PKU adalah penyakit metabolik genetik yang relatif langka. Tubuh pasien PKU tidak dapat memecah fenilalanin, asam amino yang terkandung dalam protein makanan, yang menyebabkan fenilalanin terakumulasi dan meningkat konsentrasinya di dalam tubuh, dan fenilalanin tinggi yang meningkat dapat menyebabkan kerusakan otak. Jika diet tidak diberikan cukup dini pada masa bayi, dapat menyebabkan gangguan perkembangan otak yang tidak dapat dipulihkan dan keterbelakangan mental.
PKU adalah kelainan metabolik resesif autosomal. PKU klasik disebabkan oleh cacat struktural dan fungsional pada gen fenilalanin hidroksilase yang terletak di wilayah q22-24 kromosom 12. Fenilalanin hidroksilase memecah fenilalanin menjadi tirosin di hati. Ketika aktivitasnya berkurang, fenilalanin tidak dapat dipecah dan terakumulasi dalam darah dan jaringan dan melintasi sawar darah-otak ke dalam sistem saraf pusat, menyebabkan gangguan perkembangan otak dan keterbelakangan mental.
PKU dapat diklasifikasikan menjadi PKU klasik dan defisiensi tetrahidrobiopterin (juga dikenal sebagai defisiensi BH4) sesuai dengan patogenesisnya. Pengobatan utama untuk PKU klasik adalah kontrol diet, yaitu membatasi asupan fenilalanin dalam makanan. Defisiensi tetrahidrobiopterin diobati terutama dengan kontrol farmakologis. Ada berbagai jenis PKU dan pengobatannya bervariasi. Tes lebih lanjut berikut ini diperlukan untuk klasifikasi diferensial: (1) analisis profil pterin urin (2) uji aktivitas reduktase dihidropterin (3) uji pemuatan BH4. Orang tua harus secara aktif bekerja sama dengan dokter untuk menyelesaikan tes-tes di atas untuk mengklarifikasi klasifikasi dan memandu pengobatan.