Meskipun etiologi dan patogenesisnya belum diketahui dengan jelas, biasanya diyakini terkait dengan faktor-faktor berikut: 1. Merokok: sejumlah besar penelitian telah menunjukkan bahwa merokok adalah penyebab utama peningkatan progresif kematian akibat kanker paru. Benzo (a) pyrene, nikotin, nitrosamine dan sejumlah kecil unsur radioaktif polonium dalam asap rokok memiliki efek karsinogenik, terutama mudah menyebabkan karsinoma sel epitel skuamosa dan karsinoma sel kecil yang tidak berdiferensiasi. Dibandingkan dengan bukan perokok, risiko kanker paru-paru pada perokok rata-rata 4-10 kali lebih tinggi, dan pada perokok berat bisa 10-25 kali lebih tinggi. Terdapat hubungan sebab-akibat yang jelas antara jumlah rokok yang dihisap dengan kanker paru. Semakin muda usia mulai merokok, semakin lama durasi merokok, dan semakin banyak jumlah rokok yang dihisap, maka semakin tinggi pula kejadian kanker paru. Risiko kanker dari satu batang rokok setara dengan 0,01-0,04 mGy radiasi, dan merokok 30 batang rokok kertas sehari setara dengan dosis radiasi 1,2 mGy. Perokok pasif atau perokok lingkungan juga merupakan penyebab kanker paru-paru. Risiko kanker paru pada istri yang tidak merokok yang suaminya merokok adalah dua kali lipat dari istri dalam rumah tangga yang tidak ada pasangannya yang merokok, dan risikonya meningkat seiring dengan jumlah merokok yang dilakukan oleh suami. Hal yang menggembirakan adalah bahwa risiko kanker paru menurun setiap tahun setelah berhenti merokok dan dapat berkurang separuhnya setelah 1-5 tahun berhenti merokok. Hasil penelitian di Amerika Serikat menunjukkan bahwa risiko kanker paru menurun secara progresif selama periode 2-15 tahun setelah berhenti merokok, dan tingkat kejadian setelahnya setara dengan non-perokok seumur hidup. 2. Faktor karsinogenik akibat kerja: Faktor-faktor akibat kerja yang telah dikonfirmasi menyebabkan kanker paru-paru termasuk asbes, arsenik, kromium, nikel, berilium, tar batu bara, gas mustard, triklorometil eter, klorometil eter, hasil pembakaran tembakau, dan gas radon dan anak radon yang dihasilkan dari pembusukan zat radioaktif seperti uranium, radium, dan lain-lain, serta radiasi pengion dan gelombang mikro, dan lain-lain. Faktor-faktor tersebut dapat meningkatkan risiko kanker paru sebesar 3-30 kali lipat. Di antara mereka, asbes adalah karsinogen yang diakui, dan kejadian kanker paru-paru, mesothelioma pleura dan peritoneum pada orang yang terpapar secara signifikan lebih tinggi, dengan periode laten hingga 2O tahun atau lebih. Perokok yang terpapar asbes memiliki tingkat kematian akibat kanker paru delapan kali lipat dibandingkan dengan perokok yang tidak terpapar. Selain itu, ada hubungan erat antara paparan uranium dan kanker paru-paru, terutama kanker paru-paru sel kecil, dan merokok secara signifikan dapat memperburuk risiko ini. 3. Polusi udara: polusi udara meliputi polusi lingkungan kecil di dalam ruangan dan polusi lingkungan besar di luar ruangan, perokok pasif di dalam ruangan, pembakaran bahan bakar, dan proses memasak dapat menghasilkan karsinogen. Beberapa data menunjukkan bahwa penggunaan batu bara di dalam ruangan, paparan jelaga atau pembakaran yang tidak sempurna merupakan faktor risiko kanker paru-paru, terutama untuk adenokarsinoma wanita dengan dampak yang lebih besar. Asap minyak yang dilepaskan dari pemanasan selama memasak juga merupakan faktor karsinogenik yang tidak dapat diabaikan. Di atmosfer kota-kota industri berat, terdapat zat-zat karsinogenik seperti 3,4-benzopirena, arsenous oksida, zat radioaktif, nikel, senyawa kromium, dan hidrokarbon alifatik yang tidak mudah terbakar. Jumlah benzo(a)pyrene yang terkandung di udara yang dihirup setiap hari oleh penduduk kota besar yang berpolusi tinggi dapat melebihi kandungan 20 batang rokok kertas dan meningkatkan efek karsinogenik rokok kertas. Setiap peningkatan 1 ug/m2 kandungan benzo(a)pyrene di atmosfer dapat meningkatkan tingkat kematian kanker paru-paru sebesar 1%-15%. 4. Radiasi pengion: radiasi pengion dalam dosis besar dapat menyebabkan kanker paru-paru, dan efek yang dihasilkan oleh sinar yang berbeda juga berbeda, seperti bom atom di Hiroshima, Jepang, yang melepaskan neutron dan sinar-a, dan Nagasaki, yang hanya memiliki sinar-a, dan risiko kanker paru-paru pada yang pertama lebih tinggi daripada yang terakhir. Amerika Serikat melaporkan pada tahun 1978 bahwa sumber radiasi pengion pada populasi umum adalah sekitar 49,6% dari alam, 44,6% dari penyinaran medis, dan 36,7% dari diagnosis sinar-X. Diet dan Nutrisi: Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kurangnya konsumsi sayuran dan buah-buahan yang mengandung β-karoten meningkatkan risiko kanker paru-paru. Orang dengan kadar β-karoten yang rendah dalam serum juga memiliki risiko kanker paru yang tinggi. Data investigasi epidemiologi juga menunjukkan bahwa lebih banyak konsumsi sayuran dan buah-buahan berwarna hijau, kuning dan oranye yang mengandung β-karoten serta makanan yang mengandung vitamin A dapat mengurangi risiko kanker paru-paru, dan efek perlindungan ini sangat jelas terlihat pada orang yang merokok atau mantan perokok. 6 . Faktor predisposisi lainnya: American Cancer Society mencantumkan tuberkulosis sebagai salah satu faktor penyebab kanker paru-paru. Risiko kanker paru-paru pada penderita tuberkulosis adalah 10 kali lebih tinggi daripada populasi normal. Jenis histologis utamanya adalah adenokarsinoma. Selain itu, infeksi virus, racun jamur (aflatoksin), dll., juga dapat berperan dalam terjadinya kanker paru-paru. 7. Keturunan dan perubahan genetik: setelah eksplorasi dan penelitian jangka panjang, kini secara bertahap diketahui bahwa kanker paru mungkin merupakan penyakit yang berkembang dari penyebab eksternal melalui penyebab internal. Faktor eksternal yang disebutkan di atas dapat menginduksi transformasi ganas sel dan perubahan genetik yang tidak dapat dipulihkan, termasuk aktivasi proto-onkogen, inaktivasi onkogen, aktivasi loop sekresi umpan balik otomatis dan penghambatan apoptosis, yang menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak terkendali. Perubahan genetik ini terjadi secara bertahap dan stokastik dalam jangka waktu yang lama. Mekanisme di mana banyak gen menjadi onkogenik tidak jelas, tetapi perubahan ini pada akhirnya melibatkan hilangnya kontrol fungsi fisiologis utama sel, termasuk proliferasi, apoptosis, diferensiasi, pensinyalan, dan motilitas. Onkogen yang terkait erat dengan kanker paru termasuk keluarga gen ras dan myc, gen c-erbB-2, Bcl-2, c-fos, dan c-jun. Onkogen terkait termasuk p53, Rb, CDKN2, gen FHIT, dll. Perubahan molekuler yang terkait dengan perkembangan kanker paru termasuk gen perbaikan ketidakcocokan seperti hMSH2 dan hPMS1, dan ekspresi telomerase.