimab (lihat "Pembedahan dan Operasi").
Produk ini harus dihentikan sementara. Jika memungkinkan, pembedahan/operasi darurat harus ditunda sampai setidaknya 12 jam setelah dosis terakhir. Jika pembedahan tidak dapat ditunda, mungkin ada peningkatan risiko perdarahan (untuk kardioversi lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI]).
Anestesi endotrakeal / anestesi epidural / tusukan lumbal
Hematoma epidural atau spinal dapat terjadi pada pasien yang diobati dengan produk ini yang menerima anestesi intra-vertebral atau memiliki tusukan tulang belakang. Hematoma ini dapat menyebabkan kelumpuhan jangka panjang atau permanen. Pasien harus sering dipantau untuk mengetahui tanda dan gejala gangguan neurologis dan segera diobati jika tanda dan gejala tersebut teramati. Pada pasien yang menerima atau memerlukan terapi antikoagulan, manfaat dan risiko harus dipertimbangkan sebelum intervensi intravesikal. Waktu optimal pemberian dabigatranat dengan manipulasi intralesi tidak diketahui.
Operasi seperti anestesi intralesi mungkin memerlukan hemostasis lengkap.
Trauma atau tusukan berulang dan penggunaan kateter epidural yang berkepanjangan dapat meningkatkan risiko hematoma vertebra atau epidural. Dosis pertama produk ini tidak boleh diberikan sampai sekurang-kurangnya 2 jam setelah kateter dilepas. Diperlukan pemantauan ketat terhadap tanda dan gejala neurologis dari hematoma vertebra atau epidural pada pasien-pasien ini.
Pasien pasca-bedah yang berisiko tinggi mengalami perdarahan
Pasien yang berisiko mengalami perdarahan atau berisiko terpapar berlebihan, terutama pada pasien dengan gangguan ginjal sedang (CrCL 30-50 ml/menit), harus ditangani dengan hati-hati (lihat [Tindakan Pencegahan] dan [Farmakologi dan Toksikologi]). Pengobatan harus dimulai kembali setelah hemostasis lengkap.
Pasien yang berisiko tinggi mengalami kematian akibat pembedahan dan dengan faktor risiko yang melekat untuk kejadian tromboemboli
Ada data terbatas tentang efikasi dan keamanan dabigatran pada pasien-pasien ini dan oleh karena itu mereka harus diperlakukan dengan hati-hati.
Infark miokard
Dalam studi Tahap III RE-LY, tingkat kejadian tahunan keseluruhan untuk infark miokard (MI) adalah 0,82%, 0,81% dan 0,64% untuk kapsul dabigatranat 110 mg dua kali sehari, kapsul dabigatranat 150 mg dua kali sehari dan warfarin, masing-masing. Risiko absolut infark miokard paling tinggi pada subkelompok berikut, terlepas dari obat pengobatan, dan risiko relatif serupa pada semua subkelompok: pasien dengan infark miokard sebelumnya, pasien berusia ≥65 tahun dengan diabetes atau penyakit arteri koroner, pasien dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri <40%, dan pasien dengan gangguan ginjal sedang. Selain itu, risiko infark miokard yang lebih tinggi diamati pada pasien yang menggunakan ASA + clopidogrel dalam kombinasi atau clopidogrel saja.
Efek pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin
Produk ini tidak memiliki efek atau dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin.
Untuk wanita hamil dan menyusui]
Kontrasepsi untuk wanita usia subur/pria dan wanita
Kehamilan harus dihindari pada wanita usia subur yang menerima produk ini.
Kehamilan
Tidak ada data yang memadai mengenai paparan wanita hamil terhadap produk ini.
Toksisitas reproduksi telah ditunjukkan dalam penelitian pada hewan (lihat studi toksikologi dalam [Farmakologi dan Toksikologi]). Tidak diketahui adanya potensi risiko terhadap manusia.
Wanita hamil tidak boleh diobati dengan produk ini kecuali benar-benar diperlukan.
Laktasi
Tidak ada data klinis tentang efek dabigatran pada bayi menyusui. Menyusui harus dihentikan selama pengobatan dengan produk ini.
Kesuburan
Tidak ada data dari uji coba pada manusia yang tersedia.
Dalam penelitian pada hewan, efek pada kesuburan pada betina ditunjukkan oleh penurunan jumlah kelahiran dan peningkatan kehilangan sebelum kelahiran pada 70 mg/kg (tingkat 5 kali lebih tinggi dari paparan plasma pasien). Tidak ada efek lain pada kesuburan yang diamati pada wanita. Tidak ada efek pada kesuburan pada pria. Pada dosis toksik maternal (tingkat 5 sampai 10 kali lebih tinggi dari tingkat paparan plasma pasien), penurunan berat badan dan kelangsungan hidup janin embrio dan peningkatan variabilitas serasah diamati pada tikus dan kelinci. Dalam studi prenatal dan postnatal, peningkatan kematian janin diamati pada tingkat dosis toksik maternal (4 kali lipat lebih tinggi dari tingkat paparan plasma pasien).
[Dosis Pediatrik].
Pencegahan stroke dan emboli somatik (SEE) pada orang dewasa dengan fibrilasi atrium non-katup (NVAF) dengan adanya satu atau lebih faktor risiko: Kapsul Dabigatranat tidak direkomendasikan untuk digunakan pada pasien di bawah 18 tahun karena kurangnya data keamanan dan kemanjuran penggunaan kapsul dabigatranat pada pasien di bawah 18 tahun.
Pengobatan trombosis vena dalam akut (DVT) dan / atau emboli paru (PE) dan pencegahan kematian terkait, pencegahan trombosis vena dalam berulang (DVT) dan / atau emboli paru (PE) dan kematian terkait: Keamanan dan kemanjuran kapsul dabigatranat untuk digunakan pada anak-anak belum ditetapkan dan oleh karena itu kapsul dabigatranat tidak dianjurkan untuk digunakan pada pasien di bawah usia 18 tahun.
[Penggunaan Geriatri].
Pencegahan stroke dan emboli sirkulasi tubuh (SEE) pada orang dewasa dengan fibrilasi atrium non-katup (NVAF) dengan adanya satu atau lebih faktor risiko.
Pengobatan trombosis vena dalam akut (DVT) dan/atau emboli paru (PE) dan pencegahan kematian terkait, Pencegahan trombosis vena dalam berulang (DVT) dan/atau emboli paru (PE) dan kematian terkait.
Dosis terapi untuk pasien berusia 80 tahun ke atas adalah 220 mg setiap hari, yaitu 1 kapsul 110 mg dua kali sehari.
Lihat Populasi Khusus di bawah Dosis dan Administrasi.
[Interaksi Obat].
Antikoagulan dan agen agregasi anti-platelet
Tidak ada atau terbatasnya pengalaman dengan perawatan berikut yang dapat meningkatkan risiko perdarahan bila digunakan dalam kombinasi dengan produk ini: antikoagulan seperti heparin normal (UFH), heparin molekul rendah (LMWH), turunan heparin (sodium fondaparinux, deciludine), agen trombolitik, antagonis vitamin K, rivaroxaban atau antikoagulan oral lainnya (lihat [Kontraindikasi]), dan agen pengagregasi anti-platelet seperti GPIIb/ Antagonis reseptor IIIa, tiklopidin, prasugrel, tegretol, dekstran, sulpirid (lihat [Perhatian]).
Data terbatas yang dikumpulkan dari studi Fase III RE-LY pada pasien dengan atrial fibrilasi mengamati bahwa kombinasi antikoagulan oral atau injeksi lainnya, baik kapsul dabigatranat atau warfarin, meningkatkan kejadian perdarahan besar sekitar 2,5 kali lipat, terutama ketika beralih dari satu antikoagulan ke antikoagulan lainnya (lihat [Kontraindikasi] dan [Perhatian]).
UFH pada dosis yang diperlukan untuk menjaga vena sentral atau kateter arteri tetap terbuka dapat digunakan (lihat [Kontraindikasi]).
Data dari pasien dengan fibrilasi atrium yang dikumpulkan dalam studi fase III RE-LY mengamati bahwa kombinasi agen antiplatelet ASA atau clopidogrel, baik kapsul dabigatranat atau warfarin, mengakibatkan peningkatan dua kali lipat kejadian perdarahan mayor (lihat [Perhatian]).
Clopidogrel: Dalam studi fase I klinis termasuk sukarelawan pria muda yang sehat, kombinasi kapsul dabigatranat dan clopidogrel tidak menghasilkan perpanjangan waktu perdarahan kapiler lebih lanjut dibandingkan dengan monoterapi clopidogrel. Selain itu, dabigatran AUCτ,ss dan Cmax,ss, penanda koagulasi yang digunakan untuk menilai efek dabigatran, atau penghambatan agregasi trombosit sebagai indikator efek clopidogrel, pada dasarnya tetap tidak berubah ketika kombinasi diberikan dibandingkan dengan monoterapi dengan keduanya. Peningkatan dabigatran AUCτ,ss dan Cmax,ss sebesar 30% hingga 40% terlihat dengan dosis pemuatan clopidogrel 300 mg atau 600 mg (lihat [Perhatian]) (lihat paragraf tentang ASA di bawah).
Aspirin (ASA): Efek kombinasi kapsul dabigatranat dengan ASA pada risiko perdarahan pada pasien dengan fibrilasi atrium telah diperiksa dalam studi klinis fase II di mana kombinasi ASA diacak. dari 12% menjadi 18% dan 24%, masing-masing (lihat [Perhatian]).
Data yang diperoleh dari studi klinis fase III RE-LY mengamati bahwa kombinasi ASA atau clopidogrel dengan kapsul dabigatranate 110 atau 150 mg dua kali sehari dapat meningkatkan risiko perdarahan hebat. Namun, peningkatan insiden perdarahan juga diamati ketika ASA atau clopidogrel dikombinasikan dengan warfarin.
NSAID: NSAID untuk pengobatan analgesik jangka pendek pada periode perioperatif telah terbukti tidak terkait dengan peningkatan risiko perdarahan ketika diberikan bersama dengan kapsul dabigatranat. Dalam studi RE-LY, penggunaan NSAID jangka panjang meningkatkan risiko perdarahan dengan kapsul dabigatranat dan warfarin sekitar 50%. Oleh karena itu, pengamatan ketat untuk tanda-tanda perdarahan dianjurkan karena risiko perdarahan, terutama dengan NSAID dengan waktu paruh eliminasi & gt; dari 12 jam. Ada bukti terbatas untuk penggunaan rutin NSAID (dengan waktu paruh kurang dari 12 jam) selama terapi kapsul dabigatranat dan tidak ada saran risiko perdarahan lainnya (lihat [Perhatian]).
LMWH: Kombinasi LMWH (misalnya enoxaparin) dan kapsul dabigatranate belum dipelajari secara khusus. Beralih dari pemberian subkutan enoxaparin 40 mg enoxaparin sekali sehari selama 3 hari ke kapsul dabigatranate, paparan dabigatran 24 jam setelah pemberian terakhir enoxaparin sedikit lebih rendah daripada setelah kapsul dabigatranate saja (dosis tunggal 220 mg). Aktivitas anti-FXa/FIIa yang diamati setelah pemberian kapsul dabigatranat setelah praperlakuan enoxaparin lebih tinggi daripada setelah kapsul dabigatranat saja. Hal ini mungkin disebabkan oleh efek setelah pengobatan enoxaparin dan tidak dianggap relevan secara klinis. Pra-perawatan Enoxaparin tidak menghasilkan perubahan signifikan dalam tes antikoagulasi terkait dabigatran lainnya.
Kapsul dabigatranat dan interaksi terkait properti metabolik dabigatran
Kapsul dabigatranat dan dabigatran tidak dimetabolisme oleh sistem sitokrom P450 dan tidak memiliki efek in vitro pada enzim sitokrom P450 manusia. Oleh karena itu, tidak ada interaksi obat terkait dabigatran yang diperkirakan akan terjadi.
Interaksi protein transporter
Penghambat P-gp
Kapsul dabigatranat adalah substrat dari transporter efflux P-gp. Kombinasi dengan penghambat P-gp yang kuat (misalnya, amiodarone, verapamil, quinidine, ketoconazole, dronedarone, klaritromisin dan tegretol) diharapkan menghasilkan peningkatan kadar darah dabigatran.
Jika tidak dijelaskan secara khusus, pemantauan klinis yang ketat (pemantauan tanda-tanda perdarahan atau anemia) diperlukan ketika dabigatran digunakan dalam kombinasi dengan inhibitor P-gp yang kuat.
Tes koagulasi dapat membantu mengidentifikasi pasien pada peningkatan risiko perdarahan karena peningkatan paparan dabigatran (lihat [Dosis], [Tindakan Pencegahan] dan [Farmakologi dan Toksikologi]).
Siklosporin, ketokonazol sistemik, itrakonazol, dan dronedaron merupakan kontraindikasi (lihat [Kontraindikasi]). Tidak direkomendasikan dalam kombinasi dengan tacrolimus. Perhatian harus dilakukan ketika digunakan dalam kombinasi dengan penghambat P-gp kuat lainnya (misalnya amiodarone, quinidine, verapamil dan tegretol) (lihat [Dosis] dan [Perhatian]).
Ketoconazole: Dosis tunggal ketoconazole 400mg meningkatkan AUC0-∞ dan Cmax dabigatran secara keseluruhan masing-masing hingga 138% dan 135%, dan dosis ketoconazole 400mg sekali sehari secara terus menerus meningkatkan AUC0-∞ dan Cmax dabigatran secara keseluruhan masing-masing hingga 153% dan 149%. Ketoconazole tidak mempengaruhi waktu ke puncak, waktu paruh terminal, dan waktu tinggal rata-rata kapsul dabigatranate (lihat [Perhatian]). Kombinasi kapsul dabigatranat dengan ketokonazol sistemik dilarang (lihat [Kontraindikasi]).
Dronedarone: Ketika diberikan bersamaan dengan kapsul dabigatranat dan dronedarone, dronedarone 400 mg yang diberikan dua kali sehari secara berturut-turut meningkatkan keseluruhan AUC0-∞ dan Cmax dabigatran masing-masing sebesar 2,4 kali lipat dan 2,3 kali lipat (+136% dan 125%), dan dronedarone 400 mg yang diberikan sebagai dosis tunggal meningkatkan keseluruhan AUC0-∞ dan Cmax dabigatran sebesar 2,1 kali lipat dan 1,9 (+114 % dan 87 %). Waktu paruh terminal dan klirens ginjal dabigatran tidak terpengaruh oleh dronedarone. Dabigatran AUC0-∞ meningkat 1,3 kali lipat dan 1,6 kali lipat ketika dabigatran diberikan sebagai dosis tunggal dan dosis ganda setelah 2 jam pemberian dabigatran, masing-masing. Kombinasi kapsul dabigatranat dengan dronedarone merupakan kontraindikasi.
Amiodarone: Tingkat dan laju penyerapan amiodarone dan metabolit aktif DEA pada dasarnya tidak berubah ketika kapsul dabigatranate digunakan dalam kombinasi dengan dosis oral tunggal 600 mg amiodarone. AUC dan Cmax dabigatran, di sisi lain, masing-masing meningkat sekitar 60% dan 50%. Mekanisme interaksi belum sepenuhnya dijelaskan. Mengingat waktu paruh amiodaron yang panjang, ada juga potensi interaksi obat beberapa minggu setelah amiodaron dihentikan (lihat [Precautions]). Pemantauan klinis yang ketat direkomendasikan ketika kapsul dabigatranat digunakan dalam kombinasi dengan amiodarone, terutama jika terjadi perdarahan, dan terutama diindikasikan pada pasien dengan gangguan ginjal ringan hingga sedang.
Quinidine: Quinidine 200mg diberikan setiap dua jam sampai dosis total 1000mg, kapsul dabigatranate dua kali sehari selama lebih dari tiga hari berturut-turut, dikombinasikan dengan atau tanpa quinidine pada hari ketiga. Kombinasi quinidine di atas menghasilkan peningkatan rata-rata dabigatran AUCτ,ss dan Cmax,ss masing-masing 53% dan 56% (lihat [Tindakan Pencegahan]). Pemantauan klinis yang ketat direkomendasikan ketika kapsul dabigatranat digunakan dalam kombinasi dengan quinidine, terutama jika terjadi perdarahan, dan terutama diperlukan pada pasien dengan gangguan ginjal ringan hingga sedang.
Verapamil: Ketika kapsul dabigatranat (150 mg) digunakan dalam kombinasi dengan verapamil oral, Cmax dan AUC dabigatran meningkat, tetapi besarnya perubahan bervariasi sesuai dengan waktu pemberian verapamil dan bentuk sediaan (lihat [Perhatian]).
Peningkatan terbesar dalam paparan dabigatran (sekitar 180% peningkatan Cmax dan 150% peningkatan AUC) terjadi ketika dosis pertama dari bentuk pelepasan segera verapamil diberikan secara oral satu jam sebelum kapsul ester dabigatran diberikan. Efek ini menurun secara berurutan dengan pemberian bentuk sediaan pelepasan diperpanjang (~90% peningkatan Cmax dan ~70% peningkatan AUC) atau beberapa dosis verapamil (~60% peningkatan Cmax dan ~50% peningkatan AUC).
Pemantauan klinis yang ketat direkomendasikan ketika kapsul dabigatranat digunakan dalam kombinasi dengan verapamil, terutama jika terjadi perdarahan, dan terutama diperlukan pada pasien dengan gangguan ginjal ringan hingga sedang.
Tidak ada interaksi yang bermakna yang diamati ketika verapamil diberikan dua jam setelah kapsul dabigatranat (Cmax meningkat sekitar 10% dan AUC sekitar 20%). Hal ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa dabigatran sepenuhnya diserap dua jam setelah pemberian (lihat [Tindakan Pencegahan]).
Klaritromisin: Ketika klaritromisin 500 mg dua kali sehari dikombinasikan dengan kapsul dabigatranat pada sukarelawan sehat, peningkatan AUC sekitar 19% dan peningkatan Cmax sekitar 15% diamati tanpa masalah keamanan klinis. Namun, interaksi yang relevan secara klinis tidak dapat dikecualikan ketika dabigatran dikombinasikan dengan klaritromisin pada pasien yang menggunakan dabigatran. Oleh karena itu, pemantauan ketat harus dilakukan ketika kapsul dabigatranat digunakan dalam kombinasi dengan klaritromisin, terutama jika terjadi perdarahan, dan terutama diperlukan pada pasien dengan gangguan ginjal ringan hingga sedang.
Tegretol: Ketika dosis tunggal 75 mg kapsul dabigatranat diberikan bersamaan dengan dosis pemuatan 180 mg tegretol, AUC dan Cmax dabigatran meningkat menjadi 1,73 dan 1,95 kali (+73% dan 95%), masing-masing. Setelah pemberian beberapa dosis tegretol 90 mg dua kali sehari, paparan dabigatran Cmax dan AUC kemudian meningkat menjadi 1,56 dan 1,46 kali (+56% dan 46%).
AUCτ,ss dan Cmax dabigatran meningkat 1,49 kali lipat dan 1,65 kali lipat (+ 49% dan 65%) setelah pemberian dosis pemuatan 180 mg tegretol dengan 110 mg kapsul dabigatranat secara bersamaan (steady state) dibandingkan dengan kapsul dabigatranat saja. Peningkatan AUCτ,ss dan Cmax untuk dabigatran berkurang menjadi 1,27 kali lipat dan 1,23 kali lipat (+ 27% dan 23%) untuk dosis pemuatan 180 mg tegretol yang diberikan 2 jam setelah 110 mg kapsul dabigatranat (steady state) dibandingkan dengan kapsul dabigatranat saja.
Pemberian 90 mg tegretol BID (dosis pemeliharaan) bersamaan dengan 110 mg kapsul dabigatranat menghasilkan peningkatan 1,26 kali lipat dan 1,29 kali lipat dalam AUCτ, ss dan Cmax untuk dabigatran dibandingkan dengan kapsul dabigatranat saja.
Studi klinis belum dilakukan dengan inhibitor P-gp ampuh berikut ini, tetapi efek yang mirip dengan ketoconazole diharapkan berdasarkan hasil studi in vitro.
Itrakonazol dan siklosporin, penggunaan obat ini bersamaan dengan kapsul dabigatranat merupakan kontraindikasi (lihat [Kontraindikasi]).
Studi in vitro telah menemukan bahwa tacrolimus menghambat P-gp pada tingkat yang mirip dengan itraconazole dan cyclosporine. Kombinasi kapsul dabigatranat dengan tacrolimus belum dipelajari dalam praktik klinis. Namun, data klinis yang terbatas pada substrat P-gp lain (everolimus) menunjukkan bahwa tacrolimus memiliki efek penghambatan yang lebih lemah pada P-gp daripada inhibitor P-gp yang kuat. Berdasarkan data ini, penggunaan tacrolimus secara bersamaan tidak dianjurkan.
Posaconazole juga menghambat P-gp sampai batas tertentu, tetapi belum dipelajari di klinik. Perhatian harus dilakukan dalam menggabungkan kapsul dabigatranat dengan posaconazole.
Penginduksi P-gp
Kombinasi dengan penginduksi P-gp (misalnya, rifampisin, Guanfenglian (goldenseal), karbamazepin, atau fenitoin) diperkirakan akan mengurangi kadar dabigatran dalam darah dan harus dihindari (lihat [Tindakan Pencegahan] dan [Farmakokinetik]).
Rifampisin: Pemberian agen induksi rifampisin 600 mg sekali sehari selama tujuh hari sebelum pemberian kapsul dabigatranat mengurangi paparan puncak dabigatran dan paparan total masing-masing sebesar 65,5% dan 67%. Pada hari ketujuh setelah rifampisin dihentikan, efek induksi berkurang, sehingga paparan dabigatran mendekati nilai referensi. Setelah tujuh hari berikutnya, tidak ada peningkatan lebih lanjut dalam ketersediaan hayati yang diamati.
Obat lain yang memengaruhi P-gp
Penghambat protease (termasuk ritonavir dan kombinasinya dengan penghambat protease lain) mempengaruhi P-gp (sebagai penghambat atau penginduksi). Mereka belum dipelajari dan oleh karena itu tidak direkomendasikan untuk digunakan dalam kombinasi dengan kapsul dabigatranat.
Substrat P-gp
Digoxin: Dalam sebuah penelitian yang melibatkan 24 orang sehat, tidak ada efek pada digoxin yang diamati ketika kapsul dabigatranate dikombinasikan dengan digoxin dan tidak ada perubahan yang relevan secara klinis dalam paparan dabigatran yang diamati.
Pemberian bersama inhibitor reuptake 5-hydroxytryptamine selektif (SSRI) atau inhibitor reuptake noradrenalin selektif 5-hydroxytryptamine (SNRI)
Baik SSRI dan SNRI meningkatkan risiko perdarahan pada semua kelompok pengobatan RE-LY.
pH intragastrik.
Pantoprazole: Ketika kapsul dabigatranate digunakan dalam kombinasi dengan pantoprazole, penurunan sekitar 30% di daerah di bawah kurva waktu konsentrasi darah dabigatran sebelumnya diamati. Pantoprazole dan penghambat pompa proton (PPI) lainnya telah digunakan dalam kombinasi dengan kapsul dabigatranat dalam studi klinis dan tidak ada efek pada kemanjuran kapsul dabigatranat yang telah diamati.
Ranitidin: Kombinasi kapsul ranitidin dan dabigatranat tidak memiliki efek yang relevan secara klinis pada tingkat penyerapan dabigatran.
[Overdosis Obat].
Melebihi dosis yang dianjurkan dari produk ini dapat meningkatkan risiko perdarahan pada pasien.
Dalam kasus dugaan overdosis, tes koagulasi berguna untuk menentukan risiko perdarahan (lihat [Tindakan Pencegahan] dan [Farmakologi dan Toksikologi]). Tes kuantitatif yang dikalibrasi (dTT) atau tes dTT berulang dapat memprediksi waktu untuk mencapai tingkat dabigatran tertentu (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]), bahkan jika tindakan lain (misalnya dialisis) telah dimulai.
Jika terjadi antikoagulasi berlebihan, mungkin perlu menghentikan pengobatan dengan produk ini. Tidak ada obat penawar khusus untuk dabigatran. Jika terjadi komplikasi perdarahan, pengobatan harus dihentikan dan sumber perdarahan diidentifikasi. Karena dabigatran diekskresikan terutama melalui jalur ginjal, diuresis sedang harus dipertahankan. Terapi suportif yang tepat, seperti hemostasis bedah dan penggantian volume darah, harus diberikan di bawah pengawasan medis.
Ketika pembalikan cepat diperlukan, obat pembalikan spesifik (injeksi etanercept) yang memusuhi efek farmakodinamik kapsul dabigatranat dapat digunakan. Lihat juga
[Tindakan pencegahan], "Pembedahan dan manipulasi", "Pra-pembedahan".
Konsentrat kompleks protrombin aktif (misalnya FEIBA) atau faktor rekombinan VIIa, atau konsentrat faktor koagulasi II, IX atau X dapat dipertimbangkan. Ada beberapa bukti eksperimental untuk mendukung peran obat ini dalam membalikkan efek antikoagulan dabigatran, tetapi data tentang keefektifannya dalam praktik klinis dan potensi risiko yang menyebabkan rebound tromboemboli terbatas. Tes antikoagulasi mungkin tidak dapat diandalkan setelah pemberian obat pembalik ini dan oleh karena itu harus berhati-hati saat melakukan tes ini. Pemberian konsentrat trombosit harus dipertimbangkan dalam kasus di mana terdapat trombositopenia atau di mana obat anti-platelet kerja panjang telah digunakan. Semua pengobatan simtomatik harus diberikan menurut penilaian dokter.
Jika tersedia, konsultasi dengan spesialis antikoagulasi harus dipertimbangkan ketika terjadi perdarahan.
Karena pengikatan proteinnya yang rendah, dabigatran dapat dibersihkan dengan dialisis, tetapi ada pengalaman klinis yang terbatas dengan perawatan dialisis dalam pengaturan ini (lihat [Farmakokinetik]).
Farmakologi dan Toksikologi
Efek farmakologis
Dabigatran dan produk konjugat asetilglukuronidanya adalah inhibitor trombin langsung yang kompetitif. Karena trombin (protease serin) mengubah fibrinogen menjadi fibrin dalam reaksi kaskade koagulasi, penghambatan trombin mencegah trombosis, dan kelompok aktifnya juga menghambat trombin bebas, trombin yang terikat gumpalan, dan agregasi trombosit yang diinduksi trombin.
Studi toksikologi
Genotoksisitas.
Hasil negatif dalam uji Ames, uji limfoma tikus, uji penyimpangan kromosom limfosit manusia, dan uji mikronukleus in vivo pada tikus.
Toksisitas reproduksi.
Pemberian dabigatranat 15, 70 dan 200 mg/kg secara oral pada tikus selama 29 hari sebelum kawin dan selama periode kawin hingga waktu akhir yang ditentukan pada jantan dan 15 hari pemberian pada betina dari sebelum kawin hingga hari ke-6 masa gestasi menunjukkan bahwa kelompok 200 mg/kg (atau 9-12 kali dosis yang paling direkomendasikan manusia dari paparan MRHD 300 mg/hari berdasarkan perbandingan AUC), tidak tidak ada efek signifikan pada kesuburan umum pada tikus jantan dan betina. Namun, tikus betina yang diberikan pada 70 mg/kg (3 kali paparan MRHD berdasarkan perbandingan AUC) menunjukkan penurunan jumlah kelahiran dan peningkatan kehilangan sebelum kelahiran. Pada dosis toksisitas hewan ibu (5-10 kali lebih tinggi dari tingkat paparan plasma pasien), penurunan berat badan serasah dan kelangsungan hidup embrio-janin dan peningkatan variabilitas serasah terlihat pada tikus dan kelinci. Dalam studi toksisitas reproduksi perinatal, peningkatan kematian janin terlihat pada dosis toksisitas ibu (4 kali lipat lebih tinggi dari paparan plasma pasien).
Karsinogenisitas.
Tidak ada karsinogenisitas signifikan yang terlihat pada tikus dan tikus yang diberi dabigatran secara oral selama 2 tahun. Dosis maksimum yang diberikan 200 mg/kg/hari pada tikus dan tikus masing-masing sekitar 3,6 dan 6 kali paparan 300 mg/hari dalam MRHD (berdasarkan AUC).
Farmakokinetik]
Setelah pemberian oral, kapsul dabigatranat dengan cepat dan sepenuhnya diubah menjadi dabigatran, yang merupakan komponen aktif kapsul dabigatranat dalam plasma. Pembentukan bahan aktif dabigatran oleh hidrolisis yang dikatalisis esterase dari kapsul obat prekursor dabigatranat adalah reaksi metabolik utama. Ketersediaan hayati absolut dabigatran setelah pemberian oral kapsul ester dabigatran adalah sekitar 6,5%. Farmakokinetik dabigatran dalam plasma setelah pemberian oral kapsul ester dabigatran pada sukarelawan yang sehat ditandai dengan peningkatan konsentrasi darah yang cepat, dengan konsentrasi puncak (Cmax) mencapai 0,5 hingga 2,0 jam setelah pemberian dosis.
Penyerapan
Sebuah studi yang mengevaluasi penyerapan kapsul dabigatranate pasca operasi menunjukkan tingkat penyerapan yang relatif lambat antara 1 dan 3 jam setelah operasi dibandingkan dengan sukarelawan sehat, dengan kurva waktu konsentrasi plasma datar dan tidak ada konsentrasi plasma puncak yang signifikan. Pada fase pasca-bedah, konsentrasi plasma puncak dicapai 6 jam setelah pemberian dosis karena pengaruh seperti anestesi, kelumpuhan gastrointestinal dan efek bedah yang tidak terkait dengan formulasi obat oral. Temuan lebih lanjut menunjukkan bahwa penyerapan yang melambat dan tertunda biasanya hanya terjadi pada hari pembedahan. Setelah waktu ini, dabigatran diserap dengan cepat, mencapai kadar plasma puncak 2 jam setelah pemberian dosis.
Makan tidak memengaruhi ketersediaan hayati kapsul dabigatranat, tetapi menunda waktu untuk mencapai konsentrasi darah puncak selama 2 jam.
Peningkatan ketersediaan hayati oral hingga 75% dapat terjadi ketika pelet diambil langsung dari cangkang kapsul hidroksipropilmetilselulosa (HPMC) ketika dihapus dibandingkan dengan bentuk sediaan kapsul referensi. Oleh karena itu, perawatan harus selalu dilakukan untuk menjaga integritas kapsul HPMC selama penggunaan klinis untuk menghindari peningkatan bioavailabilitas kapsul dabigatranat yang tidak disengaja. Oleh karena itu, pasien harus disarankan untuk tidak membuka kapsul dan meminum peletnya saja (misalnya, disebarkan dalam makanan atau minuman).
Dispersi
Pengikatan protein plasma manusia yang rendah (34-35%) yang tidak tergantung pada konsentrasi dabigatran telah diamati. Volume distribusi dabigatran adalah 60-70 L, yang terakhir melebihi volume cairan tubuh total, menunjukkan bahwa dabigatran memiliki sifat distribusi jaringan yang moderat.
Cmax dan area di bawah kurva waktu konsentrasi darah tergantung dosis. Konsentrasi plasma Dabigatran menurun dalam kekuatan ganda, dengan waktu paruh terminal rata-rata sekitar 11 jam pada orang dewasa tua yang sehat. Waktu paruh terminal sekitar 12 hingga 14 jam diamati setelah beberapa dosis. Waktu paruh tidak tergantung pada dosis yang diberikan. Namun, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 11 di bawah ini, waktu paruh diperpanjang dalam kasus gangguan ginjal.
Biotransformasi
Metabolisme dan ekskresi dabigatran radiolabel setelah dosis tunggal yang diberikan secara intravena dievaluasi dalam percobaan pada pria sehat. Setelah pemberian intravena, radioaktivitas terkait dabigatran diekskresikan terutama dalam urin (85%). Ekskresi feses menyumbang 6% dari dosis yang diberikan. Pemulihan radioaktivitas secara keseluruhan mencapai 88-94% dari dosis yang diberikan pada 168 jam pasca dosis. Dabigatran membentuk konjugat asetilglukuronida yang aktif secara farmakologis melalui reaksi konjugasi. Ada empat isomer posisi, 1-O, 2-O, 3-O dan 4-O-asetilglukuronida, dengan masing-masing komponen terhitung kurang dari 10% dari total dabigatran dalam plasma. Kehadiran metabolit lain hanya dapat diukur dalam jumlah kecil dengan metode analitis yang sangat sensitif. Dabigatran terutama dibersihkan dalam bentuk aslinya melalui urin pada tingkat pembersihan yang konsisten dengan laju filtrasi glomerulus sekitar 100 ml / menit.
Populasi Khusus
Gangguan ginjal
Dalam studi klinis fase I, paparan dabigatran (AUC) meningkat sekitar 2,7 kali lipat setelah pemberian kapsul dabigatranat secara oral pada sukarelawan dengan gangguan ginjal sedang (CrCL: 30-50 ml / menit) dibandingkan dengan sukarelawan tanpa gangguan ginjal.
Pada sejumlah kecil sukarelawan dengan gangguan ginjal berat (CrCL 10-30 ml/menit), paparan dabigatran (AUC) meningkat sekitar 6 kali lipat dan waktu paruh diperpanjang sekitar 2 kali lipat dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki gangguan ginjal (lihat [Dosis], [Kontraindikasi] dan [Perhatian]).
Tabel 6 Ringkasan total waktu paruh dabigatran pada subjek sehat dan mereka yang mengalami gangguan fungsi ginjal
Laju filtrasi glomerulus
(CrCL)
[ml/menit] g Nilai rata-rata (gCV%; kisaran)
Waktu paruh
[≥ 8013,4 (25,7 %; 11,0 sampai 21,6) ≥ 50 sampai <8015,3 (42,7 %; 11,7 sampai 34,1) ≥ 30 sampai <5018,4 (18,5 %; 13,3 sampai 23,0) <3027,2 (15,3 %; 21,6 sampai 35,0) Pembersihan dialisis dari dabigatran telah ditunjukkan pada 7 kasus pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) dan tanpa fibrilasi atrium. Hasilnya adalah bahwa 50 hingga 60% dari konsentrasi dabigatran dibersihkan, masing-masing. Ketika laju aliran darah ditingkatkan menjadi 300 ml/menit, jumlah obat yang dibersihkan dengan dialisis berada dalam proporsi yang sama dengan laju aliran darah. Aktivitas antikoagulan dabigatran menurun dengan menurunnya konsentrasi plasma, sementara hubungan PK/PD tidak terpengaruh oleh manipulasi.
Median CrCL dalam studi RE-LY adalah 68,4 ml/menit. hampir setengah (45,8%) dari pasien RE-LY memiliki CrCL antara 50 dan 80 ml/menit. Dibandingkan dengan pasien tanpa gangguan ginjal (CrCL ≥ 80 ml/menit), pasien dengan gangguan ginjal sedang (CrCL antara 30 dan 50 ml/menit) memiliki konsentrasi darah dabigatran sebelum dan sesudah dosis rata-rata 2,29 kali lipat dan 1,81 kali lipat lebih tinggi, masing-masing.
Median CrCL dalam studi RE-COVER adalah 100,4 mL/menit. 21,7% pasien mengalami gangguan ginjal ringan (CrCL > 50 hingga < 80 mL/menit) dan 4,5% pasien mengalami gangguan ginjal sedang (CrCL antara 30 dan 50 mL/menit). Konsentrasi palung dabigatran steady-state rata-rata 1,8 kali lipat dan 3,6 kali lipat lebih tinggi pada pasien dengan gangguan ginjal ringan dan sedang dibandingkan dengan mereka yang memiliki CrCL > 80 mL / menit. Nilai CrCL serupa diamati dalam hasil studi RE-COVER II.
Median CrCL masing-masing adalah 99,0 mL/menit dan 99,7 mL/menit dalam studi RE-MEDY dan RE-SONATE. 22,9% dan 22,5% pasien dalam studi RE-MEDY dan RE-SONATE, masing-masing memiliki CrCL >50 ~ <80 mL/menit dan 4,1% dan 4,8% pasien memiliki CrCL >50 ~ <80 mL/menit. CrCL antara 30 dan 50 mL/menit.
Orang dewasa yang lebih tua
Studi farmakokinetik pada lansia dalam studi fase I menunjukkan peningkatan AUC 40% hingga 60% dan peningkatan Cmax lebih dari 25% dibandingkan dengan orang dewasa yang lebih muda.
Efek usia pada paparan dabigatran juga ditunjukkan dalam studi RE-LY, yang menunjukkan peningkatan kadar darah palung sekitar 31% pada subjek yang berusia ≥75 tahun dan penurunan kadar darah palung sekitar 22% pada mereka yang berusia <65 tahun dibandingkan dengan subjek yang berusia antara 65 dan 75 tahun (lihat [Dosis] dan [Perhatian]).
Gangguan Fungsi Hati
Paparan Dabigatran tidak berubah pada 12 pasien dengan gangguan hati sedang (Child Pugh B) dibandingkan dengan 12 kontrol (lihat [Perhatian]).
Berat badan
Pasien dengan berat badan antara 50 dan 100 kg memiliki kadar darah dabigatran sekitar 20% lebih rendah dibandingkan dengan mereka yang memiliki berat badan antara 50 dan 100 kg. Mayoritas subjek (80,8%) memiliki berat badan antara 50 dan 100 kg dan tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan (lihat [Tindakan Pencegahan]). Data pada pasien dengan berat badan kurang dari 50 kg terbatas.
Jenis kelamin
Pada pasien dengan fibrilasi atrium, konsentrasi palung dan pasca-dosis rata-rata 30% lebih tinggi pada wanita. Tidak diperlukan penyesuaian dosis.
Etnisitas
Tidak ada perbedaan ras yang relevan secara klinis dalam farmakokinetik dan farmakodinamik dabigatran yang diamati antara Kaukasia, Afrika-Amerika, Hispanik, Jepang atau Cina.
Interaksi farmakokinetik
Kapsul obat prekursor dabigatranat adalah substrat untuk transporter efflux P-gp, sedangkan dabigatran bukan substrat untuk itu. Oleh karena itu, pemberian bersama dengan penghambat protein transporter P-gp (amiodarone, verapamil, klaritromisin, quinidine, dronedarone, tegretol dan ketoconazole) dan penginduksi (rifampisin) telah dipelajari (lihat [Perhatian] dan [Interaksi Obat]).
Studi interaksi in vitro tidak mengungkapkan adanya penghambatan atau induksi isoenzim sitokrom P450 utama. Hal ini juga dikonfirmasi oleh studi in vivo pada sukarelawan sehat, di mana tidak ditemukan interaksi antara pengobatan kapsul dabigatranat dan zat aktif berikut: atorvastatin (CYP3A4), digoksin (interaksi protein transporter P-gp) dan diklofenak (CYP2C9).
Penyimpanan】 Segel dan simpan di bawah 25 ℃ dalam kondisi kering.
Paket】 Obat padat oral dalam botol HDPE (dengan pengering built-in). 10 kapsul / botol; 30 kapsul / botol.
Setelah botol dibuka, pengering harus dibiarkan dalam botol asli dan tidak boleh dibuang.
[Tanggal kedaluwarsa] 24 bulan, harus diminum dalam waktu 4 bulan setelah membuka tutupnya. 【Standar Eksekutif】【Nomor Persetujuan】【Produsen
Nama Perusahaan: Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co.
Alamat Produksi: No. 369, Jalan Selatan Yuzhou, Lianyungang, Provinsi Jiangsu
Kode Pos: 2226
Nomor telepon: 0518-85804002
Nomor faks: 0518-85806524
Alamat web: http://www.cttq.com
Hotline Konsultasi Kesehatan: 400-788-5028
[Pemegang lisensi pemasaran
Nama perusahaan: Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co.
Alamat: No. 369, Jalan Selatan Yuzhou, Kota Lianyungang, Provinsi Jiangsu
Nomor telepon: 0518-85804002
Nomor faks: 0518-85806524