Ceftazidime Avibactam Sodium untuk Instruksi Injeksi

Tanggal persetujuan.

Ceftazidime Avibactam Sodium untuk Instruksi Injeksi
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter

Nama Obat]
Nama generik: Ceftazidime avibactam sodium untuk injeksi
Nama dagang: Ceftazidime®/ZaviceftaÒ
Nama Inggris: Ceftazidime dan Avibactam Sodium untuk Injeksi
Hanyu Pinyin: Zhusheyong Toubaotading Aweibatanna

Bahan-bahan
Produk ini merupakan sediaan senyawa yang terdiri dari Ceftazidime Pentahydrate (setara dengan Ceftazidime C22H22N6O7S2 2.0g) dan Avibactam Sodium (setara dengan Avibactam C7H11N3O6S 0.5g).
Ceftazidime pentahydrate
Nama kimia: (6R,7R)-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-2-carboxy-8-oxo-5-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-3-methylpyridinium garam pentahidrat dalam
Rumus struktur kimia.

Rumus molekul: C22H32N6O12S2
Berat molekul: 636,7
Natrium Avibactam
Nama kimia: Sodium [(2S,5R)-2-carbamoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]-octan-6-yl]sulfat
Rumus struktur kimia.

Rumus molekul: C7H10N3O6SNa
Berat molekul: 287,23
Eksipien: natrium karbonat anhidrat.

【Properti】.
Produk ini berwarna putih hingga bubuk kuning muda.

Indikasi】
1. Infeksi intra-abdominal kompleks (cIAI)
Produk ini diindikasikan dalam kombinasi dengan metronidazol untuk pengobatan infeksi intra-abdominal rumit yang disebabkan oleh bakteri Gram-negatif berikut yang sensitif terhadap produk ini pada pasien berusia 18 tahun ke atas: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Aspergillus chimaera, Enterobacter cloacae, Klebsiella acidophilus, Citrobacter fowleri complex dan Pseudomonas aeruginosa.
2. Pneumonia yang didapat di rumah sakit dan pneumonia yang berhubungan dengan ventilator (HAP/VAP)
Produk ini diindikasikan untuk pengobatan pneumonia yang didapat di rumah sakit dan pneumonia terkait ventilator yang disebabkan oleh bakteri Gram-negatif berikut yang sensitif terhadap produk ini pada pasien berusia 18 tahun ke atas: Klebsiella pneumoniae, Enterobacter gutterii, Escherichia coli, Serratia marcescens, Aspergillus chimaerae, Pseudomonas aeruginosa dan Haemophilus influenzae.
3. Pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri Gram-negatif berikut yang sensitif terhadap produk ini pada pasien dewasa dengan pilihan pengobatan terbatas: Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Acinetobacter oxysporum dan Pseudomonas aeruginosa.
Indikasi ini didasarkan pada pengalaman dengan ceftazidime saja dan analisis hubungan farmakokinetik-farmakodinamik ceftazidime/avibactam. Ini hanya boleh digunakan untuk indikasi ini oleh dokter yang berpengalaman luas dalam pengobatan penyakit menular.
Untuk mengurangi munculnya bakteri resisten dan untuk menjaga efektivitas obat ini dan obat antibakteri lainnya, produk ini hanya boleh digunakan untuk pengobatan infeksi yang didiagnosis atau sangat dicurigai disebabkan oleh bakteri sensitif. Pemilihan atau penyesuaian obat harus didasarkan pada hasil kultur baru dan sensitivitas obat. Dengan tidak adanya data tersebut, epidemiologi lokal dan analisis resistensi mungkin berguna untuk pemilihan pengobatan empiris.

Spesifikasi
2,5g (C22H22N6O7S2 2,0g dengan C7H11N3O6S 0,5g).

Dosis]
Dosis
Dosis yang dianjurkan untuk pemberian intravena pada pasien dengan perkiraan klirens kreatinin (eCrCL) ≥ 51 mL/menit ditunjukkan pada Tabel 1 (lihat [Tindakan Pencegahan] dan [Farmakokinetik]).

Tabel 1 Dosis produk ini yang diberikan dirangkum berdasarkan indikasi
Infeksi Dosis Dosis Pemberian Frekuensi Infus Waktu Infus (jam) Regimen Infeksi Intra-abdominal Kompleks 2,3 [dalam kombinasi dengan metronidazol] 2,5 g (2 g/0,5 g) sekali setiap 8 jam 25 sampai 14 hari Pneumonia yang didapat di rumah sakit dan pneumonia terkait ventilator 32,5 g (2 g/0,5 g) sekali setiap 8 jam 27 sampai 14 hari Regimen pengobatan Pilihan untuk bakteri Gram-negatif aerobik yang disebabkan oleh bakteri Gram-negatif aerobik pada pasien dewasa dengan keterbatasan Infeksi 2,32,5 g (2 g/0,5 g) setiap 8 jam2 tergantung pada tingkat keparahan infeksi, agen penyebab, kondisi klinis pasien, dan kemajuan bakteriologis.41 CrCL diestimasi dengan menggunakan rumus Cockcroft-Gault.
2 Jika bakteri anaerobik juga diketahui atau dicurigai terkait dengan proses infeksi, maka bakteri anaerobik harus diberikan dalam kombinasi dengan metronidazol.
3 Jika bakteri gram positif juga diketahui atau dicurigai terkait dengan proses infeksi, maka harus digunakan dalam kombinasi dengan agen antibakteri yang aktif melawan bakteri gram positif.
4 Pengalaman dosis terbatas dengan produk ini selama lebih dari 14 hari.

Populasi Khusus
Orang lanjut usia
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada lansia (lihat [Farmakokinetik]).

Pasien dengan gangguan ginjal
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal ringan (51 mL/menit ≤ eCrCL ≤ 80 mL/menit) (lihat [Farmakokinetik]).
Penyesuaian dosis yang direkomendasikan untuk pasien dengan eCrCL ≤ 50 mL/menit ditunjukkan pada Tabel 2. Untuk pasien dengan fungsi ginjal yang berubah, pantau CrCL setidaknya setiap hari dan sesuaikan dosis yang sesuai (lihat [Perhatian] dan [Farmakokinetik]).
dan [Farmakokinetik]).

Tabel 2 Dosis yang dianjurkan untuk infus intravena pada pasien dengan eCrCL ≤50 mL/menit1
eCrCL (mL/menit) Dosis2 Frekuensi dosis Waktu infus (jam) 31-501,25 g (1 g/0,25 g)
1 setiap 8 jam2 16 sampai 300,94 g (0,75 g/0,19 g) 1 setiap 12 jam2 6 sampai 150,94 g (0,75 g/0,19 g) 1 setiap 24 jam2 ≤530,94 g (0,75 g/0,19 g) 1 setiap 48 jam21 CrCL diperkirakan dengan menggunakan rumus Cockcroft-Gault.
2 Rekomendasi dosis didasarkan pada model farmakokinetik.
3 Ceftazidime dan avibactam dibersihkan dengan hemodialisis (lihat [Overdosis obat] dan [Farmakokinetik]). Produk ini harus diberikan pada hari hemodialisis setelah hemodialisis berakhir.

Pasien dengan gangguan hati
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan hati (lihat [Farmakokinetik]).

Populasi anak
Khasiat dan keamanan pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun belum ditetapkan.

Cara pemberian
Infus intravena selama 120 menit dalam volume 100 ml.
Petunjuk untuk pembubaran ulang dan pengenceran sebelum pemberian adalah sebagai berikut.
Penanganan khusus dan pertimbangan operasional lainnya
Produk harus dilarutkan dalam air untuk injeksi dan konsentrat yang dilarutkan harus segera diencerkan untuk digunakan. Larutan yang dilarutkan berwarna kuning pucat dan bebas dari partikel.
Larutan harus disiapkan dan diberikan dengan menggunakan teknik aseptik standar.
1. Masukkan jarum suntik ke dalam botol dan suntikkan 10 ml air steril untuk injeksi.
2. Tarik jarum dan kocok botol sampai larutannya jernih.
3. Jangan memasukkan jarum untuk mengempiskan obat sampai obat tersebut larut. Setelah pembubaran, masukkan jarum ke dalam botol lagi untuk melepaskan tekanan internal.
4. Segera pindahkan semua larutan yang sudah disiapkan (kira-kira 12,0 ml) ke dalam kantong infus. Dosis yang dikurangi dapat diperoleh dengan mentransfer volume larutan yang sesuai ke dalam kantong infus, tergantung pada kandungan ceftazidime dan avibactam masing-masing 167,3 mg/ml dan 41,8 mg/ml. 6,0 ml atau 4,5 ml larutan akan memberikan dosis masing-masing 1,25 g (1 g/0,25 g) atau 0,94 g (0,75 g/0,19 g).
Catatan: Untuk menjaga sterilitas obat, jangan masukkan jarum deflasi ke dalam botol sebelum melarutkan obat.
Botol yang mengandung bubuk ceftazidime/avibactam harus dilarutkan kembali dalam 10 ml air steril untuk injeksi dan kemudian dikocok sampai isinya larut. Kantong infus dapat berisi komponen berikut ini: larutan natrium klorida untuk injeksi (9 mg/ml, 0,9%), larutan dekstrosa untuk injeksi (50 mg/ml, 5%), larutan natrium klorida untuk dekstrosa untuk injeksi (dekstrosa 25 mg/ml, 2,5% dan natrium klorida 4,5 mg/ml, 0,45%) atau larutan Ringer laktasi. Tergantung pada kebutuhan volume pasien, kantong infus 100 ml dapat digunakan untuk menyiapkan infus. Interval waktu total antara dimulainya pelarutan ulang dan selesainya persiapan infus intravena tidak boleh melebihi 30 menit.
Produk ini tidak boleh dicampur dengan obat selain yang dijelaskan di atas.
Setiap botol hanya untuk sekali pakai.
Setiap obat yang tidak terpakai atau bahan limbah harus dibuang sesuai dengan persyaratan setempat.
Setelah rekonstitusi
Ini harus digunakan segera setelah rekonstitusi.
Setelah pengenceran
Data stabilitas dalam penggunaan telah mengkonfirmasi stabilitas kimia dan fisik selama 24 jam pada suhu 2 hingga 8 ° C dan selanjutnya selama 12 jam di bawah 25 ° C.
Dari sudut pandang mikrobiologis, produk ini harus segera digunakan. Jika tidak segera digunakan, pengguna perlu memastikan bahwa waktu dan kondisi penyimpanan sebelum digunakan tetap terjaga; biasanya tidak boleh disimpan lebih dari 24 jam pada suhu 2 ~ 8 ° C kecuali jika dilarutkan / diencerkan kembali di lingkungan steril yang terkontrol dan terverifikasi.

[Reaksi yang Merugikan].
Reaksi merugikan berikut ini dibahas secara rinci di bagian Tindakan Pencegahan.

Reaksi hipersensitivitas (lihat [Perhatian]).
Diare terkait Clostridium difficile (CDAD) (lihat [Tindakan Pencegahan]).
Reaksi sistem saraf pusat (lihat [Perhatian]).

　Pengalaman Studi Klinis
Dalam tujuh uji klinis Fase II dan Fase III, 2024 pasien dewasa diobati dengan produk ini. Reaksi merugikan yang paling umum yang terjadi pada insiden ≥5% setelah menerima produk ini adalah tes Coombs langsung positif, mual dan diare. Tingkat mual dan diare biasanya ringan hingga sedang.

Daftar reaksi yang merugikan
Tabel 3 melaporkan reaksi merugikan yang diidentifikasi dengan ceftazidime saja dan / atau dengan produk ini dalam uji klinis Tahap II dan Tahap III. Reaksi yang merugikan dikategorikan berdasarkan kejadian dan klasifikasi organ sistemik. Klasifikasi kejadian berasal dari reaksi yang merugikan dan/atau nilai abnormal laboratorium yang berpotensi signifikan secara klinis dan didefinisikan menurut konvensi berikut.
Sangat umum (≥ 1/10)
Umum (≥ 1/100 dan < 1/10)
Tidak biasa (≥ 1/1.000 dan < 1/100)
Langka (≥ 1/10.000 dan < 1/1.000)
Sangat langka (< 1/10.000)
Tidak diketahui (tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia)

Tabel 3 Insiden reaksi yang merugikan menurut klasifikasi organ sistem
Klasifikasi organ sistemik Sangat umum Umum Tidak umum Sangat jarang Tidak diketahui Infeksi dan infestasi Kandidiasis (termasuk kandidiasis vulvovaginal dan kandidiasis oral) Kolitis Clostridium difficile, kolitis pseudomembran Kelainan darah dan sistem limfatik Tes Coombs positif langsung Eosinofilia, trombositosis, trombositopenia Neutropenia, leukopenia, leukositosis
Limfositosis Defisiensi granulosit, anemia hemolitik Kelainan sistem kekebalan tubuh Reaksi alergi onset cepat Kelainan neurologis dan psikiatris Sakit kepala, pusing Kelainan sensorik Kelainan gastrointestinal Diare, sakit perut, mual, muntah Gangguan pengecapan Kelainan sistem hepatobilier Peningkatan alanine aminotransferase, peningkatan aspartat aminotransferase, peningkatan alkali fosfatase darah, peningkatan gamma-glutamyl transferase, peningkatan laktat dehidrogenase darah Penyakit kuning Kelainan kulit dan jaringan subkutan ruam makulopapular, urtikaria, pruritus nekrolisis epidermal toksik, sindrom Stevens-Johnson, eritema multiforme, angioedema, reaksi obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik kelainan sistem ginjal dan saluran kemih peningkatan kadar kreatinin darah, peningkatan urea darah, cedera ginjal akut nefritis tubulointerstitial, penyakit sistemik dan kelainan tempat pemberian infus Trombosis situs, flebitis situs injeksi, demam
Dalam uji klinis fase III produk ini, kejadian buruk kecemasan, hipokalemia, batu ginjal dengan kejadian <1% diamati pada kelompok perlakuan, namun tidak ada bukti hubungan kausal yang signifikan dengan penerapan produk ini.

[Kontraindikasi].
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum di bawah [Bahan].
Hipersensitivitas terhadap obat antibakteri berbasis sefalosporin.
Hipersensitivitas berat (misalnya reaksi alergi onset cepat, reaksi kulit yang parah) terhadap jenis obat antibakteri β-laktam lainnya (misalnya penisilin, bakteriosin monoamida atau karbapenem).

Tindakan Pencegahan]
Reaksi hipersensitivitas
Reaksi hipersensitivitas yang parah atau kadang-kadang fatal (takifilaksis) atau reaksi kulit yang parah telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan obat antibakteri β-laktam. Tanyakan dengan hati-hati riwayat reaksi hipersensitivitas sebelumnya terhadap sefalosporin, penisilin, atau karbapenem sebelum memulai pengobatan dengan produk ini. Sensitivitas silang antara obat antibakteri beta-laktam sudah mapan, jadi kehati-hatian harus dilakukan pada pasien dengan hipersensitivitas terhadap penisilin atau antibiotik beta-laktam lainnya. Jika terjadi hipersensitivitas saat menggunakan produk ini, obat harus dihentikan.

Diare terkait Clostridium difficile (CDAD)
CDAD telah dilaporkan dengan hampir semua antimikroba sistemik (termasuk produk ini) dan dapat berkisar dalam tingkat keparahan dari diare ringan hingga enteritis fatal. Pengobatan antimikroba dapat menyebabkan perubahan flora kolon normal, yang menyebabkan pertumbuhan berlebih dari C. difficile.
Racun A dan B yang dihasilkan oleh C. difficile berkontribusi pada kerusakan CDAD. Strain C. difficile yang sangat ganas menyebabkan peningkatan morbiditas dan mortalitas, karena terapi antimikroba untuk infeksi ini mungkin tidak efektif dan reseksi usus besar mungkin diperlukan. Diagnosis ini harus dipertimbangkan pada pasien yang mengalami diare selama atau setelah pemberian produk ini (lihat [Reaksi yang Merugikan]). Riwayat yang cermat diperlukan karena CDAD telah dilaporkan lebih dari 2 bulan setelah pemberian terapi antimikroba. Penghentian pengobatan dengan produk ini dan pengobatan Clostridium difficile spesifik harus dipertimbangkan. Obat yang menghambat motilitas GI sebaiknya tidak digunakan. Mengontrol kadar cairan dan elektrolit yang sesuai, menambah asupan protein, memantau terapi antimikroba untuk C. difficile, dan melakukan evaluasi pembedahan bila terindikasi secara klinis.

Reaksi sistem saraf pusat

Kejang, status epileptikus kontinu non-kejang (NCSE), ensefalopati, koma, tremor bergetar, rangsangan neuromuskuler dan mioklonus telah dilaporkan pada pasien yang menerima terapi ceftazidime, terutama pada pasien dengan gangguan ginjal. Sesuaikan dosis sesuai dengan klirens kreatinin (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI]).

Spektrum antimikroba dari ceftazidime/avibactam
Ceftazidime memiliki aktivitas yang rendah atau tidak ada aktivitas terhadap sebagian besar bakteri Gram-positif dan anaerob. Jika bakteri patogen ini juga diketahui atau dicurigai terlibat dalam proses infeksi, mereka harus digunakan dalam kombinasi dengan agen antibakteri lainnya.
Spektrum antibakteri avibactam mengandung penghambatan banyak enzim yang menonaktifkan ceftazidime, termasuk beta-laktamase Ambler kelas A dan beta-laktamase kelas C. Avibactam tidak menghambat enzim kelas B (metallo-beta-laktamase) dan tidak menghambat banyak enzim kelas D.

Bakteri yang tidak rentan
Dosis yang berkepanjangan dapat menyebabkan pertumbuhan berlebih dari bakteri yang tidak rentan (misalnya enterococci, jamur) dan mungkin memerlukan penghentian pengobatan atau tindakan lain yang sesuai.

Perkembangan bakteri yang kebal obat
Penggunaan produk ini dalam kasus infeksi bakteri yang tidak terdiagnosis atau tidak terlalu dicurigai mungkin tidak bermanfaat bagi pasien dan dapat meningkatkan risiko perkembangan bakteri yang resistan terhadap obat (lihat [Indikasi]).

Penurunan fungsi ginjal
Ceftazidime dan avibactam dibersihkan oleh ginjal dan oleh karena itu dosis perlu dikurangi sesuai dengan tingkat gangguan ginjal (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI]). Gejala sisa neurologis, termasuk tremor, mioklonus, epilepsi persisten non-kejang, kejang-kejang, ensefalopati, dan koma, kadang-kadang dilaporkan pada pasien dengan gangguan ginjal yang gagal mengurangi dosis ceftazidime.
Pada pasien dengan gangguan ginjal, pemantauan eCrCL secara ketat dianjurkan. pada beberapa pasien, klirens kreatinin yang diperkirakan dari kreatinin serum berubah dengan cepat, terutama pada awal pengobatan infeksi.
Telah terjadi penurunan efikasi klinis pada dosis yang tidak adekuat pada pasien CIAI dengan baseline 30 mL/menit & lt; CrCL ≤50 mL/menit
Dalam uji klinis cIAI fase III, pasien dengan baseline 30 mL/menit< CrCL ≤ 50 mL/menit memiliki tingkat kesembuhan klinis yang lebih rendah dibandingkan dengan pasien dengan CrCL> 50 mL/menit (Tabel 4). Pasien yang diobati dengan produk ini dalam kombinasi dengan metronidazol memiliki penurunan tingkat kesembuhan klinis yang lebih signifikan dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan meropenem. Dosis harian untuk subkelompok pasien yang diobati dengan produk ini 33% lebih rendah dari dosis yang direkomendasikan saat ini untuk pasien dengan 30 mL/menit & lt; CrCL ≤50 mL/menit.
Tidak ada penurunan kemanjuran klinis yang diamati pada pasien dengan gangguan ginjal sedang pada awal (30 mL / menit & lt; CrCL ≤50 mL / menit) dalam uji klinis cUTI Fase III atau uji klinis HAP / VAP Fase III.
Pada pasien dengan perubahan fungsi ginjal, CrCL harus dipantau setidaknya setiap hari dan dosis produk ini disesuaikan (lihat [DOSIS] dan [REAKSI ADVERSE]).

Tabel 4 Tingkat kesembuhan klinis pada uji kesembuhan yang dirangkum berdasarkan fungsi ginjal awal dalam uji klinis cIAI fase III – populasi mMITT 1
Produk ini + metronidazol
% (n/N) Meropenem
% (n/N) Fungsi ginjal normal/gangguan ringan (CrCL> 50 mL/menit) 85% (322/379) 86% (321/373) Gangguan sedang (30 mL/menit< CrCL ≤50 mL/menit) 45% (14/31) 74% (26/35) 1 Populasi yang dimodifikasi secara mikrobiologis untuk tujuan pengobatan (mMITT) Termasuk pasien dengan setidaknya satu bakteri patogen pada awal dan yang telah menerima setidaknya satu dosis obat studi.

Nefrotoksisitas
Kombinasi sefalosporin dosis tinggi dan agen nefrotoksik, seperti aminoglikosida atau diuretik ampuh (misalnya furosemid), mungkin memiliki efek buruk pada fungsi ginjal.

Gangguan pada tes laboratorium
Ceftazidime dapat mengganggu metode reduksi tembaga (Benedict’s, Fehling’s, Clinitest) yang digunakan untuk mendeteksi glukosa urin, yang mengarah ke hasil positif palsu. Ceftazidime tidak mengganggu tes enzimatik untuk glukosa urin.
Tes antiglobulin langsung (DAGT atau tes Coombs) Serokonversi dan potensi risiko anemia hemolitik. Penggunaan ceftazidime/avibactam dapat mengakibatkan hasil tes antiglobulin langsung positif (DAGT atau tes Coombs), yang dapat mengganggu pencocokan silang dan / atau dapat menyebabkan anemia hemolitik imun farmakogenik (lihat [REAKSI ADVERSE]). Meskipun serokonversi DAGT umum terjadi pada pasien yang menerima produk ini dalam uji klinis (dalam studi Tahap III, perkiraan kisaran serokonversi pada pasien dengan tes Coombs negatif pada awal dan setidaknya satu hasil tes tindak lanjut negatif adalah 3,2% hingga 20,8%), tidak ada bukti hemolisis pada pasien yang hasil DAGT-nya berubah positif selama pengobatan. Namun, kemungkinan bahwa perkembangan anemia hemolitik dikaitkan dengan pengobatan dengan produk ini tidak dapat dikecualikan. Kemungkinan ini harus diselidiki pada pasien yang mengalami anemia selama atau setelah pengobatan dengan produk ini.

Diet terkontrol natrium
Setiap dosis mengandung total 6,44 mmol natrium (sekitar 148 mg), yang sesuai dengan 7,4% dari asupan natrium harian maksimum yang direkomendasikan oleh WHO. Dosis harian maksimum produk ini setara dengan 22,2% dari asupan natrium harian maksimum yang direkomendasikan oleh WHO. Hal ini harus dipertimbangkan apabila menggunakan produk ini pada pasien yang menjalani diet natrium terkontrol.

Efek pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin
Reaksi yang merugikan (misalnya pusing) dapat terjadi dengan pemberian produk ini, yang dapat mempengaruhi kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin (lihat [REAKSI ADVERSE]).

Untuk wanita hamil dan menyusui].
Wanita hamil
Ringkasan risiko
Studi yang memadai dan terkendali dengan baik dengan produk ini, ceftazidime atau avibactam belum dilakukan pada wanita hamil. Ceftazidime dan avibactam tidak menyebabkan teratogenisitas pada tikus ketika diberikan pada dosis 40 dan 9 kali dosis yang direkomendasikan secara klinis untuk manusia. Paparan pada kelinci pada 2 kali dosis klinis manusia tidak mempengaruhi perkembangan embrio-janin.
Risiko latar belakang cacat lahir yang signifikan dan keguguran pada populasi target tidak diketahui. Risiko latar belakang cacat lahir yang signifikan pada populasi umum adalah 2-4% dan risiko latar belakang keguguran kehamilan yang diakui secara klinis adalah 15-20%. Karena hasil studi reproduksi hewan tidak selalu merupakan prediktor yang akurat dari respons manusia, produk ini hanya boleh digunakan selama kehamilan bila jelas dibutuhkan.
Data
Data hewan
Lihat [farmakologi dan toksikologi].

Wanita menyusui
Ringkasan risiko
Ceftazidime dapat masuk ke dalam ASI dalam jumlah kecil. Meskipun penelitian telah menunjukkan bahwa avibactam dapat disekresikan ke dalam susu tikus, namun tidak diketahui apakah avibactam juga masuk ke dalam susu manusia. Tidak ada informasi yang menunjukkan bahwa ceftazidime dan avibactam mempengaruhi bayi yang disusui atau produksi ASI.
Manfaat perkembangan dan kesehatan dari menyusui harus dipertimbangkan dalam konteks kebutuhan klinis ibu untuk produk tersebut dan potensi efek samping dari produk atau penyakit ibu yang mendasari pada bayi yang disusui.
Data
Dalam sebuah studi prenatal dan postnatal di mana tikus menerima avibactam hingga 825 mg/kg/hari (11 kali paparan manusia [AUC]) pemberian IV, diamati bahwa paparan avibactam di tandu kecil dibandingkan dengan yang ada di bendungan. Pada hari pascakelahiran 7 (PND7), avibactam terdeteksi pada litter dan susu.

Kesuburan
Efek ceftazidime/avibactam pada kesuburan manusia belum diteliti. Tidak ada data yang tersedia dari tes hewan dengan ceftazidime. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa avibactam tidak memiliki efek berbahaya pada kesuburan.

Penggunaan untuk Anak]
Khasiat dan keamanan belum ditetapkan pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun.

Penggunaan Geriatri
Dalam uji klinis Fase II dan III (2024 kasus), 32,7% (661/2024 kasus) pasien dalam kelompok pengobatan berusia ≥65 tahun, termasuk 15,5% (314/2024 kasus) yang berusia ≥75 tahun.
Dalam analisis gabungan uji coba cIAI Fase II dan III, 19,6% (168/857) pasien berusia ≥65 tahun berada dalam kelompok pengobatan, di antaranya 7,1% (61/857) berusia ≥75 tahun. tingkat kejadian buruk serupa pada dua kelompok pengobatan dan lebih tinggi pada pasien yang lebih tua (≥65 tahun). Dalam uji coba cIAI global yang disebut RECLAIM, tingkat kesembuhan klinis dalam populasi intention-to-treat (MITT) yang dimodifikasi adalah 74,8% (89/119 pasien) dan 76,4% (94/123 pasien) pada kelompok metronidazole dan meropenem, masing-masing, dan pada populasi yang dapat dievaluasi secara klinis (CE) adalah 74,8% (89/119 pasien) dan 76,4% (94/123 pasien) pada kelompok metronidazole dan meropenem, masing-masing, pada pasien berusia ≥65 tahun. Tingkat kesembuhan klinis adalah 89,9% (80/89 kasus) dan 87,2% (75/86 kasus) untuk pasien berusia 65 tahun dalam populasi yang dapat dievaluasi secara klinis (CE). Dalam uji coba cIAI Asia Pasifik yang disebut RECLAIM 3, tingkat kesembuhan klinis untuk populasi CE adalah 93,8% (30/32 kasus) dan 92,9% (39/42 kasus) untuk pasien berusia ≥65 tahun dalam pengobatan dengan metronidazole dan kelompok meropenem, masing-masing, pada kunjungan penyembuhan (TOC).
Dalam uji coba cUTI Fase III, 30,7% (157/511 pasien) pasien berusia ≥65 tahun berada dalam kelompok pengobatan, di mana 15,3% (78/511 pasien) berusia ≥75 tahun. kejadian kejadian efek samping serupa pada dua kelompok pengobatan dan lebih rendah pada pasien yang lebih tua (≥65 tahun). Dalam uji coba cUTI Fase III pada pasien berusia ≥65 tahun, tingkat resolusi gejala pada hari ke-5 adalah 66,1% (82/124 pasien) dan 56,6% (77/136 pasien) pada kelompok pengobatan dan kelompok doripenem, masing-masing. Pada kunjungan test of cure (TOC), tingkat efisiensi gabungan (tingkat kesembuhan mikrobiologis dan tingkat remisi gejala) masing-masing adalah 58,1% (72/124 kasus) dan 58,8% (80/136 kasus) untuk pasien berusia ≥65 tahun dalam 2 kelompok.
Dalam uji klinis HAP/VAP fase III, 54,1% (236/436 pasien) pasien berusia ≥65 tahun berada dalam kelompok pengobatan, termasuk 29,6% (129/436 pasien) berusia ≥75 tahun. Kejadian reaksi merugikan pada pasien usia ≥65 tahun serupa dengan pasien usia <65 tahun. Kematian 28 hari yang disebabkan oleh semua penyebab serupa pada pasien usia ≥65 tahun pada 2 kelompok pengobatan (12,7% [29/229 kasus] dan 11,3% [26/230 kasus] pada kelompok Benzedrine dan meropenem, masing-masing). Ceftazidime dan avibactam terutama diekskresikan melalui ginjal, sehingga risiko reaksi yang merugikan mungkin lebih tinggi pada pasien dengan fungsi ginjal yang berkurang. Karena pasien usia lanjut lebih cenderung mengalami penurunan fungsi ginjal, pemilihan dosis harus hati-hati dan fungsi ginjal harus dipantau secara ketat. Paparan 17% lebih tinggi pada subjek sehat yang lebih tua yang diberi dosis avibaktam yang sama dalam dosis tunggal dibandingkan dengan subjek sehat yang lebih muda mungkin terkait dengan penurunan fungsi ginjal pada subjek yang lebih tua. Dosis harus disesuaikan dengan fungsi ginjal pada pasien lanjut usia (lihat [DOSIS] dan [FARMAKOLOGI]). [Interaksi Obat]. Secara in vitro, avibactam tidak memiliki efek penghambatan yang signifikan pada enzim sitokrom P450. Konsentrasi avibactam dan ceftazidime yang relevan secara klinis tidak memiliki induksi sitokrom P450 secara in vitro. Dalam rentang paparan yang relevan secara klinis, avibactam dan ceftazidime tidak menghambat protein transpor ginjal atau hati utama dan oleh karena itu diperkirakan mungkin ada interaksi minimal melalui mekanisme ini. Secara in vitro, konsentrasi avibactam yang relevan secara klinis dalam mikrosom hati manusia tidak menghambat isozim sitokrom P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 dan CYP3A4/5. Secara in vitro dalam hepatosit manusia avibactam tidak memiliki kemampuan untuk menginduksi CYP1A2 / 2B6/. 2C9 dan 3A4 dalam hepatosit manusia secara in vitro. Konsentrasi avibaktam yang sangat tinggi di atas paparan yang relevan secara klinis menunjukkan sedikit kemampuan untuk menginduksi CYP2E1. Ceftazidime dievaluasi dalam hepatosit manusia saja dan tidak menunjukkan induksi aktivitas CYP1A1 / 2, CYP2B6 dan CYP3A4 / 5 atau ekspresi mRNA oleh ceftazidime. Baik ceftazidime maupun avibactam pada konsentrasi yang relevan secara klinis bukanlah inhibitor protein transpor hati atau ginjal berikut: MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4, OCT1, dan OCT2. Berdasarkan hasil pada sel ginjal embrionik manusia yang mengekspresikan protein transpor ini, avibactam bukanlah inhibitor MDR1, BCRP, MRP4 atau OCT2. MRP4 atau OCT2, melainkan substrat untuk protein transporter ginjal OAT1 dan OAT3 manusia. Secara in vitro, probenesid menghambat 56-70% serapan avibaktam dengan menghambat OAT1 dan OAT3. Ceftazidime tidak menghambat transpor avibaktam yang dimediasi OAT1 dan OAT3. Dampak klinis dari inhibitor OAT yang kuat pada farmakokinetik avibactam tidak diketahui. Penggunaan produk ini dan probenesid secara bersamaan tidak dianjurkan. Uji klinis pada manusia telah menunjukkan tidak ada interaksi antara ceftazidime dan avibactam dan tidak ada interaksi antara ceftazidime/avibactam dan metronidazole. Pemberian Ceftazidime dapat mengakibatkan reaksi positif palsu untuk glukosa dalam urin untuk beberapa tes. Reaksi enzimatik yang dimediasi glukosa oksidase direkomendasikan untuk mendeteksi glukosa. Bentuk interaksi lainnya Kombinasi sefalosporin dosis tinggi dan obat nefrotoksik seperti aminoglikosida atau diuretik ampuh (misalnya furosemid) mungkin memiliki efek buruk pada fungsi ginjal (lihat [Perhatian]). Secara in vitro, kloramfenikol bersifat antagonis terhadap ceftazidime dan sefalosporin lainnya. Relevansi klinis dari temuan ini tidak diketahui, tetapi pemberian bersama harus dihindari karena kemungkinan efek antagonis in vivo. [Overdosis]. Karena produk ini mengandung ceftazidime, overdosis ceftazidime/avibactam dapat menyebabkan gejala sisa neurologis termasuk ensefalopati, kejang-kejang dan koma. Jika terjadi overdosis, hentikan produk dan berikan terapi suportif umum. Ceftazidime dan avibactam dapat dihilangkan dengan hemodialisis. Pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) yang menerima pemberian 1 g ceftazidime, rata-rata pemulihan keseluruhan dalam dialisat setelah 4 jam hemodialisis adalah 55% dari dosis yang diberikan. Pada pasien dengan ESRD yang menerima pemberian avibactam 100 mg, rata-rata pemulihan keseluruhan dalam dialisat setelah 4 jam hemodialisis adalah 55% dari dosis yang diberikan. Tidak ada informasi klinis mengenai penggunaan hemodialisis untuk mengatasi overdosis produk ini. [Uji Klinis]. Infeksi intra-abdominal yang kompleks Studi RECLAIM Global: Dalam 2 studi acak, multisenter, multinasional, double-blind yang identik (RECLAIM 1 dan RECLAIM 2, bersama-sama RECLAIM), total 1058 pasien dewasa dengan infeksi intra-abdomen yang rumit (didefinisikan sebagai infeksi yang memerlukan intervensi bedah dan meluas dari organ kavernosus ke dalam ruang peritoneum) diacak dan diobati untuk membandingkan ceftazidime / avibactam (2000 mg ceftazidime dan 500 mg avibactam) dalam kombinasi dengan metronidazole (500 mg) yang diberikan melalui infus intravena selama 120 menit setiap 8 jam, dibandingkan meropenem (1000 mg) yang diberikan melalui infus intravena selama 30 menit setiap 8 jam. Populasi MITT mencakup semua pasien yang memenuhi definisi penyakit cIAI dan telah menerima setidaknya 1 dosis obat studi. populasi CE mencakup pasien dengan diagnosis cIAI yang sesuai, tidak termasuk pasien yang strainnya diharapkan secara umum tidak responsif terhadap kedua obat studi (misalnya Acinetobacter baumannii atau Narcoidomonas spp.) dan / atau pasien yang telah mengalami pelanggaran protokol yang signifikan yang mempengaruhi penilaian efikasi. Titik akhir efikasi primer adalah efikasi klinis pada kunjungan test of cure (TOC), dengan pasien CE dan MITT sebagai populasi analisis primer sinergis, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 5 di bawah ini. Tabel 5 Tingkat kesembuhan klinis pada TOC (studi RECLAIM, set analisis MITT dan CE) Set analisis Jumlah pasien (%) Efikasi CAZ-AVI + MTZ Meropenem Selisiha (95% CI )b MITT (N=520) (N=523) Kesembuhan klinis429 (82,5)444 (84,9)-2,4 (-6,90, 2,10) Kegagalan pengobatan klinis47 (9,0)39 (7,5) Tidak pasti44 (8,5)40 (7,6) ) CE (N=410) (N=416) Kesembuhan klinis 376 (91.7)385 (92.5) -0.8 (-4.61, 2.89) Kegagalan pengobatan klinis34 (8.3)31 (7.5) a Selisih = selisih angka kesembuhan klinis (kelompok pengobatan CAZ-AVI dikurangi kelompok pengobatan meropenem). bInterval keyakinan (CI) untuk perbedaan antar kelompok dihitung dengan menggunakan metode Miettinen dan Nurminen yang tidak berstrata. Tabel 6 di bawah ini merangkum tingkat kesembuhan klinis pada TOC untuk populasi microbiologically modified intention-to-treat (mMITT) berdasarkan patogen untuk bakteri Gram-negatif aerobik. Tabel 6 Analisis tingkat kesembuhan klinis pada TOC berdasarkan kesamaan (frekuensi total ≥10 pada kedua kelompok) bakteri gram negatif awal (studi RECLAIM, set analisis mMITT) Jumlah pasien CAZ-AVI + MTZ (N=413) Meropenem (N=410) Tingkat kesembuhan organisme patogen (%) Jumlah pasien yang sembuh secara klinis n Tingkat kesembuhan (%) Jumlah pasien yang sembuh secara klinis n Bakteri Enterobacteriaceae 81.427233486.4305353 Fusobacterium citricum complex 77.8141875.0912 Enterobacter aerogenes 80.04510055 Enterobacter cloacae 84.6111384.21619 Escherichia coli 80.421827187.0248285 Penghasil asam Klebsiella 77.8141880.01215 Klebsiella pneumoniae 78.4405175.53749 Aspergillus chimaera 62.55877.879 Pseudomonas aeruginosa 85.7303594.43436 Studi RECLAIM3 di Asia Pasifik. Sebuah studi klinis fase III multinasional, multisenter, double-blind (RECLAIM3) dilakukan di 3 negara Asia (Cina, Korea, dan Vietnam) untuk mengevaluasi efikasi, keamanan, dan tolerabilitas ceftazidime-avibactam (CAZ-AVI) plus metronidazole terhadap meropenem untuk pengobatan infeksi abdomen internal yang rumit (cIAI) pada pasien dewasa yang dirawat di rumah sakit. Sebanyak 432 pasien rawat inap dewasa dengan CIAI diacak dan dirawat dalam penelitian ini. Populasi pasien dan aspek-aspek utama dari desain penelitian ini sama dengan RECLAIM, kecuali bahwa titik akhir efikasi utamanya, hanya mengacu pada hasil klinis pada saat kunjungan TOC pada populasi CE. (lihat Tabel 7 di bawah). Tabel 7 Hasil klinis pada TOC dalam populasi keseluruhan (RECLAIM3, analisis CE ditetapkan pada TOC) Jumlah pasien (%) Efikasi CAZAVI + metronidazol (N=177) Meropenem (N=184) Perbedaana (95% CI)b Kesembuhan klinis 166 (93,8) 173 (94,0) -0,2 (-5,53, 4,97) Kegagalan pengobatan klinis 11 (6,2) 11 (6,0) a Selisih = perbedaan tingkat kesembuhan klinis (kelompok yang diobati CAZ-AVI + metronidazol dikurangi kelompok yang diobati meropenem). b Interval keyakinan (CI) untuk perbedaan dihitung dengan menggunakan metode Miettinen dan Nurminen yang tidak terstratifikasi. Tabel 8 di bawah ini menunjukkan tingkat kesembuhan klinis pada TOC untuk bakteri Gram-negatif aerobik yang dirangkum oleh patogen dalam populasi microbiologically modified intention-to-treat (mMITT). Tabel 8 Tingkat kesembuhan klinis pada TOC dianalisis berdasarkan kesamaan (frekuensi total ≥7 pada kedua kelompok) bakteri gram negatif awal (studi RECLAIM3, set analisis mMITT) Jumlah pasien CAZ-AVI + MTZ (N=143) Meropenem (N=152) Tingkat kesembuhan bakteri patogen (%) Jumlah pasien yang sembuh secara klinis n Tingkat kesembuhan (%) Jumlah pasien yang sembuh secara klinis n Enterobacteriaceae 80.99311592.7115124 Fusobacterium citri complex 62.558 00 Enterobacter cloacae 1005566.723 Escherichia coli 83.3708494.48489 Klebsiella acidophilus 1005510055 Klebsiella pneumoniae 82.1232888. 63135 Aspergillus oddis 66.72310055 Pseudomonas aeruginosa 82.4141785.01720 Studi RECLAIM3 data Cina. Sebanyak 270 pasien terdaftar di Tiongkok. Hasil efikasi primer untuk subset Cina konsisten dengan populasi studi utama, dengan tingkat kesembuhan klinis 98,0% dan 96,6% (perbedaan 1,5%; 95% CI: 3,88 sampai 6,84) pada subset Cina dari analisis CE yang ditetapkan pada TOC pada CAZ-AVI dikombinasikan dengan kelompok metronidazol dan kelompok meropenem pada TOC, masing-masing (lihat Tabel 9 di bawah). Tabel 9 Hasil klinis pada TOC dalam subset Cina (studi RECLAIM3, analisis CE ditetapkan pada TOC) Jumlah pasien (%) Efikasi CAZAVI + metronidazol (N=101) Meropenem (N=116) Perbedaana (95% CI)b Kesembuhan klinis 99 (98,0) 112 (96,6) 1,5 (3,88, 6,84) Kegagalan pengobatan klinis2 (2,0) 4 (3,4) a Selisih = perbedaan tingkat kesembuhan klinis (kelompok yang diobati CAZ-AVI + metronidazol dikurangi kelompok yang diobati meropenem). b Interval keyakinan (CI) untuk perbedaan dihitung dengan menggunakan metode Miettinen dan Nurminen yang tidak berstrata. Pneumonia yang didapat di rumah sakit dan pneumonia yang berhubungan dengan ventilator Studi REPROVE global. Sebanyak 808 pasien dewasa (35% VAP) dengan pneumonia yang didapat di rumah sakit diacak dan diobati dalam studi terkontrol double-blind fase III (REPROVE) yang membandingkan ceftazidime-avibactam (2000 mg/500 mg) yang diberikan secara intravena setiap 8 jam selama 120 menit dengan meropenem 1 g yang diberikan secara intravena setiap 8 jam selama 30 menit. Durasi pengobatan berkisar antara 7 hingga 14 hari. Populasi niat-untuk-perlakuan yang dimodifikasi secara klinis (cMITT) termasuk pasien yang memenuhi kriteria penyakit minimum, menerima setidaknya satu dosis pengobatan studi, dan dengan benar memperoleh kultur pernapasan atau darah awal yang mengkonfirmasikan patogen Gram-negatif, tidak termasuk pasien dengan infeksi monomrobial Gram-negatif dari strain yang tidak diharapkan untuk merespons kedua obat studi (misalnya, Bacteroides immobilis atau Aeromonas spp. yang memberi makan sempit). cMITT juga mencakup pasien yang pada awal Analisis CE yang ditetapkan di TOC adalah subset yang dapat dievaluasi secara klinis dari set analisis cMITT. Titik akhir kemanjuran utama adalah tingkat kesembuhan klinis pada kunjungan TOC pada dua populasi analisis primer sinergis, cMITT dan CE di TOC, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 10. Tabel 10 Tingkat kesembuhan klinis pada TOC (studi REPROVE, cMITT dan CE pada set analisis TOC) Jumlah pasien (%) Set analisis Efikasi CAZ-AVI Meropenem Selisiha (%) 95% CI bcMITT Penyembuhan klinis (N=356) 245 (68.8) (N=370) 270 (73.0) -4.2 (-10.76, 2.46) Kegagalan pengobatan klinis 79 (22,2) 70 (18,9) Tidak pasti 32 (9,0) 30 (8,1) CE di TOC Sembuh secara klinis (N=257) 199 (77.4) (N=270) 211 (78.1) -0.7 (-7.86, 6.39) Kegagalan pengobatan klinis 58 (22,6) 59 (21,9) a Selisih = selisih tingkat kesembuhan klinis (kelompok pengobatan CAZ-AVI dikurangi kelompok pengobatan meropenem). bInterval keyakinan (CI) untuk perbedaan antar kelompok dihitung dengan menggunakan metode Miettinen dan Nurminen yang tidak berstrata. Selain itu, semua penyebab kematian pada hari ke-28 (populasi cMITT) masing-masing adalah 8,4% (30/356) dan 7,3% (27/370) pada kelompok pengobatan ceftazidime/avibactam dan meropenem. Tabel 11 dan 12 merangkum tingkat kesembuhan klinis dan efisiensi mikrobiologis populasi mMITT di TOC berdasarkan patogen untuk bakteri Gram-negatif aerobik. Tabel 11 Analisis tingkat kesembuhan klinis pada TOC berdasarkan organisme gram negatif awal yang umum (frekuensi total ≥10 pada kedua kelompok) (studi REPROVE, set analisis mMITT) Jumlah pasien CAZ-AVI (N=171) Meropenem (N=184) Tingkat kesembuhan bakteri patogen (%) Klinis Jumlah yang sembuh n Angka kesembuhan (%) Jumlah yang sembuh secara klinis n Bakteri Enterobacteriaceae 73.68912175.4104138 Enterobacter aerogenes 62.55850.048 Enterobacter cloacae 92.3242654.51222 Escherichia coli 64.7111775.01520 Klebsiella pneumoniae 72.9435977.55571 Aspergillus chimaerae 85.7121475.0912 Serratia marcescens 73.3111592.31213 Pseudomonas aeruginosa 60.3355874.53547 Haemophilus influenzae 81.3131680.02025 Tabel 12 Efisiensi mikrobiologis oleh patogen ketika menganalisis TOC berdasarkan kesamaan (frekuensi total ≥10 pada kedua kelompok) organisme gram negatif awal (studi REPROVE, set analisis mMITT) Jumlah pasien CAZ-AVI (N=171) Meropenem (N=184) Bakteri patogen Tingkat efektif (%) Jumlah efektif n Tingkat efektif (%) Jumlah efektif n Enterobacteriaceae Bacteriaceae Enterobacter aerogenes 62.55862.558 Enterobacter pubescens 80.8212659.11322 Escherichia coli 76.5131780.01620 Klebsiella pneumoniae 62.7375974.65371 Aspergillus chimaera 78.6111466.7812 Serratia marcescens 66.7101561.5813 Pseudomonas aeruginosa 37.9225838.31847 Haemophilus influenzae 87.5141692.02325 Studi REPROVE Data Tiongkok Tabel 13 dan 14 merangkum tingkat kesembuhan klinis untuk populasi CE dan cMITT pada saat kunjungan TOC untuk subset Cina, masing-masing. Tidak ada perbandingan signifikansi statistik formal yang dirancang untuk subset Cina dari penelitian ini, dan untuk set analisis cMITT dan CE, meskipun perbedaan yang diamati pada subset Cina sedikit lebih besar, hasilnya konsisten dengan hasil global, dengan interval kepercayaan (CI) sebagian besar tumpang tindih. Tabel 13 Hasil klinis pada TOC (studi REPROVE, set analisis CE) - Cina Jumlah pasien (%) Respon perbandingan antar kelompok CAZAVI Meropenem Selisiha % (% 95% CI dari selisih b) Cina, N103107 Kesembuhan klinis 68 (66,0)80 (74,8) -8,7 (-20,98, 3,63) Kegagalan pengobatan klinis 35 (34,0)27 (25,2) a Selisih = selisih angka kesembuhan klinis (kelompok pengobatan CAZAVI) dikurangi kelompok perlakuan meropenem). b Interval keyakinan (CI) untuk perbedaan antar kelompok dihitung dengan menggunakan metode Miettinen dan Nurminen yang tidak berstrata. Tabel 14 Hasil klinis pada TOC (studi REPROVE, set analisis cMITT) - Cina Jumlah pasien (%) Perbandingan antar kelompok Respon CAZ-AVI Meropenem Selisiha (95% CI)b Cina, N124130 Kesembuhan klinis73 (58,9)91 (70,0)-11,1 (-22,68, 0,66) Kegagalan pengobatan klinis41 (33,1)31 (23,8) Tidak pasti10 (8,1)8 (6,2) a Selisih = selisih angka kesembuhan klinis (kelompok pengobatan CAZ-AVI dikurangi kelompok pengobatan meropenem). b Interval keyakinan (CI) untuk perbedaan antar kelompok dihitung dengan menggunakan metode Miettinen dan Nurminen yang tidak bertingkat. Farmakologi dan toksikologi] Efek farmakologis 1) Mekanisme tindakan Ceftazidime berikatan dengan protein pengikat penisilin (PBP) dan menghambat sintesis peptidoglikan dinding sel bakteri, yang menyebabkan lisis dan kematian sel bakteri. Avibactam adalah inhibitor beta-laktamase non-beta-laktam yang bekerja dengan membentuk adisi kovalen dengan enzim yang tidak mudah terhidrolisis. Avibactam menghambat Ambler kelas A dan C β-laktamase dan β-laktamase kelas D tertentu, termasuk β-laktamase spektrum ultra luas (ESBL), karbapenemase KPC dan OXA-48, dan enzim AmpC. Avibactam tidak menghambat enzim kelas B (metallo-beta-laktamase) dan tidak menghambat banyak enzim kelas D. 2) Resistensi obat Mekanisme resistensi bakteri yang dapat mempengaruhi ceftazidime/avibactam termasuk protein pengikat penisilin mutan atau yang didapat, permeabilitas membran luar yang berkurang, mekanisme efflux aktif dan hidrolisis ceftazidime karena toleransi β-laktamase terhadap efek penghambatan avibactam. Resistensi silang Resistensi silang dengan kelas agen antimikroba lainnya belum diamati. Beberapa isolat yang resisten terhadap sefalosporin lain (termasuk ceftazidime) dan karbapenem mungkin rentan terhadap produk ini. (3) Aktivitas antibakteri dalam kombinasi dengan obat antibakteri lainnya Studi co-administrasi in vitro tidak menunjukkan efek sinergis atau antagonis dari ceftazidime/avibactam dengan metronidazole, tobramycin, levofloxacin, vankomisin, linezolid, polymyxin dan tigecycline. 4) Spektrum antimikroba Secara in vitro dan infeksi klinis, telah terbukti memiliki aktivitas antibakteri terhadap sebagian besar isolat bakteri berikut. Infeksi intra-abdominal yang kompleks bakteri aerobik Bakteri Gram-negatif Kompleks Fusobacterium citri Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella penghasil asam Klebsiella pneumoniae Aspergillus chimaerae Pseudomonas aeruginosa Infeksi saluran kemih yang kompleks, termasuk pielonefritis Bakteri aerobik Bakteri Gram-negatif Kompleks Fusobacterium citri Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Aspergillus chimaera Pseudomonas aeruginosa Pneumonia yang didapat di rumah sakit, termasuk pneumonia terkait ventilator Bakteri aerobik Bakteri Gram-negatif Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Aspergillus bizarreus Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Data in vitro yang tersedia menunjukkan konsentrasi penghambatan minimum (MIC) ≤8 μg / mL terhadap lebih dari 90% dari genera serupa atau isolat mikrobioma dari bakteri berikut, tetapi signifikansi klinis dari produk ini tidak diketahui dan kemanjurannya dalam mengobati infeksi klinis yang disebabkan oleh bakteri ini belum ditunjukkan dalam uji klinis yang memadai dan terkontrol dengan baik. Bakteri Gram-negatif Citrobacter cloacae Enterobacter aerogenes Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus spp. Aspergillus oryzae 5) Hubungan farmakokinetik/farmakodinamik Penelitian telah menunjukkan bahwa aktivitas antibakteri ceftazidime terhadap bakteri patogen tertentu berkorelasi paling kuat dengan parameter PK-PD %fT > MIC (yaitu waktu konsentrasi obat bebas tetap berada di atas konsentrasi penghambatan minimum sebagai persentase dari periode antar-dosis) untuk ceftazidime / avibactam. Untuk avibactam, indeks PK-PD yang relevan adalah %fT >CT (yaitu waktu konsentrasi obat bebas tetap berada di atas konsentrasi ambang batas sebagai persentase dari interval dosis). 6) Metode uji sensitivitas obat Jika berlaku, laboratorium mikrobiologi klinis harus menyediakan laporan kumulatif reguler hasil uji sensitivitas obat in vitro untuk antimikroba yang digunakan di rumah sakit dan klinik setempat, yang harus menggambarkan profil sensitivitas obat untuk patogen yang didapat di rumah sakit dan komunitas. Laporan-laporan ini harus membantu dokter dalam pemilihan obat antimikroba untuk penggunaan terapeutik. Metode pengenceran Metode kuantitatif biasanya digunakan untuk menentukan nilai MIC dari obat antimikroba, yang dapat digunakan untuk memperkirakan kerentanan bakteri terhadap obat antimikroba. Nilai MIC harus ditentukan dengan menggunakan metode uji standar (kaldu atau agar). Nilai MIC untuk ceftazidime yang diberikan dalam kombinasi dengan konsentrasi tetap 4 μg/mL avibactam harus ditentukan dengan pengenceran serial. Nilai MIC harus diinterpretasikan sesuai dengan kriteria pada Tabel 15. Metode difusi Kerentanan bakteri terhadap obat antimikroba juga dapat diperkirakan berulang kali dengan menggunakan metode kuantitatif yang mengukur diameter lingkaran penghambatan. Kerentanan bakteri terhadap obat antibakteri dapat diperkirakan dari diameter lingkaran penghambatan. Diameter lingkaran penghambatan ditentukan dengan menggunakan metode standar. Prosedur ini menggunakan irisan kertas yang mengandung 30 μg ceftazidime dan 20 μg avibactam untuk menentukan kerentanan bakteri terhadap produk. Kriteria untuk interpretasi metode lembaran kertas ditunjukkan dalam Tabel 15. Tabel 15 Kriteria pembacaan kerentanan Ceftazidime/avibactam Patogen MIC (mg/L) Diameter lingkaran penghambatan difusi kertas (mm) SRSR Enterobacteriaceae ≤8/4≥16/4≥21≤20 Pseudomonas aeruginosa ≤8/4≥16/4≥21≤20 Hasil yang dilaporkan dari "Sensitif (S)" menunjukkan bahwa obat antimikroba dapat menghambat pertumbuhan patogen jika mencapai konsentrasi yang biasa di lokasi infeksi. Hasil yang dilaporkan dari "Resistant (R)" menunjukkan bahwa obat antimikroba mungkin tidak menghambat pertumbuhan patogen bahkan pada konsentrasi yang biasa di lokasi infeksi dan bahwa terapi alternatif harus dipilih. Kontrol kualitas Prosedur pengujian sensitivitas obat yang terstandardisasi memerlukan tindakan pengendalian mutu laboratorium untuk memantau dan memastikan akurasi dan ketepatan bahan dan pereaksi yang digunakan dalam pengujian ini dan praktik yang benar dari pelaku pengujian. Bubuk standar produk ini harus menghasilkan kisaran nilai MIC yang tercantum dalam Tabel 16. Kriteria yang tercantum dalam Tabel 16 harus dicapai dengan menggunakan metode difusi kertas 30 μg ceftazidime/20 μg avibactam. Tabel 16 Rentang kendali mutu yang dapat diterima untuk pengujian sensitivitas obat Mikroorganisme kontrol kualitas MIC (mg/L)a Diameter lingkaran penghambatan difusi cakram kertas (mm) Staphylococcus aureus ATCC 292134 ~ 16- Staphylococcus aureus ATCC 25923-16 ~ 22 Escherichia coli ATCC 259220.06 ~ 0.527 ~ 35 Escherichia coli ATCC 352180.03 ~ 0.1228 ~ 35 Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa ATCC 278530.5 ~ 425 ~ 31 Klebsiella pneumoniae ATCC 700603b0.25 ~ 2 - Haemophilus influenzae ATCC 492470.06 ~ 0.528 ~ 34 Haemophilus influenzae ATCC 497660.015 ~ 0.06 - Streptococcus pneumoniae ATCC 496190.25 ~ 2 - Gabungan konsentrasi tetap 4 mg /L avibactam pemberian ceftazidime MIC. b Klebsiella pneumoniae ATCC 700603 harus diuji kerentanannya terhadap ceftazidime/avibactam dan ceftazidime saja untuk menentukan aktivitas avibactam dalam pemberian bersama, memastikan bahwa plasmid yang mengkodekan β-laktamase tidak hilang dalam strain ini. Kisaran monoterapi ceftazidime yang dapat diterima >16 mg / L. Studi toksikologi Genotoksisitas. Mutagenisitas ceftazidime dan avibactam dievaluasi dalam beberapa uji in vitro dan in vivo. Ceftazidime menunjukkan hasil negatif dalam uji Ames, dan dalam uji mikronukleus tikus. Avibactam negatif dalam uji Ames, uji sintesis DNA dalam proses, uji aberasi kromosom dan uji mikronukleus tikus. Toksisitas reproduksi. Ceftazidime Tidak ada toksisitas ceftazidime terhadap janin yang diamati dalam studi reproduksi pada tikus dan tikus yang diberikan pada dosis hingga 40 kali dosis manusia. Avibactam Avibactam 1000 mg/kg/hari (kira-kira 20 kali dosis manusia yang direkomendasikan secara klinis berdasarkan luas permukaan tubuh) diberikan pada tikus dan tidak ada efek pada kesuburan yang diamati. Efek awal kehamilan yang bergantung pada dosis, seperti peningkatan ringan pada kehilangan sebelum dan sesudah kelahiran dan penurunan ukuran anak, terlihat pada tikus betina yang diberi avibactam intravena 500 mg / kg dan lebih tinggi dua minggu sebelum kawin. Tidak ada efek teratogenik avibactam yang terlihat pada tikus atau kelinci. Pemberian avibactam intravena pada 0, 250, 500 dan 1000 mg/kg/hari pada tikus pada hari ke 6 sampai 17 pembuahan tidak menunjukkan toksisitas embrio-janin pada dosis sampai 1000 mg/kg/hari (kira-kira 9 kali dosis manusia dalam hal AUC). Dalam studi toksisitas perinatal pada tikus, infus avibactam intravena hingga 825 mg/kg/hari (11 kali paparan manusia dalam hal AUC) tidak berpengaruh pada pertumbuhan dan kelangsungan hidup anak tikus. Peningkatan terkait dosis dalam kejadian pelvis ginjal dan dilatasi ureter diamati pada littermates betina, tetapi tidak terkait dengan perubahan patologis pada parenkim ginjal atau fungsi ginjal, dan dilatasi pelvis ginjal bertahan pada littermates betina sampai mereka menjadi tikus dewasa. Avibactam 0, 100, 300 dan 1000 mg/kg/hari diberikan secara intravena pada kelinci pada hari ke 6-19 masa kehamilan dan tidak menunjukkan efek pada perkembangan embrio-janin pada dosis 100 mg/kg/hari (dua kali paparan manusia dalam hal AUC). Dosis yang lebih tinggi dapat mengakibatkan peningkatan kehilangan pasca-implantasi, mengurangi berat janin rata-rata, pengerasan tertunda dan kelainan lainnya. Farmakokinetik] Parameter farmakokinetik rata-rata ceftazidime dan avibactam setelah infus intravena tunggal atau multipel selama 2 jam (sekali setiap 8 jam) pada subjek pria dewasa yang sehat dengan fungsi ginjal normal dirangkum dalam Tabel 17. Nilai parameter farmakokinetik ceftazidime dan avibactam serupa setelah dosis tunggal dan ganda ceftazidime dan avibactam dan juga mirip dengan hasil ceftazidime atau avibactam yang diberikan sendiri. Tabel 17 Parameter farmakokinetik ceftazidime dan avibactam setelah pemberian pada subjek pria sehat (rata-rata geometris [% koefisien variasi]) Parameter Ceftazidime avibactam Infus tunggal produk inia 2 jam (n=16) Beberapa infus produk inia (1 setiap 8 jam selama 2 jam) selama 11 hari berturut-turut (n=16) Infus tunggal produk inia 2 jam (n=16) Beberapa infus produk inia (1 setiap 8 jam selama 2 jam) selama 11 hari berturut-turut (n=16) Cmax (mg/L) 88,1 (14) 90,4 (16) 15,2 (14) 14,6 (17) AUC (mg h/L)b289 (15) c291 (15) 42,1 (16) d38,2 (19) T1/2 (h) 3,27 (33) c2,76 (7) 2,22 (31) d2,71 (25 ) CL (L/jam) 6,93 (15) c6,86 (15) 11,9 (16) d13,1 (19) Vss (L) 18,1 (20) c17 (16) 23,2 (23) d22,2 (18) CL = klirens plasma; Cmax = konsentrasi puncak; T1/2 = waktu paruh eliminasi terminal; Vss (L) = volume distribusi steady-state a 2 g ceftazidime + 0,5 g avibactam. b AUC0-inf (area di bawah kurva waktu obat dari waktu 0 hingga saat tak terhingga) untuk dosis tunggal; AUC0-tau (area di bawah kurva waktu obat selama interval dosis) untuk beberapa dosis. c n=15 d n=13 Cmax dan AUC dari ceftazidime sebanding dengan dosis. Profil farmakokinetik avibactam setelah dosis IV tunggal kira-kira linier pada rentang dosis yang diteliti (50 hingga 2000 mg). Pada orang dewasa yang sehat dengan fungsi ginjal normal, tidak ada akumulasi ceftazidime atau avibactam yang signifikan yang diamati setelah beberapa infus IV (1 setiap 8 jam) selama 11 hari berturut-turut. Distribusi Ceftazidime terikat pada protein plasma & lt; 10%. Tingkat pengikatan protein tidak tergantung pada konsentrasi. Pengikatan protein plasma manusia dari avibactam rendah (5,7 hingga 8,2%) dan mirip dengan yang diukur secara in vitro dalam kisaran konsentrasi 0,5 hingga 50 mg / L. Pada orang dewasa yang sehat, volume distribusi ceftazidime dan avibactam yang stabil masing-masing adalah 17 dan 22,2 L, setelah beberapa infus intravena (1 setiap 8 jam) selama 11 hari berturut-turut. Rasio rata-rata cairan lapisan epitel bronkial terhadap Cmax plasma dan AUC0-tau untuk avibactam adalah 35% pada subjek pria sehat setelah beberapa infus (1 setiap 8 jam selama 2 jam) selama 3 hari berturut-turut. Rasio rata-rata Cmax ceftazidime dan AUC0-tau dalam cairan lapisan epitel bronkial terhadap plasma masing-masing adalah 26% dan 31%. Ceftazidime jarang melintasi sawar darah-otak yang utuh. Dengan adanya peradangan meningeal, konsentrasi ceftazidime dalam cairan serebrospinal (CSF) dapat berkisar antara 4 hingga 20 mg/L atau lebih tinggi. Penghalang penghalang darah-otak avibactam belum dipelajari secara klinis. Namun, pada kelinci dengan peradangan meningeal, paparan CSF terhadap ceftazidime dan avibactam masing-masing adalah 43% dan 38% dari AUC plasma. Ceftazidime mudah memasuki plasenta dan dapat masuk ke dalam ASI. Metabolisme Mayoritas ceftazidime (80-90% dari dosis) dibersihkan dalam bentuk prototipe. Tidak ada metabolisme avibactam yang diamati dalam sediaan hati manusia (mikrosom dan hepatosit). Setelah infus intravena tunggal 0,5 g avibactam berlabel 14C, bentuk prodrug avibactam adalah komponen utama terkait obat dalam plasma dan urin manusia. Ekskresi Baik ceftazidime dan avibactam diekskresikan terutama melalui ginjal. Setelah infus ceftazidime intravena, sekitar 80-90% dosis diekskresikan sebagai prototipe oleh ginjal dalam waktu 24 jam. Setelah infus intravena tunggal 0,5 atau 1 g, sekitar 50% dosis dipulihkan dalam urin dalam 2 jam pertama. Selain itu, 20% dosis diekskresikan dalam waktu 2 hingga 4 jam setelah pemberian, dan sekitar 12% dosis diekskresikan dalam urin setelah 4 hingga 8 jam. Pembersihan ginjal dari ceftazidime menghasilkan konsentrasi tinggi dalam urin. Rata-rata klirens ginjal ceftazidime adalah sekitar 100 mL / menit. Klirens plasma yang dihitung adalah sekitar 115 mL / menit, menunjukkan bahwa ceftazidime hampir sepenuhnya dibersihkan oleh ginjal. Infus intravena tunggal 0,5 g avibaktam berlabel radio memulihkan rata-rata 97% radioaktivitas dalam urin dan lebih dari 95% radioaktivitas dalam waktu 12 jam setelah pemberian. Rata-rata 0,20% dari total radioaktivitas ditemukan dalam feses 96 jam setelah pemberian. Rata-rata 85% dari prodrug avibactam dipulihkan dalam urin 96 jam setelah pemberian dan 50% dipulihkan dalam waktu 2 jam setelah memulai infus. Bersihan ginjal adalah 158 mL/menit, yang lebih tinggi dari laju filtrasi glomerulus, menunjukkan bahwa sekresi tubular aktif selain filtrasi glomerulus juga memfasilitasi ekskresi avibaktam. Populasi Khusus Pasien dengan gangguan ginjal Ceftazidime hampir secara eksklusif dibersihkan oleh ginjal, menghasilkan waktu paruh ceftazidime yang berkepanjangan secara signifikan dalam plasma pada pasien dengan gangguan ginjal. Dibandingkan dengan subyek sehat dengan fungsi ginjal normal (CrCL>80 mL/menit, n=6), infus intravena tunggal 100 mg avibactam dikaitkan dengan ringan (50<CrCL≤80 mL/menit, n=6), sedang (30<CrCL≤50 mL/menit, n=6) dan berat (CrCL≤30 mL/menit tetapi tidak ada hemodialisis, n=6) klirens avibaktam secara signifikan lebih rendah pada subjek dengan gangguan ginjal. Dibandingkan dengan subjek dengan fungsi ginjal normal, pembersihan avibactam yang melambat menghasilkan peningkatan 2,6, 3,8 dan 7 kali lipat dalam paparan sistemik (AUC) pada subjek dengan gangguan ginjal ringan, sedang dan berat, masing-masing. Infus tunggal 100 mg avibactam diberikan kepada subyek ESRD (n=6) 1 jam sebelum dan sesudah hemodialisis. AUC infus avibactam setelah dialisis adalah 19,5 kali lebih tinggi daripada AUC pada subjek sehat dengan fungsi ginjal normal. Avibactam dibersihkan secara ekstensif oleh hemodialisis dengan faktor ekstraksi 0,77 dan rata-rata pembersihan hemodialisis 9,0 L / jam. Sekitar 55% dari dosis avibactam dibersihkan selama sesi hemodialisis 4 jam. Penyesuaian dosis produk ini direkomendasikan untuk pasien dengan gangguan ginjal sedang atau berat dan ESRD. Model PK populasi ceftazidime dan avibactam digunakan untuk mensimulasikan pasien dengan gangguan ginjal. Hasil penelitian menunjukkan bahwa penggunaan dosis ceftazidime dan avibactam yang direkomendasikan yang disesuaikan pada pasien dengan gangguan ginjal sedang atau berat dan ESRD menghasilkan eksposur yang sebanding dengan pasien dengan gangguan ginjal normal atau ringan. Karena paparan ceftazidime dan avibactam sangat tergantung pada fungsi ginjal, pasien dengan fungsi ginjal yang berubah harus dipantau untuk CrCL setidaknya setiap hari dan dosisnya disesuaikan (lihat [DOSAGE]). Pasien dengan gangguan hati Fungsi hati yang abnormal tidak berpengaruh pada farmakokinetik ceftazidime pada pasien yang menerima infus intravena 2 g setiap 8 jam selama 5 hari berturut-turut. Farmakokinetik avibactam belum ditetapkan pada pasien dengan gangguan hati. Pembersihan sistemik avibactam diperkirakan tidak akan terpengaruh oleh gangguan hati karena tidak ada metabolisme hati yang signifikan dari avibactam. Tidak dianggap perlu untuk menyesuaikan dosis produk ini pada pasien dengan gangguan hati. Pasien Geriatri AUC rata-rata avibactam 17% lebih tinggi pada subjek lansia yang sehat (≥65 tahun, n = 16) dibandingkan pada subjek muda yang sehat (18-45 tahun, n = 17) setelah infus intravena tunggal 0,5 g avibactam selama 30 menit. Tidak ada efek usia yang signifikan pada Cmax avibactam. Tidak diperlukan penyesuaian dosis sesuai usia. Dosis produk ini pada pasien lanjut usia harus disesuaikan dengan fungsi ginjal (lihat [Dosis]). Jenis kelamin Setelah infus tunggal 30 menit 0,5 g avibactam, Cmax avibactam adalah 18% lebih rendah pada subjek pria sehat (n = 17) daripada subjek wanita sehat (n = 16). Tidak ada efek gender untuk parameter AUC avibactam. Tidak diperlukan penyesuaian dosis menurut jenis kelamin. Data farmakokinetik pada subjek Tiongkok Profil farmakokinetik (PK) dari dosis tunggal dan ganda CAZ-AVI yang diberikan secara intravena dievaluasi pada subjek pria Cina yang sehat. Sebanyak 12 subjek menerima dosis tunggal 2 g ceftazidime + 0,5 g avibactam melalui infus intravena selama 2 jam pada hari ke-1 penelitian, diikuti dengan dosis yang sama melalui infus intravena selama 2 jam setiap 8 jam (q8h) selama 7 hari (hari ke-2 hingga hari ke-8) dan dosis tunggal CAZ-AVI pada hari ke-9. Profil farmakokinetik ceftazidime dan avibactam ditentukan. Nilai rata-rata parameter farmakokinetik dirangkum dalam Tabel 18. Farmakokinetik ceftazidime dan avibactam tidak tergantung waktu: paparan serupa setelah pemberian dosis tunggal atau ganda (q8h) dan tidak ada akumulasi obat yang diamati. Tabel 18. Parameter farmakokinetik ceftazidime dan avibactam setelah pemberian pada subjek pria Cina yang sehat (rata-rata geometris [% koefisien variasi]) Parameter avibaktam Ceftazidime Infus tunggal produk inia 2 jam (n = 12) Beberapa infus produk inia (1 infus setiap 8 jam selama 2 jam) selama 7 hari berturut-turut (n = 12) Infus tunggal produk inia 2 jam (n = 12) beberapa infus produk inia selama 7 hari berturut-turut (1 infus setiap 8 jam selama 2 jam) (n = 12) Cmax (mg/L) 101 (15)111 (15)18,2 (16)17,6 (18)AUC (mg-h/L)b306 (14)322 (15)47,6 (18)43,6 (19)T1/2 (h) 2,14 (13)2,51 (13)2,09 (17)2,80 (31)CL ( L/jam) 6,53 (14) 6,22 (15) 10,5 (18) 11,5 (19) Vss (L) 15,8 (13) 14,0 (16) 20,4 (20) 19,1 (20) CL = klirens plasma; Cmax = konsentrasi puncak; T1/2 = waktu paruh eliminasi terminal; Vss (L) = volume distribusi steady-state a 2 g ceftazidime + 0,5 g avibactam. b AUC0-inf (area di bawah kurva waktu obat dari waktu 0 hingga waktu tak terhingga) untuk dosis tunggal; AUC0-tau (area di bawah kurva waktu obat selama interval dosis) untuk beberapa dosis. Hasil PK untuk ceftazidime dan avibactam setelah pemberian CAZ-AVI dosis tunggal dan dosis ganda intravena serupa pada subjek laki-laki sehat di Cina dengan subjek laki-laki dengan fungsi ginjal normal di wilayah lain (Tabel 17). Selain itu, efek potensial 'ras' pada PK ceftazidime dan avibactam dinilai dalam analisis PK populasi di CAZ-AVI. Pasien Cina/non-Jepang. Efek etnisitas sebagai kovariat pada clearance tidak ditemukan signifikan secara klinis dalam model PK kohort akhir. Secara keseluruhan, perkiraan paparan secara umum serupa di seluruh kelompok etnis. Penyesuaian dosis menurut etnis tidak diperlukan. [Penyimpanan]. Simpan jauh dari cahaya dan dalam wadah tertutup rapat pada suhu tidak melebihi 30°C. Pengemasan Produk ini dikemas dalam botol kaca Tipe I 20 mL dengan sumbat karet halobutil dan tutup aluminium. 1 botol/kotak, 10 botol/kotak. [Tanggal kedaluwarsa]. 24 bulan. 【Standar Eksekusi Standar registrasi obat impor JX20180249 【Nomor sertifikat registrasi obat yang diimpor Produsen Penerima lisensi: Pfizer Ireland Pharmaceuticals Alamat penerima lisensi: Grup Dukungan Operasi, Ringaskiddy, County Cork, Irlandia Produsen: GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A Alamat produksi: Via A. Fleming, 2, 37135 Verona, Italia Kontak Domestik. Pfizer Investment Co. Alamat: 8-13/F, Blok B, Minmetals Plaza, 3-7 Jalan Chaoyangmen Utara, Distrik Dongcheng, Beijing Kode Pos: 100010 Nomor telepon: 010-85167000 Hotline Pertanyaan Produk: 400 910 0055