Nyeri perut adalah gejala utama pankreatitis akut, dan lebih dari 95% pasien mengalami berbagai tingkat nyeri perut. Sebagian besar serangan terjadi secara tiba-tiba dan menyakitkan, tetapi nyeri perut mungkin tidak menonjol pada orang tua dan lemah, dan beberapa pasien tidak mengalami nyeri perut atau hanya nyeri tekan di daerah pankreas, yang disebut pankreatitis akut tanpa rasa sakit. Pada tahap awal penyakit ini, nyeri perut biasanya terletak di perut bagian atas, dan luasnya sering kali terkait dengan luasnya lesi. Jika lesi terutama di kepala pankreas, nyeri perut berada di perut kanan atas dan dapat menjalar ke bahu kanan atau punggung kanan; jika lesi terutama di leher dan tubuh pankreas, nyeri perut berada di perut bagian atas dan di bawah pedang; jika lesi bersifat kaudal, nyeri perut menonjol di perut kiri atas dan dapat menjalar ke bahu kiri dan punggung; jika lesi melibatkan seluruh pankreas, nyeri seperti korset di perut bagian atas dan dapat menjalar ke bahu kiri dan punggung; jika lesi melibatkan seluruh pankreas, nyeri seperti korset di perut bagian atas dan dapat menjalar ke bahu kiri dan punggung. Bila lesi melibatkan seluruh pankreas, maka akan timbul rasa nyeri seperti korset di perut bagian atas dan dapat menjalar ke punggung. Saat peradangan berkembang, melibatkan peritoneum dan meluas menjadi peradangan perut yang menyebar, rasa nyeri dapat melibatkan seluruh perut, tetapi perut bagian atas masih menjadi fokus utama. Saraf sensorik pankreas dipersarafi secara bilateral, dengan kepala berasal dari sisi kanan, ekor dari sisi kiri, dan tubuh dari sisi kiri dan kanan. Rasa nyeri pankreatitis akut tidak hanya terkait dengan luasnya lesi pada pankreas itu sendiri, tetapi juga dengan luasnya peradangan yang mengelilinginya. Sifat dan intensitas nyeri perut sebagian besar sesuai dengan tingkat keparahan lesi. Bentuk pankreatitis edematosa cenderung menjadi nyeri yang menetap dengan eksaserbasi paroksismal dan sering kali dapat ditoleransi. Hal ini dapat diredakan dengan obat antispasmodik karena adanya vasospasme. Pankreatitis hemoragik-nekrotik sebagian besar berupa kolik dan nyeri seperti pisau, yang tidak mudah diredakan oleh antispasmodik umum. Rasa sakit dapat diperparah oleh peningkatan sekresi enzim pencernaan setelah makan. Ini lebih buruk ketika berbaring telentang. Pasien sering ditempatkan dalam posisi pinggul tertekuk ke samping atau posisi duduk membungkuk ke depan untuk meredakan nyeri. Ketika nyeri perut menjadi paroksismal, pasien datang dengan memutar dan berguling-guling, tidak seperti angina pektoris, yang cenderung berada dalam posisi terlentang statis dan berguling-guling jarang terlihat. Nyeri perut dapat sembuh dalam satu hingga beberapa hari setelah onset, tetapi ini belum tentu merupakan tanda remisi atau bahkan tanda kemunduran penyakit yang parah.