Tanggal persetujuan.
Tanggal revisi.
Instruksi Tablet Pelepasan Extended Levetiracetam Extended
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter
Nama Obat
Nama generik: Tablet Levetiracetam Sustained-release
Nama bahasa Inggris: Levetiracetam Tablet Pelepasan Berkelanjutan
Hanyu Pinyin: Zuoyilaxitan Huanshipian
Bahan-bahan
Bahan-bahan
Bahan aktif produk ini adalah Levetiracetam.
Nama kimia: (S) -α-etil-2-okso-1-pirolidinasetamida
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C8H14N2O2
Berat molekul: 170,21
Properti
Penampilan
Produk ini adalah tablet berlapis film, yang tampak putih atau putih pudar setelah melepaskan lapisannya.
Aplikasi
Indikasi
Indikasi】 Untuk pengobatan kejang onset parsial pada pasien berusia 12 tahun ke atas.
Spesifikasi
Spesifikasi】 0,5g
Dosis
Dosis yang Dianjurkan
Ambil secara oral, sekali sehari. Harus ditelan utuh dan tidak dikunyah, dipatahkan atau dihancurkan.
Dosis terapi awal adalah 1000mg sekali sehari. Dosis harian harus ditingkatkan 1000 mg setiap dua minggu sampai dosis maksimum yang direkomendasikan 3000 mg/hari tercapai.
Penyesuaian dosis untuk pasien dewasa dengan insufisiensi ginjal
Dosis harus disesuaikan dengan status fungsi ginjal pasien dan penyesuaian dosis yang direkomendasikan ditunjukkan pada tabel di bawah ini. Untuk menghitung dosis yang direkomendasikan untuk pasien dengan insufisiensi ginjal, pertama-tama hitung klirens kreatinin (CLCR) ml/menit dengan menggunakan rumus berikut.
[140 – usia (tahun)] x berat badan (kg)
72 x nilai kreatinin serum (mg/dl)
Bersihan kreatinin kemudian disesuaikan dengan luas permukaan tubuh (BSA) sebagai berikut.
CLcr (mL/menit)
Subjek BSA (m2)
Kelompok Klirens asam kreatinin (ml/menit/1.73m2) Dosis (mg) Interval dosis Normal >801000-3000 sekali sehari Ringan 50-801000-2000 sekali sehari Sedang 30-50500-1500 sekali sehari Parah <30500-1000 sekali sehari
[Reaksi yang Merugikan].
Reaksi merugikan berikut ini dibahas secara rinci di tempat lain dalam instruksi manual.
Perilaku abnormal dan gejala psikotik, perilaku dan persepsi bunuh diri, rasa kantuk dan malaise, hipersensitivitas dan angioedema, reaksi kulit yang parah, kesulitan dalam koordinasi, kelainan hematologi [lihat PRECAUTIONS].
Pengalaman uji klinis
Karena uji klinis dilakukan di bawah berbagai kondisi yang berbeda, kejadian reaksi obat yang merugikan tidak dapat secara langsung dibandingkan antara uji klinis dan kejadian reaksi yang merugikan dalam uji klinis mungkin tidak mencerminkan kejadian reaksi yang merugikan selama penggunaan obat.
Tablet pelepasan diperpanjang Levetiracetam
Dalam studi klinis terkontrol pada pasien dengan kejang onset parsial, reaksi merugikan yang paling umum pada pasien yang menerima tablet levetiracetam extended-release yang dikombinasikan dengan obat antiepilepsi lainnya (AED), dan pada insiden yang lebih besar daripada pada kelompok plasebo, adalah lekas marah dan mengantuk.
Dalam studi klinis terkontrol plasebo, reaksi merugikan yang terjadi pada tingkat yang lebih besar dari 5% pada kelompok levetiracetam extended-release daripada kelompok plasebo tercantum dalam tabel di bawah ini. Dalam penelitian ini, pasien di kedua kelompok diobati dengan tablet levetiracetam extended-release atau plasebo sebagai tambahan untuk pengobatan AED yang ada.
Tablet pelepasan diperpanjang Levetiracetam
(N=77) % Plasebo
(N=79) % flu 84 mengantuk 83 mudah marah 70 nasofaringitis 75 pusing 53 mual 53
Penghentian atau pengurangan dosis dalam studi klinis terkontrol dengan tablet levetiracetam extended-release
Dalam studi klinis terkontrol, 5% pasien dalam kelompok pengobatan tablet levetiracetam extended-release dan 3% pasien dalam kelompok pengobatan plasebo menghentikan obat karena reaksi yang merugikan. Reaksi merugikan yang terjadi lebih sering pada kelompok levetiracetam extended-release daripada kelompok plasebo termasuk malaise, kejang, sariawan, ruam kulit, dan gagal napas. Semua reaksi merugikan ini menyebabkan penghentian pada kelompok levetiracetam extended-release, tetapi tidak pada kelompok plasebo.
Tablet Levetiracetam
Tabel berikut mencantumkan reaksi merugikan yang terjadi pada pasien dewasa dengan kejang onset parsial yang diobati dengan tablet levetiracetam dalam studi klinis terkontrol. Meskipun jenis reaksi merugikan dalam studi tablet levetiracetam extended-release tampaknya berbeda dari yang ada dalam studi tablet levetiracetam, hal ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa jumlah pasien dalam studi tablet levetiracetam extended-release jauh lebih kecil daripada di tablet levetiracetam. studi. Reaksi yang merugikan terhadap tablet levetiracetam extended-release diharapkan serupa dengan tablet levetiracetam.
Dewasa
Dalam studi terkontrol klinis yang merawat pasien dewasa dengan kejang onset parsial, kejadian reaksi merugikan yang paling umum dan lebih tinggi terhadap tablet levetiracetam sebagai tambahan untuk AED lain daripada pada kelompok plasebo termasuk mengantuk, malaise, infeksi dan pusing.
Dalam pengobatan terkontrol plasebo, pengobatan pasien dewasa dengan epilepsi, reaksi merugikan yang terjadi pada tingkat yang lebih besar dari 1% pada kelompok tablet levetiracetam dan lebih tinggi daripada kelompok plasebo ditunjukkan pada tabel di bawah ini. Dalam studi ini, pasien di kedua kelompok diobati dengan tablet levetiracetam atau plasebo selain terapi AED yang ada.
Levetiracetam
(N=769)
% Plasebo
(N=439)
% kelemahan 159 mengantuk 158 sakit kepala 1413 infeksi 138 pusing 94 nyeri 76 faringitis 64 depresi 42 gugup 42 rinitis 43 anoreksia 32 ataksia 31 vertigo 31 amnesia 21 kecemasan 21 peningkatan batuk 21 diplopia 21 ketidakstabilan emosi 20 kecenderungan bermusuhan 21 kelainan sensorik 21 sinusitis 21
Pasien anak berusia 4 tahun-<16 tahun
Dalam analisis gabungan dari dua studi yang dikontrol secara klinis pada pasien anak berusia 4-16 tahun dengan kejang onset parsial, reaksi merugikan yang paling sering dilaporkan dan lebih sering terjadi pada tablet levetiracetam yang dikombinasikan dengan AED lain daripada kelompok plasebo termasuk malaise, agresivitas, hidung tersumbat, kehilangan nafsu makan, dan mudah tersinggung.
Tabel di bawah ini mencantumkan reaksi merugikan yang terjadi pada tingkat yang lebih besar dari 2% pada pasien anak yang diobati dengan tablet levetiracetam dan lebih tinggi daripada kelompok kontrol plasebo. Dalam studi ini, pasien diobati dengan tablet levetiracetam atau plasebo sebagai tambahan untuk pengobatan AED yang ada dan tingkat reaksi merugikan yang terjadi biasanya ringan sampai berat.
Levetiracetam
(N=165)
% Plasebo (N=131)
% sakit kepala 1915 nasofaringitis 1512 muntah 1512 mengantuk 139 lemah 115 agresif 105 nyeri epigastrium 98 batuk 95 hidung tersumbat 92 kehilangan nafsu makan 82 perilaku abnormal 74 pusing 75 mudah tersinggung 71 sakit tenggorokan 74 diare 62 mengantuk 65 insomnia 53 agitasi 41 anoreksia 43 cedera kepala 40 konstipasi 31 memar 31 depresi 31 terjatuh 32 flu 31 perubahan mood 31 Ketidakstabilan emosi21 kecemasan21 artralgia20 keadaan kebingungan20 konjungtivitis20 sakit telinga21 gastroenteritis20 keseleo sendi21 perubahan suasana hati21 nyeri leher21 rinitis20 sedasi21
Dalam studi klinis terkontrol pada pasien anak berusia 4-16 tahun, 7% pasien dalam kelompok pengobatan tablet levetiracetam dan 9% pasien dalam kelompok plasebo menghentikan obat karena efek samping.
Selain itu, reaksi merugikan berikut telah terlihat dalam studi terkontrol lainnya dari tablet levetiracetam: gangguan keseimbangan, kurangnya perhatian, eksim, hipermobilitas, gangguan memori, mialgia, gangguan kepribadian, pruritus dan penglihatan kabur.
Tidak ada data yang cukup untuk mendukung distribusi reaksi merugikan tablet levetiracetam extended-release di seluruh jenis kelamin, usia dan ras.
Pengalaman pasca pemasaran
Berikut ini adalah reaksi merugikan yang telah terjadi selama penggunaan klinis pasca pemasaran Tablet Levetiracetam. Karena reaksi merugikan ini dilaporkan secara spontan dari populasi dengan ukuran yang tidak diketahui, seringkali tidak mungkin untuk memperkirakan frekuensi reaksi merugikan secara andal atau untuk menentukan korelasinya dengan paparan obat.
Kejadian meliputi: fungsi hati yang abnormal, chorea, reaksi obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik (DRESS), dyskinesia, eritema multiforme, gagal hati, hepatitis, hiponatraemia, miastenia gravis, pankreatitis, pankreas, pansitopenia (dan dalam beberapa kasus penekanan sumsum tulang), serangan panik, trombositopenia dan penurunan berat badan. Kerontokan rambut juga telah dilaporkan dengan pemberian tablet levetiracetam, dengan pemulihan dalam banyak kasus setelah penghentian obat.
Kontraindikasi
Kontraindikasi
Levetiracetam dikontraindikasikan pada pasien yang hipersensitif terhadap levetiracetam atau turunan pirolidon atau bahan lainnya. Reaksi alergi terhadap levetiracetam termasuk anafilaksis dan angioedema [lihat PRECAUTIONS].
Tindakan Pencegahan].
Tablet levetiracetam extended-release dapat menyebabkan kelainan perilaku dan gejala psikotik dan pasien harus dipantau untuk tanda-tanda dan gejala kejiwaan selama pengobatan dengan tablet levetiracetam extended-release.
Kelainan perilaku dan gejala psikotik
Tablet levetiracetam extended-release dapat menyebabkan perilaku abnormal dan gejala psikotik. Pasien harus dipantau untuk tanda-tanda dan gejala kejiwaan ketika diobati dengan tablet levetiracetam extended-release.
Kelainan perilaku
Tablet Pelepasan Diperpanjang Levetiracetam
Gangguan perilaku non-psikotik (dilaporkan sebagai iritabilitas dan agresi) terjadi pada total 7% pasien yang diobati dengan tablet levetiracetam extended-release dibandingkan dengan 0% pasien dalam kelompok yang diobati dengan plasebo. Pada kelompok yang diobati dengan tablet levetiracetam extended-release, iritabilitas dilaporkan oleh 7% pasien dan agresi oleh 1% pasien.
Tidak ada pasien yang menghentikan pengobatan atau dosisnya dikurangi karena reaksi merugikan ini.
Dalam studi terkontrol, jumlah pasien yang menggunakan tablet levetiracetam extended-release jauh lebih kecil daripada jumlah pasien yang menggunakan tablet levetiracetam; oleh karena itu, reaksi merugikan yang terjadi dalam uji coba terkontrol dengan tablet levetiracetam juga dapat terjadi pada pasien yang diobati dengan tablet levetiracetam extended-release.
Tablet Levetiracetam
Sebanyak 13% pasien dewasa dan 38% pasien anak (usia 4-16 tahun) yang diobati dengan tablet levetiracetam mengalami gejala perilaku non-psikotik (termasuk agresi, agitasi, kemarahan, kecemasan, ketidakpedulian afektif, depresi, ketidakstabilan emosi, permusuhan, hiperfungsi motorik, mudah tersinggung, kegugupan, neurosis, dan gangguan kepribadian), dibandingkan dengan total 6% orang dewasa pada kelompok plasebo. pasien dan 19% pasien anak. Sebuah studi klinis acak, double-blind, terkontrol plasebo menilai efek terapi tambahan tablet levetiracetam pada neurokognisi dan perilaku pada pasien anak (berusia 4-16 tahun) dan hasil analisis eksplorasi menunjukkan bahwa perilaku agresif meningkat setelah pengobatan dengan tablet levetiracetam.
Sebanyak 1,7% pasien dewasa yang diobati dengan tablet levetiracetam menghentikan pengobatan karena efek samping perilaku abnormal dibandingkan dengan 0,2% pasien dalam kelompok pengobatan plasebo; 0,8% pasien dewasa dalam kelompok pengobatan tablet levetiracetam mengalami pengurangan dosis pengobatan dibandingkan dengan 0,5% pasien dewasa dalam kelompok pengobatan plasebo. Secara keseluruhan, 11% pasien anak yang diobati dengan tablet levetiracetam dihentikan atau dikurangi dosisnya karena gejala perilaku, dibandingkan dengan 6,2% dari kelompok plasebo.
Gejala psikotik terlihat pada 1% pasien dewasa dan 2% pasien anak (berusia 4-16 tahun) dalam kelompok yang diobati dengan tablet levetiracetam, dibandingkan dengan 0,2% orang dewasa dan 2% anak-anak dalam kelompok yang diobati dengan plasebo. Dalam sebuah studi terkontrol yang menilai efek neurokognitif dan perilaku levetiracetam pada pasien anak berusia 4-16 tahun, gangguan delusi terjadi pada 1,6% pasien dalam kelompok yang diobati levetiracetam, dibandingkan dengan tidak ada pada kelompok kontrol. Pada kelompok pengobatan tablet levetiracetam, 3,1% pasien mengalami keadaan kesadaran yang kabur, dibandingkan dengan tidak ada pasien dalam kelompok pengobatan plasebo.
Gejala psikotik
Tablet Levetiracetam
Gejala psikotik terjadi pada 1% dan 0,2% pasien dewasa pada kelompok pengobatan levetiracetam dan plasebo.
Dua (0,3%) pasien dewasa dalam kelompok yang diobati dengan levetiracetam dirawat di rumah sakit karena psikosis dan menghentikan pengobatan. Kedua peristiwa tersebut dilaporkan sebagai psikosis, dengan penyakit yang terjadi dalam minggu pertama pengobatan dan sembuh dalam waktu 1-2 minggu setelah penghentian pengobatan. Di antara pasien anak yang diobati secara medis dan pasien anak yang diobati dengan plasebo, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kejadian penghentian pengobatan karena efek samping psikotik dan non-psikotik di antara kedua kelompok.
Perilaku dan ide bunuh diri
Ketika pasien diobati dengan AED (termasuk tablet levetiracetam extended-release), obat ini meningkatkan risiko keinginan atau perilaku bunuh diri pada pasien, dan oleh karena itu pasien harus dipantau untuk mengetahui timbulnya dan memburuknya depresi, keinginan atau perilaku bunuh diri, dan/atau setiap perubahan abnormal dalam suasana hati atau perilaku, terlepas dari obat AED yang digunakan untuk pengobatan apa pun.
Analisis gabungan dari 199 studi klinis terkontrol plasebo (monoterapi dan terapi tambahan) dengan 11 AED yang berbeda menunjukkan bahwa pasien yang diacak untuk satu AED memiliki sekitar dua kali risiko mengembangkan ide atau perilaku bunuh diri seperti yang diacak untuk plasebo (risiko relatif terkoreksi
1,8, 95% CI: 1,2, 2,7). Dalam uji coba ini, median durasi pengobatan adalah 12 minggu. Insiden perilaku atau ide bunuh diri sekitar 0,43% pada 27.863 pasien yang diobati dengan AED, dibandingkan dengan sekitar 0,24% pada 16.029 pasien dalam kelompok yang diobati dengan plasebo, yang berarti bahwa untuk setiap 530 pasien yang diobati dengan AED, jumlah pasien yang mengembangkan ide atau perilaku bunuh diri meningkat sekitar satu. Dalam uji coba, empat pasien dalam kelompok yang diobati dengan obat melakukan bunuh diri, sementara tidak ada pasien dalam kelompok yang diobati dengan plasebo yang melakukan bunuh diri, tetapi jumlah kasus terlalu kecil untuk menarik kesimpulan tentang efek obat pada perilaku bunuh diri.
Peningkatan risiko keinginan atau perilaku bunuh diri yang terkait dengan AED terlihat 1 minggu setelah dimulainya pengobatan dengan AED dan dapat bertahan dalam penilaian pengobatan, dan karena sebagian besar uji coba dalam analisis tidak melampaui 24 minggu, maka tidak mungkin untuk menilai risiko keinginan atau perilaku bunuh diri setelah 24 minggu.
Risiko ide atau perilaku bunuh diri secara umum konsisten di seluruh obat dalam data yang dianalisis, dengan AED dengan mekanisme kerja yang berbeda dan berbagai indikasi yang semuanya menghasilkan peningkatan risiko, menunjukkan bahwa risiko berlaku untuk semua obat AED yang diobati untuk setiap indikasi dan bahwa tidak ada variasi besar dalam risiko di seluruh pasien dari semua usia (5-100 tahun) dalam uji klinis yang dianalisis. Tabel di bawah ini menunjukkan risiko absolut dan relatif untuk semua AED yang dievaluasi, berdasarkan indikasi.
Indikasi Pasien kelompok plasebo dengan kejadian per 1000 pasien Pasien kelompok obat dengan kejadian per 1000 pasien Risiko relatif: Kejadian kejadian pada pasien kelompok obat/kejadian pada pasien kelompok plasebo Perbedaan risiko: Pasien kelompok obat lain dengan kejadian per 1000 pasien Epilepsi 1.03.43.52.4 Psikosis 5.78.51.52.9 Lainnya 1.01.81.90.9 Total 2.44.31.81.9
Risiko relatif dari ide atau risiko bunuh diri lebih tinggi dalam uji klinis pada epilepsi dibandingkan dengan uji klinis pada psikosis atau gangguan lainnya, sementara perbedaan risiko absolut serupa pada pengobatan epilepsi dan psikiatri.
Risiko ide/perilaku bunuh diri harus ditimbang terhadap risiko penyakit yang tidak diobati ketika mempertimbangkan untuk memberikan pasien tablet levetiracetam extended-release atau resep AED lainnya. Peningkatan morbiditas, mortalitas, dan risiko ide dan perilaku bunuh diri dikaitkan dengan pengobatan AED untuk epilepsi dan banyak gangguan lainnya, dan jika pikiran atau perilaku bunuh diri terjadi pada pasien selama pengobatan, dokter harus mempertimbangkan apakah gejala-gejala ini terjadi pada pasien yang minum obat mungkin terkait dengan pengobatan yang diterima untuk gangguan tersebut.
Pasien, pengasuh, dan anggota keluarga harus diberi tahu bahwa AED meningkatkan risiko pikiran dan perilaku bunuh diri, dan bahwa mereka harus waspada terhadap timbulnya atau memburuknya tanda dan gejala depresi, suasana hati atau perilaku abnormal, pikiran, perilaku bunuh diri, atau kesadaran untuk menyakiti diri sendiri pada pasien, dan untuk segera melapor kepada tenaga kesehatan profesional saat perilaku yang relevan terjadi.
Mengantuk dan kelelahan
Tablet lepas lambat Levetiracetam dapat menyebabkan kantuk dan kelelahan dan pasien harus dipantau untuk tanda-tanda dan gejala ini.
dan menyarankan pasien untuk tidak mengemudi atau mengoperasikan mesin kecuali mereka telah memiliki pengalaman yang memadai dengan tablet levetiracetam extended-release dan dapat mengukur sendiri apakah reaksi-reaksi ini dapat mempengaruhi kemampuan mengemudi atau mengoperasikan mesin.
Mengantuk
Tablet Pelepasan Diperpanjang Levetiracetam
Dalam uji coba terkontrol double-blind pada pasien dengan kejang onset parsial, rasa kantuk terjadi pada 8% pasien dalam kelompok pengobatan tablet levetiracetam extended-release dibandingkan dengan 3% pasien dalam kelompok pengobatan plasebo.
Tidak ada pasien dalam penelitian ini yang menghentikan pengobatan atau mengurangi dosis yang diberikan karena efek samping ini.
Dalam studi terkontrol, jumlah pasien yang menggunakan tablet levetiracetam jauh lebih sedikit daripada jumlah pasien yang menggunakan tablet levetiracetam; oleh karena itu, reaksi merugikan yang terjadi dalam uji coba terkontrol tablet levetiracetam mungkin telah terlihat pada pasien yang diobati dengan tablet levetiracetam extended-release.
Tablet Levetiracetam
Dalam uji coba terkontrol pada pasien dewasa dengan kejang parsial, 15% pasien dalam kelompok yang diobati levetiracetam melaporkan rasa kantuk dibandingkan dengan hanya 8% pasien dalam kelompok yang diobati dengan plasebo. Tidak ada respons dosis yang signifikan terlihat ketika dosis mencapai 3000 mg/hari. Dalam sebuah penelitian tanpa titrasi dosis, rasa kantuk dilaporkan pada 45% pasien yang mengonsumsi 4000 mg/hari. Rasa kantuk yang parah terjadi pada 0,3% pasien dalam kelompok yang diobati levetiracetam, sementara tidak ada pasien dalam kelompok plasebo yang mengalami kantuk parah. Sekitar 3% pasien dalam kelompok yang diobati levetiracetam menghentikan pengobatan karena mengantuk dibandingkan dengan 0,7% pasien dalam kelompok yang diobati dengan plasebo yang menghentikan pengobatan karena mengantuk. Pengurangan dosis karena kantuk terjadi pada 1,4% pasien dalam kelompok yang diobati dengan levetiracetam dan 0,9% pasien dalam kelompok yang diobati dengan plasebo, dan 0,3% pasien di kedua kelompok dirawat di rumah sakit karena mengantuk.
Kelesuan
Tablet Levetiracetam
Dalam uji coba terkontrol pada pasien dewasa dengan kejang onset parsial, 15% pasien dalam kelompok yang diobati levetiracetam melaporkan malaise dibandingkan dengan 9% pada kelompok yang diobati dengan plasebo. Pengobatan levetiracetam dihentikan karena malaise pada 0,8% pasien dalam kelompok pengobatan levetiracetam dibandingkan dengan 0,5% pada kelompok pengobatan plasebo. Dosis dikurangi karena kelemahan pada 0,5% pasien dalam kelompok yang diobati dengan levetiracetam dan 0,2% pasien dalam kelompok yang diobati dengan plasebo.
Reaksi merugikan yang paling sering terjadi selama 4 minggu pertama pengobatan adalah mengantuk dan malaise.
Alergi dan angioedema
Tablet pelepasan diperpanjang Levetiracetam dapat menyebabkan hipersensitivitas dan angioedema kapan saja setelah dosis pertama atau selama pemberian dosis. Tanda dan gejala pada pasien yang diobati dengan levetiracetam termasuk hipotensi, urtikaria, ruam, dispnea, dan pembengkakan pada wajah, bibir, mulut, mata, lidah, tenggorokan dan kaki, menurut laporan pasca pemasaran obat. Dalam beberapa laporan, sebagian reaksi telah mengancam jiwa dan memerlukan penanganan segera. Jika tanda atau gejala reaksi alergi atau angioedema terjadi, pasien harus menghentikan tablet levetiracetam extended-release dan mencari perhatian medis segera. Jika pasien tidak dapat mengidentifikasi penyebab lain dari reaksi tersebut, tablet levetiracetam extended-release harus dihentikan secara permanen.
Reaksi kulit yang parah
Reaksi kulit yang serius telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan levetiracetam, termasuk sindrom Stevens-Johnson (SJS) dan toxic epidermolysis bullosa. Waktu median untuk timbulnya gangguan ini adalah 14-17 hari, tetapi kasus-kasus ini dilaporkan setidaknya 4 bulan setelah memulai pengobatan. Ada juga laporan tentang kekambuhan reaksi kulit yang parah setelah dosis kedua levetiracetam. Pasien harus menghentikan tablet levetiracetam extended-release pada onset pertama gejala ruam kecuali jika episode ruam jelas-jelas tidak terkait dengan obat, dan tidak boleh melanjutkan dosis jika tanda atau gejala menunjukkan SJS / TEN dan terapi alternatif harus dipertimbangkan.
Kesulitan koordinasi
Kesulitan koordinasi tidak diamati pada pasien dalam uji klinis terkontrol dengan tablet levetiracetam extended-release. Dalam uji coba terkontrol, jumlah pasien pada tablet levetiracetam extended-release jauh lebih kecil daripada tablet levetiracetam; oleh karena itu, reaksi merugikan yang diamati dalam uji klinis dengan tablet levetiracetam juga dapat terjadi pada pasien yang diobati dengan tablet levetiracetam extended-release.
Tablet Levetiracetam
Kesulitan koordinasi (termasuk ataksia, gaya berjalan abnormal atau inkoordinasi) terjadi pada total 3,4% pasien dewasa yang diobati dengan tablet levetiracetam dibandingkan dengan 1,6% pasien dalam kelompok pengobatan plasebo. Dalam uji coba terkontrol, total 0,4% pasien dalam kelompok tablet levetiracetam menghentikan pengobatan karena ataksia, sementara tidak ada pasien dalam kelompok plasebo yang mengalami kejadian ini. 0,7% pasien dalam kelompok tablet levetiracetam dan 0,2% pasien dalam kelompok plasebo mengalami pengurangan dosis karena kesulitan koordinasi, dan satu pasien dalam kelompok tablet levetiracetam dirawat di rumah sakit karena memburuknya ataksia yang sudah ada sebelumnya. Insiden kejadian ini paling tinggi dalam 4 minggu pertama masa pengobatan.
Pasien harus dipantau untuk tanda-tanda dan gejala-gejala ini dan disarankan untuk tidak mengemudi atau mengoperasikan mesin kecuali mereka telah memiliki pengalaman yang memadai dengan tablet levetiracetam extended-release dan mampu mengukur sendiri apakah reaksi ini akan memiliki efek buruk pada kemampuan mengemudi atau mengoperasikan mesin.
Kejang setelah penghentian pengobatan
Untuk meminimalkan kemungkinan peningkatan frekuensi kejang, pengobatan dengan obat anti-epilepsi (termasuk tablet levetiracetam extended-release) harus dihentikan secara bertahap.
Kelainan hematologi
Kelainan hematologi telah terjadi dalam uji klinis, termasuk penurunan jumlah sel darah merah (RBC), hemoglobin dan hematokrit, dan peningkatan jumlah eosinofil, dan penurunan jumlah sel darah putih (WBC) dan jumlah neutrofil juga telah terjadi dalam uji klinis. Kasus defisiensi granulosit juga telah dilaporkan setelah obat ini diperkenalkan.
Dalam uji klinis tablet levetiracetam pada pasien dengan kejang onset parsial, pasien dalam kelompok yang diobati dengan levetiracetam memiliki penurunan kecil tetapi signifikan secara statistik dalam jumlah RBC total rata-rata (0,03 x 106/mm3), hemoglobin rata-rata (0,09 g / dL) dan hematokrit rata-rata (0,38%) dibandingkan dengan pasien dalam kelompok plasebo.
Pada kelompok yang diobati dengan tablet levetiracetam dan kelompok yang diobati dengan plasebo, masing-masing 3,2% dan 1,8% pasien, masing-masing, mengalami penurunan yang berpotensi signifikan pada setidaknya satu WBC (≤2,8 x 109 / L) dan 2,4% dan 1,4% pasien memiliki signifikan (≤1,0 x 109 / L) pengurangan setidaknya satu jumlah neutrofil, dengan pasien dalam kelompok yang diobati dengan tablet levetiracetam memiliki nilai jumlah neutrofil yang lebih rendah, tetapi setelah dilanjutkan Setelah pengobatan, semua kecuali satu pasien menunjukkan kecenderungan ke arah atau ke jumlah neutrofil awal, dan tidak ada pasien dalam penelitian ini yang menghentikan obat sekunder karena jumlah neutrofil yang lebih rendah.
Pada pasien anak (4 - <16 tahun), jumlah WBC dan neutrofil secara statistik secara signifikan lebih rendah pada kelompok yang diobati levetiracetam dibandingkan dengan kelompok plasebo, dengan penurunan -0,4 × 109 / L dan -0,3 × 109 / L pada kelompok yang diobati levetiracetam dibandingkan dengan rata-rata awal dan peningkatan kecil pada kedua jumlah pada kelompok plasebo, dengan peningkatan kecil pada kedua jumlah pada kelompok yang diobati levetiracetam. Pada kelompok yang diobati dengan levetiracetam, 1,7% pasien mengalami peningkatan yang signifikan dalam jumlah limfosit relatif rata-rata, sementara 4% pasien dalam kelompok plasebo mengalami penurunan jumlah.
Dalam uji coba terkontrol pediatrik, penurunan nilai WBC abnormal yang berpotensi signifikan secara klinis terjadi pada 3% pasien dalam kelompok yang diobati levetiracetam, dibandingkan dengan tidak ada pada kelompok plasebo, tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan dalam jumlah neutrofil antara dua kelompok perlakuan dan tidak ada pasien dalam penelitian ini yang menghentikan obat sekunder untuk pengurangan jumlah WBC atau neutrofil.
Dalam studi keamanan kognitif dan neuropsikologis terkontrol pada anak-anak, dua subjek dalam kelompok plasebo (6,1%) dan lima subjek dalam kelompok pengobatan tablet levetiracetam (8,6%) memiliki jumlah eosinofil yang lebih tinggi dan mungkin signifikan secara klinis (≥10% atau
≥0,7 x 109 /L).
Kontrol epilepsi selama kehamilan
Perubahan fisiologis pada pasien selama kehamilan dapat mengakibatkan penurunan kadar levetiracetam dalam darah secara bertahap, dengan penurunan ini lebih jelas pada akhir kehamilan, oleh karena itu pemantauan pasien secara hati-hati selama kehamilan dianjurkan dan harus terus dipantau secara ketat pada periode postpartum, terutama jika dosis pasien berubah selama kehamilan.
Untuk wanita hamil dan menyusui].
Kehamilan
Konsentrasi tablet levetiracetam extended-release dapat dikurangi selama kehamilan.
Tidak ada studi klinis yang memadai dan terkendali dengan baik pada wanita hamil.
Dalam penelitian pada hewan, levetiracetam pada dosis yang sama dengan atau lebih tinggi dari dosis terapeutik manusia dapat menyebabkan toksisitas perkembangan, termasuk efek teratogenik, dan oleh karena itu harus diberikan selama kehamilan hanya jika potensi manfaat tablet levetiracetam extended-release lebih besar daripada potensi risiko pada janin.
Setelah pemberian levetiracetam secara oral pada tikus betina selama kehamilan dan menyusui, obat ini dapat menyebabkan peningkatan insiden kelainan kerangka janin minor dan keterlambatan perkembangan prenatal dan / atau pascanatal keturunan ketika diberikan pada dosis ≥350 mg / kg / hari (dihitung berdasarkan mg / m2 pada dosis yang setara dengan dosis maksimum yang direkomendasikan untuk manusia 3000 mg [MRHD]) dan ketika diberikan pada dosis Insiden kematian anak anjing dan perubahan perilaku anak meningkat pada dosis 1800 mg/kg/hari (6 kali lipat dari MRHD per mg/m2). Dosis yang tidak efektif untuk perkembangan anak adalah 70 mg/kg/hari (0,2 kali MRHD per mg/m2) dan tidak ada toksisitas ibu yang signifikan pada dosis yang digunakan dalam penelitian ini.
Setelah pemberian levetiracetam secara oral pada kelinci hamil selama periode organogenesis, tingkat kematian embrio-janin dan kelainan kerangka janin minor meningkat pada dosis ≥600 mg / kg / hari (4 kali MRHD dengan mg / m2) dan pada dosis 1800 mg / kg / hari (12 kali MRHD dengan mg / m2), tingkat penurunan berat badan janin dan malformasi janin Obat ini tidak berpengaruh pada perkembangan anak dengan dosis 200 mg/kg/hari (setara dengan MRHD dengan mg/m2) dan toksisitas ibu terlihat pada 1800 mg/kg/hari.
Ketika levetiracetam diberikan secara oral kepada tikus hamil selama fase organogenesis dengan dosis 3600 mg / kg / hari (12 kali MRHD), penurunan berat badan janin dan peningkatan insiden kelainan kerangka janin diamati, dan tidak ada efek dosis 1200 mg / kg / hari (4 kali MRHD) terlihat untuk perkembangan keturunannya.
Ketika levetiracetam oral diberikan kepada tikus pada akhir kehamilan dan selama masa gestasi, obat tersebut tidak memiliki efek berbahaya pada perkembangan keturunan dan induknya pada dosis hingga 1800 mg / kg / hari (6 kali lebih tinggi dari MRHD dengan mg / m2).
Pengiriman
Efek tablet levetiracetam extended-release pada persalinan tidak diketahui.
Wanita menyusui
Levetiracetam diekskresikan dalam ASI. Karena tablet levetiracetam extended-release dapat menyebabkan efek samping yang serius pada bayi yang sedang menyusui, pentingnya obat bagi ibu harus diperhitungkan ketika memberikan obat kepada wanita menyusui untuk memutuskan apakah akan menghentikan menyusui atau menghentikan obat.
Digunakan pada Anak-anak
Keamanan dan kemanjuran levetiracetam pada pasien anak usia 12 tahun ke atas ditentukan berdasarkan hasil farmakokinetik tablet levetiracetam extended-release pada orang dewasa dan remaja dan hasil kemanjuran dan keamanan dari studi terkontrol tablet levetiracetam pada anak-anak [lihat Reaksi Merugikan dan Studi Klinis].
Sebuah studi 3 bulan secara acak, double-blind, terkontrol plasebo menilai efek pengobatan tambahan dengan tablet levetiracetam pada neurokognisi dan perilaku pada anak-anak pada 98 pasien anak berusia 4-16 tahun dengan kejang parsial yang tidak terkontrol dengan baik (tablet levetiracetam N = 64; plasebo
Tes Leiter-R Attention and Memory (AM) menilai berbagai aspek memori dan perhatian pada anak-anak. Penelitian ini menggunakan tes Leiter-R Attention and Memory (AM) untuk menentukan efek obat pada fungsi neurokognitif. Skala Perilaku Anak Achenbach (CBCL/6-18) adalah instrumen standar yang divalidasi untuk menilai kemampuan dan masalah perilaku/emosional anak. Skala ini digunakan untuk penilaian dalam penelitian ini dan analisis CBCL / 6-18 menunjukkan bahwa perilaku agresif diperburuk pada anak-anak dalam kelompok yang diobati levetiracetam dalam skor sindrom 8-item.
Dalam studi pemberian levetiracetam pada tikus remaja (diberikan dari hari ke-4 hingga hari ke-52 kehidupan) dan anjing (diberikan dari minggu ke-3 hingga minggu ke-7 kehidupan) pada dosis hingga 1800 mg / kg / hari (sekitar 7 dan 24 kali dosis maksimum yang direkomendasikan 60 mg / kg / hari untuk anak-anak, masing-masing, dihitung berdasarkan mg / m2), tidak ada potensi toksisitas obat yang spesifik usia.
[Penggunaan Geriatri].
Dalam uji coba terkontrol pada pasien epilepsi, jumlah subjek lansia tidak cukup untuk menilai secara memadai efektivitas tablet levetiracetam extended-release pada pasien ini. Profil keamanan tablet levetiracetam extended-release pada pasien lansia berusia 65 tahun ke atas diharapkan sebanding dengan hasil keamanan dalam studi klinis dengan tablet levetiracetam.
Dalam studi klinis tablet levetiracetam dengan 347 subjek berusia 65 tahun ke atas, hasil penelitian menunjukkan tidak ada perbedaan substansial dalam profil keamanan tablet levetiracetam pada subjek dan subjek yang lebih muda. Dalam uji coba terkontrol pada pasien epilepsi, jumlah subjek lansia tidak cukup untuk menilai efektivitas tablet levetiracetam secara memadai pada pasien ini.
Levetiracetam diketahui sebagian besar diekskresikan oleh ginjal dan oleh karena itu risiko efek samping obat ini mungkin lebih besar pada pasien dengan gangguan ginjal. Perhatian harus dilakukan dalam pemilihan dosis karena pasien usia lanjut lebih cenderung mengalami penurunan fungsi ginjal dan pemantauan fungsi ginjal mungkin bermanfaat.
[Interaksi Obat].
Data interaksi metabolik in vitro menunjukkan bahwa levetiracetam tidak mungkin mengalami interaksi "obat-obat" farmakokinetik.
Dalam kisaran dosis terapeutik, levetiracetam dan metabolit utamanya (pada konsentrasi di atas Cmax) bukanlah penghambat sitokrom P450 hati manusia, epoksida hidrolase atau UDP-glukosidase, juga bukan substrat afinitas tinggi. Selain itu, levetiracetam tidak mempengaruhi glukuronidasi asam valproik secara in vitro.
Potensi interaksi farmakokinetik levetiracetam dinilai dalam studi farmakokinetik klinis (fenitoin, natrium valproat, warfarin, digoksin, kontrasepsi oral, probenesid) dan studi klinis terkontrol plasebo tablet levetiracetam pada pasien dengan epilepsi, dan potensi interaksi obat dengan levetiracetam extended-release tablet diharapkan pada dasarnya sama dengan tablet levetiracetam.
Fenitoin
Tablet levetiracetam (3000 mg/hari) tidak berpengaruh pada sifat farmakokinetik fenitoin pada pasien dengan epilepsi refrakter dan fenitoin tidak mempengaruhi farmakokinetik levetiracetam.
Natrium valproat
Tablet levetiracetam (1500 mg dua kali sehari) tidak mengubah sifat farmakokinetik natrium valproat pada subjek yang sehat, juga tidak ada tingkat atau tingkat penyerapan, pembersihan plasma atau ekskresi levetiracetam urin pada subjek yang menerima 500 mg natrium valproat dua kali sehari, juga tidak memiliki efek pada tingkat paparan atau ekskresi metabolit utama ucb L057.
Obat antiepilepsi lainnya
Studi klinis terkontrol plasebo mengevaluasi potensi interaksi obat antara tablet levetiracetam dan AED lainnya (carbamazepine, gabapentin, lamotrigin, fenobarbital, fenitoin, parasetamol, dan natrium valproat) dengan mengevaluasi konsentrasi serum levetiracetam dan AED lainnya dan menunjukkan bahwa levetiracetam tidak mempengaruhi konsentrasi darah AED lain dan bahwa AED ini tidak berpengaruh pada farmakokinetik levetiracetam. Farmakokinetik levetiracetam juga tidak terpengaruh.
Kontrasepsi oral
Tablet Levetiracetam (500 mg dua kali sehari) tidak mempengaruhi sifat farmakokinetik atau kadar hormon luteinising dan progesteron kontrasepsi oral yang mengandung 0,03 mg etinilestradiol dan 0,15 mg levonorgestrel, menunjukkan bahwa levetiracetam tidak mempengaruhi kemanjuran kontrasepsi. Juga tidak ada efek pada farmakokinetik levetiracetam ketika diberikan dalam kombinasi dengan kontrasepsi oral ini.
Digoxin
Pemberian tablet levetiracetam (1000 mg dua kali sehari) tidak mempengaruhi sifat farmakokinetik dan farmakodinamik (EKG) digoksin dengan dosis harian 0,25 mg. Tidak ada efek pada farmakokinetik levetiracetam ketika diberikan bersama dengan digoxin.
Warfarin
Pemberian tablet levetiracetam (1000 mg dua kali sehari) tidak mempengaruhi sifat farmakokinetik R dan S warfarin dan waktu protrombin tidak terpengaruh oleh levetiracetam. Ketika diberikan bersama dengan warfarin, farmakokinetik levetiracetam tidak terpengaruh.
Probenecid
Propofol adalah penghambat sekresi tubular ginjal. 500 mg propofol yang diberikan empat kali sehari tidak mengubah farmakokinetik 1000 mg levetiracetam yang diberikan dua kali sehari. propofol kira-kira menggandakan Css_max metabolit ucb L057, tetapi ekskresi levetiracetam tidak berubah. klirens ginjal ucb L057 berkurang 60% dengan adanya propofol, yang mungkin Hal ini mungkin terkait dengan penghambatan kompetitif sekresi tubulus ginjal ucb L057. Efek tablet levetiracetam pada probenesid belum diteliti.
Overdosis obat]
Tanda, gejala, dan temuan laboratorium overdosis obat akut pada manusia
Tanda dan gejala overdosis tablet levetiracetam extended-release diharapkan serupa dengan tablet levetiracetam.
Dosis maksimum tablet levetiracetam yang diketahui dalam program pengembangan klinis adalah 6000 mg / hari. Dalam beberapa kasus overdosis yang diketahui dalam uji klinis, tidak ada efek samping selain kantuk yang diamati, dan rasa kantuk, agitasi, perilaku agresif, depresi, depresi pernapasan, dan koma juga terlihat pada pasien karena overdosis dalam penggunaan tablet levetiracetam pasca pemasaran.
Pengobatan overdosis
Tidak ada obat penawar khusus untuk overdosis tablet levetiracetam extended-release. Tergantung pada kondisi pasien, upaya harus dilakukan untuk menghilangkan obat yang tidak terserap dengan muntah atau lavage lambung, dan tindakan pencegahan umum harus dilakukan untuk menjaga jalan napas yang jelas. Terapi suportif umum untuk pasien yang tepat termasuk pemantauan tanda-tanda vital dan pengamatan status klinis. Ketika mengobati overdosis tablet levetiracetam extended-release, pusat kontrol racun bersertifikat harus dihubungi untuk informasi pengobatan terbaru.
Hemodialisis
Hemodialisis standar menghasilkan pembersihan levetiracetam yang signifikan (sekitar 50% pembersihan dalam waktu 4 jam) dan harus dipertimbangkan jika terjadi overdosis obat. Meskipun hemodialisis belum dilakukan pada beberapa kasus overdosis obat yang diketahui, namun dapat digunakan tergantung pada status klinis pasien atau pada pasien dengan fungsi ginjal yang terganggu secara signifikan.
[Uji Klinis].
Efektivitas tablet levetiracetam extended-release sebagai terapi tambahan pada pasien dewasa dengan epilepsi onset parsial didasarkan pada studi klinis multisenter, acak, double-blind, terkontrol plasebo yang mencakup pasien dengan epilepsi onset parsial refrakter (dengan atau tanpa kejang umum sekunder). Data dari tiga studi klinis multisenter, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo tentang keefektifan tablet levetiracetam sebagai terapi tambahan pada pasien dewasa dengan epilepsi onset parsial dan uji coba bioavailabilitas relatif tablet levetiracetam extended-release versus tablet levetiracetam mendukung keefektifan levetiracetam extended-release tablet pada epilepsi onset parsial. Hasil dari uji coba farmakokinetik menunjukkan bahwa bioavailabilitas relatif tablet levetiracetam extended-release sebanding pada orang dewasa dan remaja, yang menegaskan keefektifan tablet levetiracetam extended-release sebagai terapi tambahan pada pasien pediatrik berusia 12 tahun dan lebih tua dengan kejang parsial-onset.
Efek terapeutik tablet levetiracetam extended-release pada pasien dewasa
Sebuah studi klinis multisenter, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo mengkonfirmasi keefektifan pengobatan tambahan (ditambahkan ke obat anti-epilepsi lainnya) dengan tablet levetiracetam extended-release pada pasien dengan epilepsi onset parsial refrakter (dengan atau tanpa kejang umum sekunder) di tujuh negara (Studi 1).
Studi 1
Studi 1 mendaftarkan pasien yang mengalami setidaknya 8 kejang parsial dengan atau tanpa kejang umum sekunder selama periode baseline 8 minggu dan setidaknya 2 kejang parsial setiap 4 minggu selama periode baseline. Pasien diberikan setidaknya satu dosis stabil AED dan hingga 3 AED. 158 pasien diacak setelah periode baseline yang diharapkan selama 8 minggu ke kelompok plasebo (N = 79) atau tablet levetiracetam extended-release
1000mg (500mg tablet x 2) (N=79) kelompok pengobatan, dengan pasien yang meminum obat sekali sehari selama periode pengobatan 12 minggu.
Titik akhir kemanjuran utama dari penelitian ini adalah persentase penurunan frekuensi kejang parsial per minggu pada pasien relatif terhadap kelompok plasebo. Selama masa pengobatan, tablet levetiracetam extended-release
Pasien dalam kelompok pengobatan 1000 mg (N=74) mengalami penurunan rata-rata frekuensi kejang parsial mingguan sebesar 46,1% dari nilai awal dibandingkan dengan 33,4% pada kelompok plasebo (N=78), dan persentase penurunan frekuensi kejang parsial mingguan diperkirakan 14,4% lebih tinggi pada pasien dalam kelompok pengobatan dibandingkan dengan kelompok plasebo selama periode pengobatan (perbedaan yang signifikan secara statistik).
Hubungan antara kemanjuran kedua perawatan ketika pasien menerima dosis oral harian yang sama dari tablet levetiracetam extended-release dan tablet levetiracetam tidak jelas dan belum diteliti.
Efek terapeutik tablet levetiracetam pada pasien dewasa
Efektivitas tablet levetiracetam sebagai pengobatan tambahan pada pasien dengan kejang parsial refraktori didasarkan pada tiga (Studi 2, 3 dan 4) studi klinis multisenter, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo pada pasien dengan kejang parsial refraktori (dengan atau tanpa kejang umum sekunder). Sebanyak 904 pasien dimasukkan dalam tiga penelitian ini dan diacak ke dalam kelompok plasebo, kelompok levetiracetam 1000mg/hari, kelompok levetiracetam 2000mg/hari atau kelompok levetiracetam 3000mg/hari. Pasien yang termasuk dalam studi 2 dan 3 memiliki epilepsi parsial refrakter selama minimal 2 tahun dan menerima pengobatan dengan dua atau lebih AED. Studi 4 mencakup pasien yang memiliki epilepsi parsial refrakter selama minimal 1 tahun dan menerima pengobatan dengan 1 jenis AED. Selama masa studi, pasien diobati dengan 1 dosis stabil AED tetapi tidak lebih dari 2 AED. pada awal, pasien mengalami setidaknya 2 kejang parsial setiap 4 minggu.
Studi 2
Studi 2 adalah double-blind, terkontrol plasebo, uji coba paralel yang dilakukan di 41 pusat studi di Amerika Serikat di mana pasien diacak ke kelompok tablet levetiracetam 1000mg / hari (N = 97), kelompok tablet levetiracetam 3000mg / hari (N = 101) dan kelompok plasebo (N = 95) dua kali sehari setelah 12 minggu pengobatan awal. Setelah periode baseline 12 minggu, pasien dalam Studi 2 diacak ke dalam tiga kelompok pengobatan di atas. 18 minggu pengobatan terdiri dari periode titrasi dosis 6 minggu dan periode penilaian dosis tetap 12 minggu, dengan rejimen AED yang diberikan bersama tetap tidak berubah selama percobaan. Ukuran efikasi primer untuk Studi 2 adalah persentase penurunan frekuensi kejang parsial mingguan relatif terhadap kelompok plasebo selama periode pengobatan acak (periode titrasi dosis + periode evaluasi) dan ukuran efikasi sekunder adalah tingkat respons yang efektif (kejadian pasien dengan penurunan ≥50% dalam frekuensi kejang parsial dari nilai awal). Hasil Studi 2 ditunjukkan dalam tabel di bawah ini.
Plasebo
(n = 95) 1000 mg/hari
(N = 97) Tablet Levetiracetam 3000mg/hari
(N = 101) Persentase penurunan frekuensi kejang parsial relatif terhadap kelompok plasebo -26,1%*30,1%*
*Secara statistik signifikan dibandingkan dengan kelompok plasebo
Dalam Studi 2, persentase pasien dalam masing-masing dari 3 kelompok pengobatan (sumbu x) yang mengalami penurunan ≥50% dalam frekuensi kejang parsial mingguan dari nilai awal (sumbu y) selama periode pengobatan acak (periode titrasi + periode evaluasi) ditunjukkan pada Gambar 1.
*Secara statistik signifikan dibandingkan dengan kelompok plasebo
Gambar 1 Tingkat respons efektif (≥50% pengurangan dari nilai awal) dalam studi 2
Studi 3
Studi 3 adalah double-blind, terkontrol plasebo, uji coba crossover yang dilakukan di 62 pusat studi di Eropa yang membandingkan kemanjuran dan keamanan dosis terapeutik yang berbeda dari tablet levetiracetam [1000mg / hari (N = 106), tablet levetiracetam 2000mg / hari (N = 105)] dibandingkan dengan plasebo (N = 111). Fase 1 dari penelitian ini (Fase A) adalah desain uji coba paralel dengan periode pengobatan awal selama 12 minggu. Setelah baseline, pasien dalam Studi 3 diacak ke dalam tiga kelompok pengobatan yang dijelaskan di atas. 16 minggu pengobatan terdiri dari periode titrasi dosis 4 minggu dan periode evaluasi dosis tetap 12 minggu, dengan rejimen AED bersamaan yang tetap tidak berubah selama uji coba. Ukuran kemanjuran utama untuk Studi 3 adalah perbandingan antar kelompok dari persentase penurunan frekuensi kejang onset parsial mingguan selama periode uji coba (termasuk periode titrasi dosis dan periode pengobatan dosis tetap) relatif terhadap kelompok plasebo, dan ukuran kemanjuran sekunder termasuk tingkat respons yang efektif (kejadian pasien dengan ≥50% pengurangan frekuensi kejang onset parsial). Hasil analisis untuk Siklus A ditunjukkan pada Tabel 3. Hasil analisis untuk Siklus A ditunjukkan pada tabel di bawah ini.
Plasebo (n = 111) Tablet Levetiracetam
1000mg/hari (n = 106) Tablet Levetiracetam 2000mg/hari (n = 105) Persentase penurunan frekuensi kejang parsial relatif terhadap kelompok plasebo -17,1% *21,4%*
*secara statistik signifikan dibandingkan dengan kelompok plasebo
Dalam Studi 3, persentase pasien dalam masing-masing dari 3 kelompok pengobatan (sumbu x) yang mengalami penurunan ≥50% dalam frekuensi kejang parsial mingguan dari nilai awal (sumbu y) selama periode pengobatan acak (periode titrasi + periode evaluasi) ditunjukkan pada Gambar 2.
*Secara statistik signifikan dibandingkan dengan kelompok plasebo
Gambar 2 Tingkat respons efektif (≥50% pengurangan dari nilai awal) untuk studi 3 siklus A
Dalam penelitian ini, perbedaan dalam tingkat respons efektif antara kelompok tablet levetiracetam 2000mg / hari dan kelompok tablet levetiracetam 1000mg / hari secara statistik signifikan (p = 0,02) dan hasil yang sama diperoleh ketika percobaan dianalisis sebagai studi crossover.
Studi 4
Studi 4 adalah uji coba paralel double-blind, terkontrol plasebo, yang dilakukan di 47 pusat studi di Eropa yang mengevaluasi kemanjuran dan keamanan tablet levetiracetam oral 3000 mg/hari (N=180) untuk pengobatan kejang parsial refrakter pada epilepsi dengan atau tanpa kejang umum sekunder, di mana pasien diobati dengan satu obat antiepilepsi lain dalam kombinasi, dan setelah periode baseline 12 minggu, pasien diacak ke salah satu dari 2 obat di atas. Setelah periode baseline 12 minggu, pasien diacak ke salah satu dari 2 kelompok pengobatan yang disebutkan di atas dan diberikan secara terus menerus selama 16 minggu (termasuk periode titrasi dosis 4 minggu dan periode pengobatan dosis tetap 12 minggu). Ukuran efikasi primer adalah perbandingan antar kelompok dari persentase penurunan frekuensi kejang parsial mingguan selama periode percobaan (termasuk periode titrasi dosis dan periode pengobatan dosis tetap) dibandingkan dengan kelompok plasebo, dan ukuran efikasi sekunder termasuk tingkat respons efektif (kejadian pasien dengan ≥50% pengurangan frekuensi kejang parsial). Hasil Studi 4 ditunjukkan dalam tabel di bawah ini.
Plasebo (n = 104) Tablet Levetiracetam 3000 mg/hari (N = 180) dibandingkan kelompok plasebo Persentase penurunan frekuensi kejang parsial - 23,0%*
* signifikan secara statistik dibandingkan dengan kelompok plasebo
Persentase pasien dalam 2 kelompok pengobatan (sumbu x) dengan penurunan ≥50% dalam frekuensi kejang parsial mingguan dari nilai awal (sumbu y) selama periode pengobatan acak (periode titrasi + periode evaluasi) Studi 4 ditunjukkan pada Gambar 3.
* Secara statistik signifikan dibandingkan dengan kelompok plasebo
Gambar 3 Tingkat respons yang efektif (pengurangan ≥50% dari nilai awal) dalam Studi 4
Tablet Levetiracetam pada pasien anak usia 4-16 tahun
Tablet levetiracetam extended-release tersedia untuk digunakan pada pasien pediatrik berusia 12 tahun ke atas terutama berdasarkan data dari studi klinis tablet levetiracetam (Studi 5). Tablet lepas lambat Levetiracetam tidak diindikasikan untuk digunakan pada pasien anak di bawah usia 12 tahun.
Studi
5
Studi 5 adalah studi multisenter, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo yang dilakukan di 60 pusat penelitian di Amerika Utara. Studi 5 termasuk pasien pediatrik berusia 4-16 tahun dengan kejang parsial yang tidak terkontrol pada obat anti-epilepsi standar dan hasil penelitian mengkonfirmasi efektivitas pengobatan tambahan dengan tablet levetiracetam pada pasien pediatrik. Pasien yang terdaftar diobati dengan 1-2 dosis AED yang stabil, memiliki setidaknya 4 kejang parsial dalam 4 minggu sebelum skrining dan setidaknya 4 kejang parsial dalam setiap periode baseline 4 minggu (total 2). Pasien diacak untuk menerima pengobatan baik dalam kelompok tablet levetiracetam atau kelompok plasebo. Sebanyak 198 pasien anak dengan kejang parsial refrakter dengan atau tanpa kejang umum sekunder terdaftar dalam penelitian ini (kelompok levetiracetam
N=101, kelompok plasebo
N=97). Studi 5 terdiri dari periode baseline 8 minggu, periode titrasi dosis 4 minggu dan periode evaluasi 10 minggu berikutnya di mana pasien diberi dosis awal 20 mg / kg / hari dalam dua dosis terbagi, dengan tablet levetiracetam yang disesuaikan dengan kenaikan 20 mg / kg / hari selama periode pengobatan, memungkinkan peningkatan dosis ke dosis target 60 mg / kg / hari selama periode 2 minggu. Metrik efikasi primer untuk Studi 5 adalah perbandingan antar kelompok dari persentase penurunan frekuensi kejang parsial mingguan pada pasien dibandingkan dengan kelompok plasebo selama periode pengobatan acak 14 minggu (periode titrasi + periode evaluasi), dan metrik efikasi sekunder termasuk tingkat respons yang efektif (kejadian pasien dengan ≥50% pengurangan frekuensi kejang parsial mingguan dari nilai awal). Hasil dari studi ini ditunjukkan pada Tabel 9.
Tabel 9 Rata-rata penurunan frekuensi kejang parsial mingguan pada pasien relatif terhadap kelompok plasebo dalam Studi 5
Plasebo (N = 97) Tablet Levetiracetam (N = 101) Persentase penurunan frekuensi kejang parsial relatif terhadap kelompok plasebo - 26,8%*
* signifikan secara statistik dibandingkan dengan kelompok plasebo
Persentase pasien dalam 2 kelompok pengobatan (sumbu x) yang mengalami penurunan ≥50% dalam frekuensi kejang parsial mingguan dari nilai awal (sumbu y) selama periode pengobatan acak (periode titrasi + periode evaluasi) dalam Studi 5 ditunjukkan pada Gambar 4.
* Secara statistik signifikan dibandingkan dengan kelompok plasebo
Gambar 4 Tingkat respons yang efektif (pengurangan ≥50% dari nilai awal) dalam Studi 5
[Toksikologi Farmakologi].
Efek farmakologis
Levetiracetam adalah turunan pyrrolidone. Mekanisme pasti dari efek antiepilepsi levetiracetam tidak diketahui. Efek antiepilepsi levetiracetam telah dievaluasi dalam berbagai model hewan epilepsi. Levetiracetam tidak menghambat kejang sederhana yang diinduksi oleh stimulasi maksimal dengan arus listrik atau beberapa kejang-kejang dan hanya menunjukkan aktivitas yang lemah dalam stimulasi submaksimal dan tes ambang batas. Namun, efek perlindungan diamati terhadap kejang umum sekunder terhadap kejang fokal yang diinduksi oleh tragacanthine dan erythropoietin, dua konvulsan kimia yang meniru karakteristik kejang parsial kompleks pada beberapa individu dengan kejang umum sekunder. Levetiracetam menghambat proses penyalaan dan keadaan penyalaan dalam model penyalaan tikus dari kejang parsial kompleks. Nilai prediktif dari model hewan ini untuk jenis epilepsi tertentu pada manusia tidak jelas.
Tes in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa levetiracetam menghambat pelepasan epileptiform epileptiform hippocampal tanpa efek pada rangsangan neuron normal, menunjukkan bahwa levetiracetam dapat secara selektif menghambat hipersinkronisasi pelepasan epileptiform burst dan propagasi kejang.
Pada konsentrasi setinggi 10 μM, levetiracetam tidak memiliki afinitas untuk berbagai reseptor yang dikenal (misalnya benzodiazepin, GABA, glisin, NMDA), situs reuptake dan sistem messenger kedua. Tes in vitro telah menunjukkan bahwa levetiracetam tidak berpengaruh pada saluran natrium tegangan-gated neuronal atau arus kalsium tipe-T dan tidak secara langsung meredakan neurotransmisi GABAergik, tetapi studi in vitro telah menunjukkan bahwa levetiracetam menangkal aktivitas regulator negatif dari arus yang diaktifkan GABA dan arus yang diaktifkan glisin dan sebagian menghambat arus kalsium tipe-N dalam sel neuron.
Situs pengikatan neuron jenuh dan stereoselektif untuk levetiracetam diidentifikasi dalam jaringan otak tikus dan tes menunjukkan bahwa situs pengikatan spesifik adalah protein vesikula sinaptik SV2A, yang dianggap terlibat dalam eflux pemancar vesikel (eksositosis). Meskipun signifikansi molekuler dari levetiracetam yang mengikat SV2A tidak jelas, dalam model tikus epilepsi pendengaran, levetiracetam dan analog terkaitnya memiliki urutan afinitas yang kuat dan lemah untuk SV2A, dan kekuatan afinitas ini berkorelasi dengan aktivitas anti-kejang. Hal ini menunjukkan bahwa interaksi levetiracetam dengan protein SV2A mungkin terkait dengan mekanisme aksi anti-epilepsi.
Studi toksikologi
Genotoksisitas
Levetiracetam Ames test, uji mutasi CHO / HGPRT in vitro dalam sel mamalia, uji aberasi kromosom in vitro dalam sel CHO dan uji mikronukleus in vivo pada tikus semuanya negatif. Levetiracetam hidrolisat dan metabolit utama manusia (ucb L057) negatif dalam uji Ames dan uji limfoma tikus in vitro.
Toksisitas reproduksi
Tidak ada efek buruk pada kesuburan atau perilaku reproduksi yang terlihat pada tikus jantan atau betina pada dosis hingga 1800 mg/kg/hari [6 kali dosis maksimum yang direkomendasikan untuk manusia (MRHD) 3000 mg/hari dalam mg/m2 atau paparan (AUC)].
Dalam penelitian pada hewan, levetiracetam dapat menghasilkan toksisitas perkembangan, termasuk efek teratogenik, pada dosis yang sama atau lebih tinggi dari dosis terapi manusia. Pada tikus hamil, pemberian levetiracetam secara oral dengan dosis 3600 mg / kg / hari (12 kali MRHD dalam mg / m2 ) selama fase organogenesis dikaitkan dengan penurunan berat badan serasah dan peningkatan kejadian variasi kerangka janin, dengan dosis tanpa efek 1200 mg / kg / hari untuk toksisitas perkembangan, dan tidak ada toksisitas ibu yang diamati dalam tes ini. Pada kelinci hamil yang diberikan selama fase organogenesis pada dosis ≥600 mg/kg/hari (4 kali MRHD pada mg/m2), terlihat peningkatan mortalitas embrio-janin dan peningkatan insiden malformasi kerangka janin minor; pada 1800 mg/kg/hari (12 kali MRHD pada mg/m2), terlihat penurunan berat badan janin dan peningkatan insiden malformasi janin. Dosis tanpa efek 200 mg/kg/hari diamati untuk toksisitas perkembangan.
Pemberian levetiracetam secara oral pada tikus betina selama masa gestasi dan laktasi pada dosis ≥350 mg/kg/hari (setara dengan MRHD dalam mg/m2) mengakibatkan peningkatan insiden malformasi kerangka minor, retardasi pertumbuhan prenatal dan/atau postnatal pada janin; pada dosis 1800 mg/kg/hari (setara dengan 6 kali MRHD dalam mg/m2), peningkatan mortalitas anak anjing dan perilaku abnormal pada keturunan diamati. Peningkatan kematian anak anjing dan perilaku anak yang abnormal terlihat pada dosis 1800 mg/kg/hari (0,2 kali MRHD pada mg/m2); tidak ada toksisitas ibu yang terbukti pada dosis tanpa efek 70 mg/kg/hari (0,2 kali MRHD pada mg/m2) untuk toksisitas perkembangan dalam tes ini. Tidak ada efek perkembangan yang merugikan atau efek keibuan yang diamati pada tikus yang diberi levetiracetam pada dosis hingga 1800 mg / kg / hari (setara dengan 6 kali MRHD dalam mg / m2 ) selama trimester ketiga dan selama menyusui.
Karsinogenisitas
Tidak ada karsinogenisitas yang teramati pada tikus yang diberi levetiracetam dengan pemalsuan selama 104 minggu pada dosis 50, 300 dan 1800 mg/kg/hari [dosis tinggi setara dengan 6 kali MRHD dalam mg/m2 atau paparan (AUC)]. Levetiracetam diberikan kepada tikus yang dipalsukan selama 80 minggu dengan dosis 60, 240 dan 960 mg/kg/hari (dosis tinggi setara dengan 2 kali MRHD dalam mg/m2 atau paparan) dan tikus yang diberikan levetiracetam secara oral selama 2 tahun dengan dosis 1000, 2000 dan 4000 mg/kg/hari (dikurangi menjadi 3000 mg/kg/hari setelah 45 minggu karena intoleransi, yang dosis setara dengan 5 kali MRHD dalam mg/m2), tidak ada karsinogenisitas yang diamati.
Farmakokinetik
Ikhtisar
Ketersediaan hayati tablet levetiracetam extended-release mirip dengan tablet levetiracetam. Farmakokinetik (AUC dan Cmax) tablet levetiracetam extended-release setelah dosis tunggal 1000mg, 2000mg dan 3000mg sebanding dengan dosis.
Levetiracetam hampir sepenuhnya diserap setelah pemberian oral. Farmakokinetik levetiracetam bersifat linier dan tidak berubah dari waktu ke waktu, dengan sedikit variasi antar dan intra-individu. Levetiracetam tidak terikat secara signifikan dengan protein plasma (<10% pengikatan) dan volume distribusinya mendekati volume air intraseluler dan ekstraseluler. 66% dari dosis yang diberikan diekskresikan secara ginjal dalam bentuk aslinya. Jalur metabolisme utama untuk levetiracetam (24% dari dosis) adalah hidrolisis enzimatik dari bagian asetamida, yang tidak tergantung pada sitokrom P450 hati, dan metabolitnya tidak memiliki aktivitas farmakologis yang diketahui dan diekskresikan secara ginjal. Dalam berbagai penelitian, waktu paruh plasma levetiracetam adalah sekitar 6-8 jam, dengan waktu paruh obat yang berkepanjangan pada pasien usia lanjut (terutama karena gangguan pembersihan ginjal) dan pada subjek dengan insufisiensi ginjal.
Penyerapan dan distribusi
Setelah pemberian oral tablet levetiracetam extended-release, konsentrasi darah memuncak pada sekitar 4 jam dan waktu untuk mencapai puncak untuk tablet extended-release sekitar 3 jam lebih lama daripada tablet biasa.
Dalam kondisi puasa, Cmax dan area di bawah kurva (AUC) setelah dosis tunggal dua tablet levetiracetam 500mg sekali sehari sebanding dengan Cmax dan AUC dari satu tablet levetiracetam 500mg yang diminum dua kali sehari. Tingkat paparan obat (AUC0-24h) setelah beberapa dosis tablet levetiracetam extended-release mirip dengan yang mengikuti beberapa dosis tablet, dan Cmax dan Cmin obat berkurang masing-masing sebesar 17% dan 26%, setelah beberapa dosis oral tablet levetiracetam extended-release dibandingkan dengan beberapa dosis tablet. Pemberian tablet levetiracetam extended-release setelah sarapan tinggi lemak dan tinggi kalori menghasilkan konsentrasi puncak obat yang lebih tinggi, waktu rata-rata yang lebih lama ke puncak dan waktu rata-rata 2 jam lebih lama untuk mencapai puncak (Tmax) bila diberikan setelah makan.
Dua tablet levetiracetam extended-release 750mg adalah bioekivalen dengan dosis tunggal tiga tablet levetiracetam extended-release 500mg.
Metabolisme
Levetiracetam tidak dimetabolisme secara ekstensif pada manusia dan jalur metabolisme utama adalah hidrolisis enzimatik dari bagian asetamida ke metabolit asam karboksilat ucb L057 (24% dari dosis) dan tidak tergantung pada enzim sitokrom P450 hati. Metabolit utama levetiracetam tidak efektif dalam model kejang hewan dan dua metabolit minor adalah produk terhidroksilasi dari cincin 2-okso-pirolidin (2% dari dosis) dan produk pembuka cincin dari posisi 5 cincin 2-okso-pirolidin (1% dari dosis). Baik levetiracetam maupun metabolit utamanya tidak mengalami interkonversi enansiomer.
Eliminasi
Pada subjek dewasa, waktu paruh plasma levetiracetam adalah 7 ± 1 jam dan tidak terpengaruh oleh dosis atau dosis berulang. Ekskresi ginjal levetiracetam dalam sirkulasi tubuh sebagai prodrug menyumbang 66% dari dosis yang diberikan, dengan klirens tubuh total 0,96 mL / menit / kg dan klirens ginjal 0,6 mL / menit / kg, dengan filtrasi glomerulus dan reabsorpsi tubular ginjal parsial berikutnya sebagai mekanisme ekskresi obat. Metabolit ucb L057 diekskresikan oleh filtrasi glomerulus dan sekresi tubular aktif dengan klirens ginjal 4 mL / menit / kg. Eliminasi Levetiracetam terkait dengan klirens kreatinin, yang berkurang pada pasien dengan insufisiensi ginjal.
Farmakokinetik pada populasi khusus
Pasien Geriatri
Tidak ada data yang cukup untuk menjelaskan profil farmakokinetik tablet levetiracetam extended-release pada populasi lansia.
Farmakokinetik tablet levetiracetam dievaluasi pada 16 subjek lansia (61-88 tahun) dengan klirens kreatinin 30-74 mL / menit. Subjek lansia menunjukkan penurunan 38% dalam klirens setelah dosis oral dua kali sehari levetiracetam selama 10 hari dan waktu paruh 2,5 jam lebih lama daripada subjek dewasa yang sehat, kemungkinan besar karena berkurangnya fungsi ginjal pada subjek.
Pasien anak
Sebuah studi klinis kelompok paralel dua-label terbuka, multisenter, dua-lengan mengevaluasi farmakokinetik tablet levetiracetam extended-release pada pasien pediatrik (13-16 tahun) dan dewasa (18-55 tahun) dengan epilepsi. Dalam penelitian ini, 12 pasien anak dan 13 pasien dewasa menerima tablet levetiracetam extended-release oral sekali sehari (1000mg-3000mg) selama minimal 3 hari dan maksimal 7 hari, dan hasil penelitian menunjukkan bahwa parameter paparan (Cmax dan AUC) pada kondisi mapan sebanding pada pasien anak dan dewasa setelah koreksi dosis.
Kehamilan
Konsentrasi tablet levetiracetam extended-release dapat dikurangi selama kehamilan.
Jenis kelamin
Cmax dan AUC adalah 21-30% dan 8-18% lebih tinggi pada wanita (N=12) dibandingkan pada pria (N=12) setelah pemberian tablet levetiracetam extended-release, tetapi klirensnya sebanding pada pria dan wanita setelah dikoreksi untuk berat badan.
Perlombaan
Tidak ada studi farmakokinetik rasial formal yang telah dilakukan untuk tablet atau tablet levetiracetam extended-release; Namun, studi crossover yang membandingkan Kaukasia (N = 12) dan Asia (N = 12) menunjukkan bahwa farmakokinetik tablet levetiracetam sebanding antara kedua kelompok etnis. Karena levetiracetam sebagian besar diekskresikan oleh ginjal dan tidak ada perbedaan etnis yang signifikan dalam klirens kreatinin, ras tidak diharapkan menyebabkan perbedaan farmakokinetik dalam levetiracetam.
Insufisiensi ginjal
Efektivitas tablet levetiracetam extended-release pada pasien dengan insufisiensi ginjal belum dievaluasi dalam studi klinis; Namun, diharapkan efek terapeutik tablet levetiracetam extended-release pada pasien akan serupa dengan yang terlihat dalam studi klinis dengan tablet levetiracetam. Tablet levetiracetam direkomendasikan sebagai pengganti tablet levetiracetam extended-release pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir yang menjalani dialisis.
Percobaan telah menyelidiki metabolisme tablet levetiracetam pada pasien dengan berbagai tingkat fungsi ginjal. Total klirens tubuh levetiracetam berkurang 40% pada pasien dengan insufisiensi ginjal ringan (CLcr = 50-80 mL/menit), sebesar 50% pada pasien dengan insufisiensi ginjal sedang (CLcr = 30-50 mL/menit) dan sebesar 60% pada kelompok insufisiensi ginjal berat (CLcr <30 mL/menit), dengan levetiracetam klirens berkorelasi dengan klirens kreatinin.
Pada pasien anurik (penyakit ginjal stadium akhir), total klirens tubuh levetiracetam adalah 70% lebih rendah daripada pada subjek normal (CLcr >80 mL / menit) dan sekitar 50% levetiracetam dikeluarkan dari tubuh selama sesi hemodialisis standar 4 jam [lihat DOSIS DAN ADMINISTRASI (2.2)].
Gangguan hati
Pada pasien dengan gangguan hati ringan (Child-Pugh kelas A) hingga sedang (Child-Pugh kelas B), farmakokinetik levetiracetam tidak berubah. Pada pasien dengan gangguan hati yang parah (Child-Pugh kelas C), total klirens tubuh levetiracetam adalah sekitar 50% dari yang pada subjek normal, tetapi sebagian besar pengurangan disebabkan oleh penurunan klirens ginjal. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan ketika levetiracetam diberikan kepada pasien dengan gangguan hati.
Penyimpanan
Penyimpanan
Simpan dalam wadah tertutup pada suhu tidak lebih dari 30°C, terlindung dari cahaya.
Paket
Pengemasan
Obat padat oral dalam botol HDPE, 60 tablet/botol, 1 botol/kotak.
Tanggal kedaluwarsa】 24 bulan.
Standar
Nomor Persetujuan】
【Perusahaan Manufaktur】.
Nama Perusahaan: Shenzhen Xinlitai Pharmaceutical Co.
Alamat Produksi: No. 1, Jalan Perencanaan 5, Jalan Longtian, Distrik Pingshan, Shenzhen
Kode Pos: 518118
Nomor telepon: (0755) 83867888
Nomor faks: (0755) 83867338
Situs web:
www.salubris.cn