Kemoterapi untuk glioma tingkat tinggi (astrositoma ganas, glioblastoma) Dalam meta-analisis GMT tahun 2002 terhadap 12 penelitian yang mencakup 3.000 pasien pasca operasi dengan glioma tingkat tinggi, tingkat kelangsungan hidup 1 tahun adalah 46% pada kelompok gabungan radioterapi dan kemoterapi dan 40% pada kelompok radioterapi saja. Temozolomide (TMZ) termasuk dalam agen kemoterapi alkilasi generasi kedua. Ia dapat bekerja secara langsung pada substrat untuk sintesis DNA dan memetilasinya, sehingga menyebabkan putusnya untai tunggal dan untai ganda DNA, menghambat replikasi DNA dan akhirnya menyebabkan kematian sel. Karena molekul kecil dan lipofilisitas yang baik, TMZ dapat melewati sawar darah-otak dengan lebih baik, dan dapat mencapai 40% konsentrasi plasma di sistem saraf pusat, yang menjadikannya prospek yang baik untuk aplikasi dalam pengobatan tumor sistem saraf pusat. pada tahun 1999, FDA menyetujui TMZ untuk digunakan dalam kemoterapi astrositoma ganas rekuren, dan pada bulan Maret 2005, FDA menyetujui untuk digunakan dalam pengobatan pasien baru dengan glioblastoma. pasien tumor. Di Eropa, TMZ disetujui untuk pengobatan astrositoma ganas berulang dan glioblastoma. Tahun 2005 terdapat uji coba terkontrol fase III baru-baru ini (Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, dkk., 2005) terhadap 573 pasien dengan glioblastoma yang membandingkan (1) radioterapi simultan dengan TMZ 75 mg?m-2?d-1 dan (2) radioterapi dengan TMZ 75 mg?m-2?d-1 dan TMZ 75 mg?m-2?d-1 setelah radioterapi. + radioterapi diikuti dengan TMZ 150-200 mgm-2d-1, d1-5 × 6 siklus. (ii) Radioterapi saja. MST masing-masing adalah 14,6 dan 12,1 bulan; tingkat kelangsungan hidup 2 tahun secara keseluruhan adalah 26,5% dan 10,4%. Selain itu, telah ditemukan bahwa MGMT (enzim perbaikan DNA) dapat membantu memprediksi kemanjuran TMZ, karena MGMT dapat membuat sel glioma resisten terhadap agen kemoterapi yang bersifat alkilasi, efek samping TMZ termasuk mual, muntah, sakit kepala, malaise, dan anoreksia. Pengobatan ini harus disertai dengan Pneumocystis cariniipneumonia PCP untuk mengurangi efek samping ini (Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al., 2005). Dalam laporan akhir NCOG 6G61 pada tahun 1990, hasil uji coba terkontrol fase III dilaporkan, yang menunjukkan bahwa rejimen kemoterapi BCNU versus PCV untuk glioma bergradasi tinggi yang diikuti dengan radioterapi menunjukkan bahwa rejimen PCV menghasilkan tingkat kelangsungan hidup yang lebih tinggi pada pasien dengan astrositoma ganas (Levin VA, Silva P, Hannigan J, dkk. 1990). Oleh karena itu, sebagian besar orang percaya bahwa kemoterapi dengan rejimen PCV harus digunakan setelah radioterapi untuk astrositoma ganas. Namun, sebuah studi retrospektif dari kasus yang terdaftar dalam uji coba RTOG pada tahun 1999 menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara rejimen kemoterapi PCV dan BCNU setelah radioterapi (Prados MD, Scott C, Curran WJ Jr, dkk., 1999). hasil penelitian MRC tahun 2001 juga menunjukkan bahwa rejimen kemoterapi PCV setelah radioterapi untuk astrositoma ganas tidak meningkatkan kelangsungan hidup (Medical Research Council Brain Tumor). kelangsungan hidup (Medical Research Council Brain Tumor Working Party. 2001). Ada juga beberapa penelitian yang sedang berlangsung mengenai agen kemoterapi lain untuk glioma tingkat tinggi. Kemoterapi lini kedua saat ini untuk glioma tingkat tinggi meliputi CPT-11, cisplatin, dan karboplatin. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa TMZ dan cisplatin efektif sebagai terapi penyelamatan untuk glioblastoma progresif yang berulang. BCNU berlapis polimer biodegradable baru (Gliadel Wafer) dapat ditempatkan di rongga operasi sebagai bentuk kemoterapi lokal untuk pengobatan glioma tingkat tinggi, polimer yang dapat terurai BCNU memiliki durasi kerja sekitar 3 bulan, dan dapat dideteksi oleh MRI hingga 1 tahun, polimer yang dapat terurai BCNU efektif dalam mencegah kambuhnya glioma ganas lokal sementara pada saat yang sama menghindari kebutuhan akan kemoterapi sistemik. Hal ini juga menghindari efek samping dari kemoterapi sistemik, dan telah terbukti bahwa BCNU tidak terdeteksi dalam darah pasien yang telah disuntikkan polimer yang dapat terdegradasi BCNU (Brem H, Piantadosi S, Burger PC, etal. 1995). Hasil sebuah penelitian menunjukkan bahwa pada glioma tingkat tinggi yang berulang, polimer pengurai BCNU meningkatkan kelangsungan hidup pasien. Sebuah penelitian acak terhadap 32 kasus primer glioma tingkat tinggi menunjukkan bahwa polimer pengurai BCNU yang dikombinasikan dengan radioterapi secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup dibandingkan dengan radioterapi saja (Valtonen S, Timonen U, Toivanen P, dkk. 1997). Studi terkontrol fase III lainnya (Westphal M, Hilt DC, Bortey E, et al. 2003) yang membandingkan polimer yang dapat didegradasi BCNU dengan plasebo pada 240 pasien dengan glioma ganas yang menjalani pengobatan pertama menemukan bahwa MST pasien diperpanjang dari 11,6 bulan (plasebo) menjadi 13,9 bulan (polimer yang dapat didegradasi BCNU). Sebagai hasilnya, pada bulan Februari 2003, FDA memperluas penggunaan polimer yang dapat terurai BCNU dari glioma ganas berulang hanya untuk kasus-kasus glioma tingkat tinggi berulang atau primer. Perluasan indikasi yang sama juga dilakukan di Eropa pada tahun 2004. Perhatian juga harus diberikan pada efek obat antiepilepsi tertentu pada agen kemoterapi. Obat antiepilepsi seperti fenitoin natrium dan karbamazepin menginduksi aktivitas sistem isoenzim sitokrom P450 hati, yang meningkatkan pembersihan metabolik hati obat. Kelas obat ini dikenal sebagai obat antiepilepsi yang menginduksi enzim hati (HEIA), dan obat ini secara nyata akan mengurangi efek obat kemoterapi seperti CPT-11 dan Tessoday. Oleh karena itu, dalam kemoterapi untuk pasien yang menggunakan HEIA, dosis obat harus ditingkatkan atau pasien harus disarankan untuk menggunakan obat non-HEIA, seperti gabapentin, lamotrigin, atau levetiracetam. Sebagai kesimpulan, peran kemoterapi dalam pengobatan glioma tingkat tinggi meliputi: (1) Regimen BCNU dan PCV dapat digunakan sebagai radioterapi tambahan untuk astrositoma ganas; Radioterapi tambahan TMZ digunakan untuk astrositoma ganas atau glioblastoma; ② Polimer degradasi BCNU dapat digunakan untuk penempatan pasca operasi glioma ganas pada kasus primer atau rekuren; ④ Rejimen pengobatan 75 mgm-2d-1 radioterapi simultan dengan TMZ + 150-200 mgm-2d-1, d1-5 × 6 siklus TMZ setelah radioterapi dapat digunakan pada pasien dengan pengobatan pasca operasi primer glioblastoma. Kemoterapi untuk glioma tingkat rendah Karena kejadian toksisitas hematologi yang lebih umum yang disebabkan oleh kemoterapi, dan bahkan setelah operasi reguler + pengobatan radioterapi, sebagian besar kasus dapat memperoleh tingkat kelangsungan hidup jangka panjang. Oleh karena itu, saat ini, kemoterapi hanya digunakan untuk pengobatan penyelamatan setelah kambuhnya glioma tingkat rendah. Di antara glioma tingkat rendah, oligodendroglioma dan oligodendro-astrositoma adalah yang paling sensitif terhadap kemoterapi. Secara khusus, pasien dengan delesi kromosom 1p atau 1p19q lebih sensitif terhadap agen kemoterapi yang bersifat alkilasi. Regimen PCV efektif pada 33% hingga 65% lesi rekuren dan 20% hingga 33% kasus primer. Satu-satunya studi prospektif yang mengevaluasi nilai kemoterapi adjuvan untuk astrositoma tingkat rendah, SWOG, melaporkan 54 kasus dengan reseksi tumor sub-total yang diacak untuk radioterapi saja dan radioterapi + CCNU oral (100 mg / 6 minggu) selama 2 tahun, dan menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik pada tingkat kelangsungan hidup atau kelangsungan hidup rata-rata (Eyre HJ, Crowley JJ, Townsend JJ. TMZ untuk glioma tingkat rendah dengan kemoterapi PCV yang gagal tetap sangat efektif, dengan literatur yang melaporkan tingkat efektivitas sekitar 40% (Chinot OL, Honore S, Dufour H, et al. 2001). Masalah utama yang dihadapi kemoterapi glioma saat ini adalah bagaimana menembus sawar darah otak dan bagaimana mengatasi masalah resistensi multiobat. Barier darah-otak (BBB) dan kemoterapi Pembukaan BBB hipertonik: injeksi arteri 150-250 mL manitol 20% dengan kecepatan 5-10 mL/dtk dapat dengan cepat mengubah permeabilitas BBB. Percobaan pada hewan menunjukkan bahwa setelah perfusi larutan hipertonik melalui arteri karotis, endotel pembuluh darah BBB berkontraksi, celah sel melebar, dan kadar air jaringan otak meningkat 1,0% hingga 1,5%, dan efeknya kembali normal dalam waktu 4 jam. Metode ini telah digunakan di klinik sejak tahun 1980-an, tetapi sejauh ini belum dikonfirmasi dalam studi fase III. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa membuka BBB dengan manitol, yang penghancuran sel endotel pada jaringan otak normal berlangsung lebih lama dibandingkan dengan sel endotel tumor, tidak selektif dalam membuka BBB dan meningkatkan paparan jaringan otak normal terhadap agen kemoterapi (Zunkeler B, Carson RE, Olson J, dkk. 1996). Pembukaan selektif sawar darah-tumor (BTB): obat-obatan berikut ini telah ditemukan memiliki efek pembukaan BTB selektif: asam arakidonat, leukotrien, bradikinin, donor NO, dan RMP-7, dengan RMP-7 yang paling banyak digunakan (Weyebrock A, Walbridge S, Pluta RM, dkk. 2003). RMP-7 adalah turunan dari bradikinin, dan percobaan pada hewan menunjukkan bahwa RMP-7 tidak secara signifikan mengubah permeabilitas kapiler pada jaringan otak tikus normal, tetapi meningkatkan permeabilitas kapiler tumor intrakranial. mekanisme kerja RMP-7 adalah membuka persimpangan kapiler yang ketat melalui reseptor bradikinin, yang secara signifikan lebih banyak terdapat pada pembuluh darah tumor otak dibandingkan kapiler otak normal. RMP-7 membuka BBB selama kurang dari 20 menit, setelah itu BBB menutup secara otomatis. RMP-7 lebih unggul daripada bradikinin karena memiliki ikatan peptida yang berkurang dan kurang rentan terhadap degradasi oleh enzim pengubah angiotensin (Prados MD, ScholdSC JR, Fine HA, et al. 2003). Menghindari BBB: Kemoterapi intratumoral dapat menghindari BBB, meningkatkan konsentrasi obat lokal di dalam tumor dan mengurangi efek samping toksik dari obat sistemik, dan dapat dibagi menjadi 2 jenis: kemoterapi intratumoral intraoperatif dan pascaoperasi. Resistensi kemoterapi dan penanggulangan Resistensi multidrug (MDR) dan pembalikan: salah satu alasan utama kegagalan kemoterapi pada glioma maligna adalah karena sel tumor menghasilkan MDR terhadap obat-obatan kimiawi. MDR tipikal disebabkan oleh ekspresi berlebih dari membran glikoprotein-P-glikoprotein (P-gp) yang dikodekan oleh gen resistensi multidrug; selain itu, MDR dikaitkan dengan protein terkait resistensi multidrug (multidrug resistance-related protein/MRP), protein kinase C ( protein kinase C ), protein kinase C (PKC), faktor nekrosis tumor (TNF-a), glutation dan enzim terkait. Pembalikan farmakologis adalah pendekatan utama untuk menargetkan MDR, dan percobaan in vitro telah menunjukkan bahwa obat yang dapat membalikkan MDR termasuk antagonis kalsium (isobarbital), penghambat kalsineurin (fenotiazin), imunosupresan (siklinomisin A), analog quinidine, obat sintetis mirip isoprenoid seperti N-(P-fenil) bisbenzenepropanolamin, triparanol dan analognya (triamsinolon asetonida), agen penghilang warna (depigmentasi). Cremophor FL), analog elemene, penghambat PKC (Calphosinc). Di antara mereka, antagonis kalsium adalah yang paling banyak digunakan, dan mekanisme kerjanya adalah menyebabkan penghambatan ekspresi P-gp serta meningkatkan apoptosis pada sel MDR. Selain itu, agen kemoterapi (misalnya, adriamisin) yang dibungkus dengan mikrosfer akrilik polietilen dapat secara efektif mengurangi MDR yang dimediasi oleh P-gp dalam sel glial C6, yang disebabkan oleh pembelahan mikrosfer di dalam sel dan sitotoksisitas mikrosfer; saat ini, metode ini dan terapi gen MDR masih dalam tahap percobaan in vitro. Kombinasi kemoterapi: meningkatkan sensitivitas kemoterapi, Brandes dkk. menemukan bahwa kombinasi VM-26 dan BCNU secara signifikan dapat meningkatkan sensitivitas glioma terhadap kemoterapi, yang mungkin disebabkan oleh penghambatan ekspresi berlebih dari MDR-1 atau P-gp (Brandes AA, Vastola F, Basso U, dkk. 2003), Brandes dkk. juga menemukan bahwa kombinasi rejimen PCV dengan kemoterapi dapat meningkatkan sensitivitas glioma terhadap kemoterapi. Brandes et al. menemukan bahwa rejimen PCV yang dikombinasikan dengan kemoterapi secara signifikan meningkatkan sensitivitas glioblastoma multiforme terhadap analog BCNU, mungkin karena pra-paparan sel tumor terhadap agen pengalkilasi menghambat aktivitas AGT (06-alkylguanine-DNA alkylating convertase) pada sel tumor, yang merupakan target utama untuk meningkatkan sensitivitas sel tumor terhadap analog BCNU, sehingga meningkatkan kemanjuran aksi analog BCNU (Brandes AA, Turazzi S, Basso U, et al. 2002). Terapi molekuler Fenotipe ganas dari tumor melibatkan amplifikasi dan ekspresi berlebih dari onkogen, penghapusan onkogen dan penyimpangan dalam sejumlah jalur sinyal penting. Perubahan molekuler ini memengaruhi serangkaian perilaku biologis sel tumor seperti proliferasi, apoptosis, angiogenesis, invasi, dan metastasis. Terapi molekuler bertarget (TMT), yang bertujuan untuk molekul yang spesifik (atau relatif spesifik) untuk jaringan atau sel tumor di jalur di atas, telah membuat beberapa kemajuan dalam beberapa tahun terakhir (Kondo Y, Hollingsworth EF, Kondo S. 2004). Sejumlah obat yang ditargetkan secara molekuler telah memasuki penggunaan klinis atau uji coba. Antibodi monoklonal, reseptor terlarut, molekul antisense, dan inhibitor molekul kecil terhadap PDGFR sedang dikembangkan. SU101 adalah penghambat sinyal PDGFR molekul kecil pertama untuk tumor otak. Imatinib (Gleevec) adalah penghambat tirosin kinase molekul kecil yang menjanjikan yang menghambat PDGFR, dan studi praklinis dan klinis telah menunjukkan bahwa Gleevec memiliki beberapa efek anti-glioma. Penghambat tirosin kinase Gefitinib (Iressa) dan erlotinib (Tarceva) bekerja dengan menghambat situs pengikatan ATP secara kompetitif di wilayah intraseluler tirosin kinase EGFR, dan NABTC telah melakukan penelitian fase klinis I/II terhadap Iressa dalam pengobatan glioma ganas rekuren, dengan hasil yang menjanjikan. Uji coba tersebut menunjukkan bahwa tipifarnib (R115777, Zarnestra) dan SCH66336, dua penghambat farnesyltransferase (penghambat FT, FTI), memiliki aktivitas anti-glioma. Marimastat (BB-251) adalah penghambat metalloproteinase matriks dengan berat molekul rendah (MMPI). AG3340 adalah penghambat MMP-2 yang kuat dan juga menghambat MMP-3, -9 dan -13. Metastat (CMT-3, COL-3) adalah penghambat kimiawi MMP-2 dan juga menghambat MMP-3. Metastat (CMT-3, COL-3) adalah analog tetrasiklin yang dimodifikasi secara kimiawi yang menghambat aktivitas MMP-2 dan MMP-9 (Zhongping Chen, Junping Zhang. 2005). Apakah obat ini efektif secara klinis pada pasien glioma masih dieksplorasi. Pertumbuhan tumor bergantung pada pasokan nutrisi dari pembuluh darah tumor, dan memblokir angiogenesis adalah strategi yang efektif untuk mengekang pertumbuhan tumor. Dengan pemahaman tentang mekanisme pembentukan pembuluh darah tumor, strategi pengobatan anti-angiogenesis yang dirancang untuk menargetkan mekanisme molekuler pembentukan telah menjadi area penelitian yang hangat dalam terapi tumor, dan banyak penghambat angiogenesis telah memasuki uji klinis. PTK787 / ZK222584 (PTK / ZK) adalah agen VEGFR (reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular, VEGFR) yang diberikan secara oral. PTK787 / ZK222584 (PTK / ZK) adalah penghambat tirosin kinase VEGFR (reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular) oral yang juga memblokir PDGFR secara lemah, mengganggu angiogenesis yang dimediasi oleh VEGFR dan PDGFR, dan memiliki aktivitas antitumor. Integrin terlibat dalam memediasi adhesi sel ke matriks ekstraseluler, migrasi sel, invasi, dan neovaskularisasi. Memblokir integrin mengurangi angiogenesis dan memulai apoptosis sel endotel. Baru-baru ini, telah ditemukan bahwa sel melanoma invasif dapat membentuk lumen yang dibatasi oleh matriks ekstraseluler tanpa lapisan sel endotel vaskular, yang berbeda dengan angiogenesis, dan oleh karena itu, hal ini disebut mimikri vaskulogenik (VM). Fenomena ini telah diidentifikasi secara berturut-turut pada berbagai jenis tumor (payudara, ovarium, paru-paru, prostat, sarkoma sinovial, rhabdomyosarkoma, pheochromocytoma, astrositoma, dan lain-lain). Kami juga telah menemukan keberadaan VM pada astrositoma otak manusia, yang mungkin merupakan cara mikrosirkulasi tumor, sehingga secara alami, tindakan terapi tumor yang menargetkan VM telah menjadi bidang yang sangat menarik. Telah ditemukan bahwa jalur regulasi VM, jalur regulasi angiogenesis memiliki molekul umum yang terlibat, seperti Flt-1, Tie-2, Tie-1, VEGF, Ang-1, Ang-2, VEGF, studi mendalam tentang situs aksi molekul-molekul ini akan memberikan petunjuk untuk pengembangan cara terapi tumor yang lebih efektif (Maniotis AJ, Folberg R, Hess A, et al. 1999). Baru-baru ini, sebuah obat baru, Lapatinib digunakan dalam terapi molekuler metastasis otak dari kanker payudara. Obat ini merupakan penghambat tirosin kinase faktor pertumbuhan epidermal molekul kecil oral yang bekerja pada EGFR dan HER2. Dalam uji coba fase II lapatinib untuk pengobatan kanker payudara HER2-positif dengan metastasis ke otak, 39 pasien yang sebelumnya telah menerima trastuzumab, 38 di antaranya mengalami perkembangan tumor setelah radioterapi seluruh otak, diobati dengan lapatinib oral 750 mg setiap hari. 2 pasien mencapai remisi parsial, 5 pasien stabil, dan 20 pasien lainnya mencapai setidaknya satu lokasi remisi pada 30% kasus.