Bagian V. Rekomendasi terapi induksi untuk nefritis lupus tipe IV atau IV/V dengan pembentukan bulan sabit seluler
Sub-komite Khusus merekomendasikan terapi induksi dengan siklofosfamid atau primidon yang dikombinasikan dengan guncangan glukokortikoid intravena dosis tinggi dan glukokortikoid dosis tinggi awal 1 mg/kg/d secara oral untuk jenis nefritis lupus ini (Tabel 2). Untuk tujuan rekomendasi pedoman, kehadiran salah satu bulan sabit dalam spesimen biopsi ginjal dianggap sebagai nefritis lupus sabit. Baru-baru ini, para ahli telah mendukung penggunaan siklofosfamid intravena dosis tinggi untuk nefritis lupus sabit seluler. Secara umum, pembentukan bulan sabit memprediksi prognosis yang buruk, bahkan dengan pengobatan yang tepat. Sebuah studi retrospektif baru-baru ini di Cina menunjukkan bahwa primidone (1 g dua kali sehari) setidaknya sama efektifnya dengan siklofosfamid dosis tinggi pada LN bulan sabit tipe IV. Studi atau uji coba prospektif dan internasional yang dilakukan di Amerika Utara tidak menunjukkan pada kelompok pasien ini. Rekomendasi untuk pengobatan LN bulan sabit pada wanita hamil dijelaskan pada bagian X.
Bagian VI Rekomendasi untuk terapi induksi untuk nefropati membranosa sederhana tipe V LN
Sub-komite khusus merekomendasikan pengobatan awal LN simpleks tipe V dengan proteinuria sindrom nefrotik sebagai prednison (0,5 mg/kg/d) yang dikombinasikan dengan MMF 2-3 g/hari (tingkat bukti A) (Tabel 3). Dalam analisis retrospektif LN tipe V menunjukkan bahwa MMF 2-3g/d secara oral dikombinasikan dengan prednison dosis (rata-rata 27mg/d) selama 6 bulan mirip dengan siklofosfamid intravena (0,5-1mg/kg/bulan secara intravena selama 6 bulan) yang dikombinasikan dengan prednison oral, dengan 0-30% pasien mengalami proteinuria tingkat sindrom nefrotik setelah 6 bulan pengobatan. Pilihan pengobatan lain untuk nefropati membranosa telah dilaporkan, namun, tidak ada konsensus dalam rekomendasi sub-komite khusus untuk pengobatan ini. Sebagai contoh, dalam percobaan prospektif, tiga kelompok pengobatan dibandingkan: prednison hari bergantian (40 mg/m2 secara oral setiap hari) dikurangi setelah 8 minggu menjadi 10 mg/m2 selama satu tahun atau prednison hari bergantian yang dikombinasikan dengan siklofosfamid intravena 500-1000 mg/m2 setiap 2 bulan untuk total 6 dosis, atau prednison hari bergantian yang dikombinasikan dengan siklosporin 5 mg/kg selama 11 bulan. Remisi dicapai pada 27% kelompok prednison saja, 60% kelompok yang diobati dengan siklofosfamid dan 83% siklosporin yang diobati selama 3-12 bulan. Setelah tahun pertama pengobatan (masa tindak lanjut 36 bulan), kekambuhan ginjal secara signifikan lebih rendah pada kelompok siklofosfamid daripada kelompok siklosporin.
Bagian VII Terapi pemeliharaan untuk pasien yang efektif pada terapi induksi
Subkomite Khusus merekomendasikan azatioprin atau primakuin sebagai terapi pemeliharaan. 2 percobaan prospektif baru-baru ini telah mempelajari terapi pemeliharaan setelah terapi induksi untuk LN. Dalam penelitian yang lebih besar, yang mencakup Amerika Serikat, Eropa Barat, Cina, Argentina dan Meksiko, pasien diacak untuk azatioprin 2mg/kg/d atau MMF 2g/hari setelah 6 bulan remisi pada siklofosfamid dosis tinggi atau primidon. Dosis maksimum prednison adalah 10 mg. Pada lebih dari 3 tahun masa tindak lanjut, kegagalan pengobatan primidon lebih baik daripada azatioprin (titik akhir kegagalan termasuk kematian, penyakit ginjal stadium akhir, kenaikan 1 kali lipat kreatinin serum, kekambuhan nefropati) dan data lebih baik di setiap sel skor komposit. Efek samping yang lebih serius terlihat dengan azatioprin daripada primakuin, dan dalam penelitian yang lebih kecil yang dilakukan di Eropa Barat dan Selatan, semua pasien menerima siklofosfamid dosis kecil, terlepas dari respons pengobatan awal, dan perawatan pemeliharaan secara acak ke kelompok azatioprin dengan dosis target 2mg / Kg / d atau kelompok MMF dengan dosis target 2g / d. Tidak ada perbedaan yang bermakna dalam prognosis antara kedua kelompok selama periode tindak lanjut 4 tahun, termasuk kematian, kambuhnya penyakit ginjal, penyakit ginjal stadium akhir, dan peningkatan kreatinin darah lebih dari 2 kali lipat. Sub-komite Khusus tidak merekomendasikan rejimen pengurangan dosis untuk fase pemeliharaan terapi dan, sampai saat ini, tidak ada data yang cukup untuk memandu dokter tentang cara mengurangi atau menghentikan azatioprin atau primakuin.
Bagian VIII Rekomendasi untuk mengubah rejimen pengobatan pada pasien yang gagal induksi
Untuk pasien yang gagal dalam pengobatan pada 6 bulan (berdasarkan penilaian klinisi), komite merekomendasikan peralihan antara CYC dan MMF, bersamaan dengan pemberian terapi kejut hormonal yang direkomendasikan dalam IV selama 3 hari (tingkat bukti C) [Gambar 2] [Gambar 2]. Siklofosfamid pada dosis rendah atau tinggi dapat digunakan pada populasi kulit putih yang disebutkan dalam IV. Namun, bukti untuk efektivitas pengobatan dengan rejimen di atas tidak sekuat untuk induksi remisi. Komite juga menyebutkan penggunaan siklofosfamid untuk kegagalan atau memburuknya terapi induksi untuk nefritis pada 6 bulan dan penggunaan siklofosfamid yang dapat dikonversi dengan rejimen AZA (tingkat bukti C). Komite tidak mencapai konsensus tentang penggunaan inhibitor neurokalsin selama diskusi ini. Namun, ada bukti bahwa inhibitor neurokalsin dapat digunakan sebagai agen induksi untuk nefritis lupus refraktori dan efektif dalam pengobatannya.
Uji coba yang tidak tersamar telah menyimpulkan bahwa nefritis lupus merespons pengobatan dengan rituximab. Namun, dalam uji coba prospektif, acak dan terkontrol plasebo, tidak ada perbedaan signifikan yang ditunjukkan antara rituximab dan plasebo setelah 1 tahun pengobatan (dengan MMF dan terapi berbasis glukokortikoid).
Bukti dari studi klinis prospektif terbuka dan baru-baru ini mendukung penggunaan siklosporin dan tacrolimus untuk pengobatan LN; uji klinis prospektif lebih lanjut sedang berlangsung. Sebuah studi klinis baru-baru ini menunjukkan bahwa tacrolimus untuk nefritis lupus sebanding dengan siklofosfamid dosis tinggi (IV) dalam hal kemanjuran dalam remisi lengkap atau parsial pada 6 bulan. Dalam studi klinis lain yang dilakukan selama 4 tahun, penggunaan siklosporin atau azathioprine juga sama efektifnya dalam mencegah kekambuhan nefritis lupus pada pasien yang menerima terapi pemeliharaan.
Jika penyakit pasien memburuk setelah 3 bulan pengobatan glukokortikoid plus siklofosfamid atau primidon, Komite Ahli merekomendasikan bahwa dokter dapat memilih salah satu opsi yang dibahas (Tingkat Bukti C). Meskipun rejimen kombinasi primidone dengan inhibitor neurokalsin dan rituximab dengan primidone telah dipelajari dan berpotensi digunakan pada pasien yang gagal menggunakan terapi induksi yang direkomendasikan. Namun demikian, kekuatan bukti mereka tidak mencukupi, dan mereka bukanlah topik untuk diskusi ini.
Belimumab, yang baru disetujui oleh FDA untuk pengobatan SLE, belum diteliti dalam pengobatan lupus nefritis. Pasien dengan SLE aktif diobati dengan belimumab dalam IV atau plasebo, selain terapi glukokortikoid atau imunosupresif bersamaan. Setelah 52 minggu pengobatan, proporsi pasien yang mengalami remisi secara signifikan lebih tinggi pada kelompok belimumab (10mg/kg/bulan) daripada kelompok plasebo. Meskipun nefritis lupus tidak dievaluasi dalam desain, sekitar 14-18% pasien memiliki kadar protein urin 24 jam awal yang lebih besar dari 2 g. Dalam analisis post-hoc ada kecenderungan protein urin (P <0,0631) dan flare penyakit ginjal untuk sembuh pada kelompok belimumab (10 mg/kg/bulan) setelah 53 minggu pengobatan (P <0,03). FDA merekomendasikan obat ini untuk pasien SLE dengan lesi aktif, terlepas dari rejimen sebelumnya. Bagian IX Konfirmasi lesi vaskular dan kelainan ginjal pada pasien SLE Beberapa jenis lesi vaskular dapat hadir dalam jaringan ginjal pasien SLE, termasuk vaskulitis, nekrosis fibrosa yang menyebabkan penyempitan arteri kecil ('ringan' vaskulopati), mikroangiopati trombotik dan trombosis vena ginjal. Singkatnya, vaskulitis adalah lesi yang paling umum pada nefritis lupus yang dijelaskan di atas. TMA dikaitkan dengan TTP dan Komite Ahli merekomendasikan pertukaran plasma sebagai pengobatan pilihan untuk TMA. Bagian X Penatalaksanaan nefritis lupus pada pasien hamil Komite Ahli merekomendasikan beberapa pendekatan untuk pengelolaan pasien lupus pada wanita hamil (tingkat bukti C) [Gambar 4]. Pasien dengan pre-lupus yang tidak memiliki bukti aktivitas penyakit sistemik atau ginjal tidak perlu diberikan pengobatan khusus untuk nefritis. Pasien-pasien dengan lesi sistemik yang agak aktif diberikan hidroksiklorokuin; rejimen ini dapat mengurangi aktivitas lupus pada pasien hamil. Jika ada nefritis aktif secara klinis atau aktivitas lesi ekstrarenal yang signifikan, klinisi dapat memberikan dosis glukokortikoid yang diperlukan untuk mengontrol kondisi, menambahkan azathioprine jika perlu. Terapi glukokortikoid dosis tinggi dapat menempatkan ibu pada peningkatan risiko komplikasi seperti hipertensi dan diabetes mellitus. Primidone, siklofosfamid dan metotreksat harus dikontraindikasikan karena dapat meningkatkan tingkat malformasi janin. Meskipun azatioprin termasuk dalam kelas D untuk digunakan pada pasien hamil dan analisis desain crossover telah menunjukkan risiko kelainan janin yang rendah, azatioprin tidak boleh digunakan pada pasien hamil dengan dosis lebih besar dari 2 mg / kg. Untuk pasien dengan aktivitas nefritis yang persisten dan tipe III atau IV yang pasti atau dicurigai dengan badan-badan bulan sabit, persalinan setelah 28 minggu dapat dipertimbangkan untuk janin yang layak. D. Deteksi aktivitas nefritis lupus Komite Ahli telah menetapkan rekomendasinya untuk pengujian lupus pada Tabel 3, yang dipilih oleh para ahli (tingkat bukti C). Pengujian untuk obat dan biologis yang digunakan untuk mengobati nefritis lupus telah disebutkan di tempat lain [Ref. 76]. Diskusi Laporan ini meningkatkan metodologi untuk mengevaluasi pedoman dengan menjelaskan rekomendasi pedoman ACR, yaitu definisi, pengobatan dan pengujian untuk nefritis lupus. Jika pedoman sebelumnya sebagian besar memberikan prinsip-prinsip pengobatan yang luas, pedoman ini lebih berfokus pada lesi nefritik, termasuk penggunaan obat non-konvensional pada pasien stadium awal. Pedoman ini mencakup data eksperimental tentang penggunaan obat-obatan seperti primidone, glukokortikoid dan rituximab, dan juga mengklarifikasi penggunaan obat-obatan dalam keadaan khusus, seperti pada pasien hamil. Keterbatasan laporan ini adalah tidak ada kesepakatan tentang definisi remisi, kekambuhan dan efektivitas. Data dalam laporan ini tidak memberikan informasi tentang dosis hormon dan strategi pengurangan dosis imunosupresif. Meskipun beberapa terapi baru telah digunakan dalam pengelolaan pasien SLE, data tentang pengobatan nefritis lupus dengan pendekatan ini belum dipublikasikan. Penelitian aktif masih diperlukan di bidang-bidang ini untuk meningkatkan pengobatan nefritis lupus dan juga untuk membantu memperbarui pedoman di masa depan. Nefritis tetap menjadi salah satu komplikasi serius dari SLE, dan jumlah penderita SLE meningkat setiap tahun antara tahun 1982 dan 1995, dengan kejadian perkembangan gagal ginjal stadium akhir tidak menunjukkan tanda-tanda mereda sampai tahun 2004. Walaupun pengobatan baru sedang digunakan, namun hasilnya masih belum memuaskan. Insiden gagal ginjal stadium akhir standar tetap tinggi pada orang muda di Amerika Serikat bagian selatan dan di antara orang Afrika-Amerika. Kami mengandalkan Society untuk mengembangkan panduan untuk mengurangi tren ini. Kami berharap bahwa Perhimpunan akan mengembangkan pedoman untuk mengurangi kecenderungan ini dan untuk mengevaluasi dengan lebih baik apakah pasien yang menerima rejimen pengobatan yang direkomendasikan pedoman akan berkembang menjadi gagal ginjal stadium akhir dengan keberhasilan yang seminimal mungkin. Mengingat bahwa nefritis lupus memiliki prognosis yang hampir mematikan, kita masih harus menempuh jalan panjang. Dengan rekomendasi pedoman ini, kami akan terus berjuang untuk meningkatkan hasil dan mengurangi morbiditas dan mortalitas.