Tanggal persetujuan.
Tanggal revisi.
Instruksi Tablet Pelepasan Diperpanjang Quetiapine Fumarate
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter
Peringatan
Peningkatan mortalitas pada pasien usia lanjut dengan psikosis terkait demensia
Pengobatan dengan antipsikotik pada pasien usia lanjut dengan psikosis terkait demensia dapat mengakibatkan peningkatan risiko kematian (lihat bagian PERINGATAN). Produk ini tidak disetujui untuk digunakan pada pasien usia lanjut dengan psikosis terkait demensia (lihat bagian PERINGATAN).
Pikiran untuk bunuh diri dan perilaku bunuh diri
Antidepresan dapat meningkatkan risiko pikiran untuk bunuh diri dan perilaku bunuh diri dalam studi jangka pendek pada anak-anak, remaja dan dewasa muda. Studi-studi ini tidak menunjukkan peningkatan risiko pikiran untuk bunuh diri dan perilaku bunuh diri pada pasien berusia di atas 24 tahun yang menggunakan antidepresan. Pada pasien berusia 65 tahun ke atas, penggunaan antidepresan mengurangi risiko pikiran dan perilaku bunuh diri [lihat Peringatan dan Perhatian].
Pasien dari segala usia yang memulai pengobatan antidepresan harus dipantau secara ketat untuk mengetahui kemunculan dan memburuknya pikiran dan perilaku bunuh diri. Keluarga dan pengasuh harus diberitahu tentang perlunya memantau pasien secara ketat dan untuk berkomunikasi dan berinteraksi dengan dokter [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan].
Nama obat].
Nama generik: Tablet Rilis Diperpanjang Quetiapine Fumarate
Hanyu Pinyin: Fumasuan Kuiliuping Huanshipian
Nama bahasa Inggris: Tablet Pelepasan Diperpanjang Quetiapine Fumarate
Bahan-bahan
Komponen Utama.
Quetiapine Fumarate.
Nama Kimia.
11-{4-[2-(2-hidroksietoksi)etil-1-piperazinil]}dibenzo (b,f) (1,4) thiazepine fumarate (2:1)
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: (C21H25N3O2S)2. C4H4O4
Berat molekul: 883.08
【Properti】.
Produk ini adalah tablet berlapis film bikonveks seperti kapsul kuning, yang tampak putih atau putih pudar setelah melepaskan lapisannya.
Indikasi
Produk ini digunakan untuk pengobatan episode depresi pada skizofrenia dan gangguan bipolar. Spesifikasi
0,2g (berdasarkan C21H25N3O2S)
Dosis]
Tablet harus ditelan utuh, tidak dipatahkan, dikunyah atau dihancurkan. Hal ini tidak terkait dengan makan atau tidak makan.
Dewasa.
Pengobatan skizofrenia
Pemilihan dosis – Produk ini direkomendasikan untuk penggunaan sekali sehari pada malam hari (3-4 jam sebelum tidur). Dosis awal harian yang direkomendasikan adalah 300 mg. Dosis dapat dititrasi antara 400 mg dan 800 mg setiap hari tergantung pada kemanjuran dan tolerabilitas masing-masing pasien. Peningkatan dosis harus dilakukan pada interval minimum 1 hari dan tidak boleh melebihi 300mg per hari.
Terapi pemeliharaan – Uji coba terapi pemeliharaan dengan produk ini pada pasien dewasa dengan skizofrenia menunjukkan bahwa produk ini efektif dalam menunda waktu untuk kambuh pada pasien yang diobati dengan kisaran dosis stabil 400 mg hingga 800 mg / hari selama 16 minggu. Pasien dievaluasi kembali secara berkala untuk menentukan kebutuhan perawatan pemeliharaan dan dosis yang tepat yang diperlukan untuk perawatan pemeliharaan.
Pengobatan episode depresi pada gangguan bipolar
Dosis terapeutik 300 mg/hari dicapai pada hari ke-4 sekali setiap malam. Regimen dosis yang direkomendasikan adalah 50mg pada hari ke-1, 100mg pada hari ke-2, 200mg pada hari ke-3 dan 300mg pada hari ke-4.
Beralih dari tablet Quetiapine Fumarate ke produk ini.
Pasien yang saat ini diobati dengan tablet quetiapine fumarate dapat dialihkan ke produk ini sekali sehari dengan dosis harian total yang sama. Penyesuaian dosis mungkin diperlukan pada pasien secara individual.
Memulai kembali pengobatan setelah penghentian.
Meskipun tidak ada data khusus untuk memulai kembali pengobatan, bagi pasien yang telah menghentikan produk ini selama lebih dari 1 minggu dan ingin memulai kembali pengobatan, disarankan agar rejimen dosis awal diikuti. Jika produk telah dihentikan selama kurang dari 1 minggu, dosis pemeliharaan dapat dimulai kembali tanpa peningkatan bertahap dari dosis awal.
Pasien lansia.
Seperti antipsikotik lainnya, produk ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien lanjut usia, terutama pada saat inisiasi dosis. Tingkat titrasi dan dosis terapeutik harian harus lebih rendah pada pasien lanjut usia daripada pasien yang lebih muda. Klirens plasma rata-rata quetiapine berkurang 30% sampai 50% pada pasien lanjut usia dibandingkan dengan pasien yang lebih muda. Dosis awal untuk pasien usia lanjut harus 50 mg/hari. Tergantung pada efikasi dan tolerabilitas individu, dosis dapat ditingkatkan 50 mg hari demi hari sampai dosis efektif tercapai.
Anak-anak dan remaja.
Produk ini tidak disetujui untuk pengobatan pasien berusia di bawah 18 tahun di Tiongkok.
Gangguan ginjal.
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal. Ada pengalaman klinis terbatas dengan penggunaan produk ini pada pasien dengan gangguan ginjal.
Gangguan hati
Quetiapine dimetabolisme secara ekstensif di hati. Kadar darah mungkin meningkat pada pasien dengan gangguan hati dan penyesuaian dosis mungkin diperlukan. Dosis awal untuk pasien dengan gangguan hati yang diketahui harus 50 mg/hari. Tergantung pada efikasi dan tolerabilitas individu, dosis dapat ditingkatkan 50 mg hari demi hari sampai dosis efektif tercapai.
Reaksi yang merugikan]
Reaksi obat yang merugikan (ADR) yang paling umum (³10%) terhadap quetiapine adalah rasa kantuk, pusing, mulut kering, gejala putus obat (penghentian), peningkatan trigliserida serum, peningkatan kolesterol total (terutama peningkatan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL)), penurunan kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL), kenaikan berat badan, penurunan hemoglobin dan gejala ekstrapiramidal.
Tabel di bawah ini menunjukkan kejadian reaksi merugikan (ADR) pada pengobatan dengan produk ini, yang didasarkan pada format yang direkomendasikan oleh Komite Internasional untuk Organisasi Ilmu Kedokteran (Kelompok Kerja CIOMSIII; 1995).
Frekuensi Klasifikasi Organ Sistem Kejadian sangat umum (³10%) Gangguan sistem gastrointestinal Mulut kering Gangguan sistemik dan berbagai reaksi di tempat pemberian Gejala penarikan (withdrawal)sa, j Berbagai tes
Peningkatan trigliserida seruma, k
Peningkatan kolesterol total (terutama kolesterol LDL) a, l
Penurunan kolestrol HDL, r
Peningkatan berat badanc
Penurunan hemoglobin s Berbagai gangguan neurologis Dizzinessa, e, q
Drowsinessb, q
Gejala ekstrapiramidalsa, p Umum (³1% – <10%) Gangguan darah dan sistem limfatik Leukopeniaa, x Gangguan organ jantung Takikardiaa, e
Palpitasi t Gangguan mata Penglihatan kabur Gangguan pencernaan Konstipasi
Gangguan pencernaan
Muntahv Gangguan sistemik dan berbagai reaksi di tempat pemberian Kelemahan ringan
Oedema perifer
Iritabilitas
Demam Berbagai tes Peningkatan serum alanin aminotransferase (ALT)d
Peningkatan gamma-glutamyltransferase (gamma-GT)d
Jumlah neutrofil menuruna, g
Peningkatan eosinofil
Peningkatan glukosa darah menjadi hiperglikemik, h
Peningkatan serum prolaktino
Penurunan total tetraiodotironin (T4)
u
Penurunan T4u bebas
Penurunan total triiodotironin (T3) u
Peningkatan hormon perangsang tiroid (TSH) u Berbagai gangguan neurologis Disartria Gangguan metabolik dan nutrisi Nafsu makan meningkat Gangguan pernapasan, toraks, dan mediastinum Dispnea Gangguan vaskular dan limfatik Hipotensi tegak lurusa, e, q Gangguan kejiwaan Kelainan tidur dan mimpi buruk Kadang-kadang (³0,1% – <1%) Gangguan jantung Bradikardia y Gangguan saluran cerna Disfagiaa, i Sistem kekebalan tubuh Alergi Berbagai tes Peningkatan serum aspartat aminotransferase (AST)d
Jumlah trombosit menurun
n
Penurunan T3u bebas
Berbagai gangguan neurologis Kejang-kejanga
Sindrom kaki gelisah
Gangguan gerakan yang tertunda
Syncopea, e, q Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum
Gangguan ginjal dan saluran kemih Rhinitis
Retensi urin jarang terjadi
(³0,01% – <0,1%) Penyakit sistemik dan berbagai reaksi di tempat pemberian Sindrom ganas antipsikotika
Hipotermia
Peningkatan kreatin fosfokinase darah pada berbagai tessm
Defisiensi granulositz Gangguan kejiwaan Gangguan tidur sambil berjalan dan kejadian terkait lainnya Gangguan reproduksi dan payudara Ereksi penis yang tidak normal
ASI melimpah Gangguan gastrointestinal Obstruksi usus sangat jarang (<0,01%) Gangguan sistem kekebalan tubuh Reaksi alergi Gangguan sistemik yang tidak diketahui dan berbagai reaksi di tempat pemberian Gejala putus obat neonatal aaa Lihat tanda peringatan.
b Mengantuk, biasanya muncul dalam 2 minggu pertama pengobatan dan biasanya berangsur-angsur berkurang dalam kondisi pemberian quetiapine yang berkelanjutan.
c Berdasarkan kenaikan berat badan ≥7% dari baseline. Muncul terutama dalam beberapa minggu pertama pengobatan pada orang dewasa.
d Peningkatan asimtomatik dalam serum aminotransferase (ALT, AST) atau konsentrasi gamma-GT (dari normal menjadi lebih dari tiga kali batas atas normal (inklusif) setiap saat) terjadi pada beberapa pasien yang diberi quetiapine. Peningkatan ini biasanya reversibel dengan terapi quetiapine yang berkelanjutan.
e Seperti antipsikotik lain dengan aktivitas penghambat alfa1-adrenergik, quetiapine dapat menyebabkan hipotensi tegak, pusing yang terkait, takikardia dan sinkop pada beberapa pasien, terutama selama periode titrasi dosis awal.
f Reaksi alergi yang dimasukkan didasarkan pada laporan pasca-pemasaran.
g Dalam semua uji coba monoterapi jangka pendek yang dikontrol plasebo pada pasien yang menerapkan jumlah neutrofil awal ≥ 1,5 X 109 / L
Insiden setidaknya satu jumlah neutrofil < 1,5 X 109 / L pada pasien yang diobati dengan quetiapine dibandingkan mereka yang diobati dengan plasebo masing-masing adalah 1,9% dan 1,3%. Insiden jumlah neutrofil ³ 0,5 – < 1,0 X 109 / L pada pasien yang diobati dengan quetiapine dibandingkan mereka yang diobati dengan plasebo masing-masing adalah 0,2% dan 0,2%. Dalam uji coba penghentian pada pasien yang dirawat karena jumlah neutrofil mendadak & lt;1.0 X 109 / L
Uji klinis yang dilakukan sebelum amandemen protokol
Pada pasien dengan jumlah neutrofil awal ≥ 1,5 X 109 / L, kejadian setidaknya satu jumlah neutrofil <0,5 X 109 / L dengan pengobatan quetiapine dan plasebo masing-masing adalah 0,21% dan 0%.
h Glukosa darah puasa ³ 7,0 mmol/L atau glukosa darah tidak puasa ³ 11,1 mmol/L diukur setidaknya sekali.
i Hanya dalam uji klinis depresi bipolar
Peningkatan insiden disfagia ditemukan dengan aplikasi quetiapine dibandingkan dengan pengobatan plasebo.
j Dalam uji klinis monoterapi terkontrol plasebo akut yang mengevaluasi gejala penghentian, total kejadian gejala penghentian setelah penghentian mendadak pada kelompok pengobatan quetiapine dan plasebo masing-masing adalah 12,1% dan 6,7%. Total kejadian efek samping individual (misalnya insomnia, mual, sakit kepala, diare, muntah, pusing dan mudah tersinggung) tidak melebihi 5,3% pada semua kelompok pengobatan dan biasanya mereda setelah 1 minggu penghentian.
k Konsentrasi trigliserida ≥ 2,258 mmol/L (pasien ≥ 18 tahun) atau ≥ 1,6936 mmol/L (pasien <18 tahun) yang diukur setidaknya sekali.
l Konsentrasi kolesterol ≥ 6,2064 mmol/L (pada pasien ≥ 18 tahun) atau ≥ 5,1719 mmol/L (pada pasien <18 tahun) yang diukur setidaknya pada satu kesempatan
m
Peningkatan kreatin fosfokinase darah tidak terkait dengan sindrom ganas antipsikotik berdasarkan laporan kejadian buruk dalam uji klinis.
n Jumlah trombosit ≤ 100 x 109/L pada setidaknya satu kali pengukuran.
o Konsentrasi prolaktin setiap saat (pasien ≥18 tahun): > 20 µg/L (laki-laki); > 30 µg/L (perempuan)
p Lihat teks di bawah ini.
q Dapat menyebabkan jatuh.
r Kolesterol HDL setiap saat: < 1,0344 mmol/L (pria); < 50 1,292 mmol/L (wanita)
s Semua tes
menunjukkan (termasuk uji coba perpanjangan terbuka
), 11% pasien dalam kelompok quetiapine mengalami setidaknya satu kali penurunan hemoglobin menjadi ≤13 g/dL (pria) dan ≤12 g/dL (wanita). Uji coba terkontrol plasebo jangka pendek
Pada kelompok quetiapine, 8,3% pasien mengalami setidaknya satu kali penurunan hemoglobin menjadi ≤13 g/dL (pria) dan ≤12 g/dL (wanita) dibandingkan dengan 6,2% pasien pada kelompok plasebo.
t Laporan di atas biasanya terlihat dalam kondisi takikardia, pusing, hipotensi posisi tegak dan/atau penyakit jantung/pernafasan yang mendasarinya.
u Berdasarkan semua uji coba
Perubahan dari nilai normal baseline ke nilai pasca-baseline yang berpotensi signifikan secara klinis pada setiap saat di Perubahan total T4, T4 bebas, T3 total dan T3 bebas setiap saat didefinisikan sebagai <0,8 xLLN (pmol/L) dan perubahan TSH didefinisikan sebagai >5 mIU/L.
v Berdasarkan tingkat peningkatan muntah pada pasien yang lebih tua (≥65 tahun).
w Berdasarkan semua uji coba
Perubahan jumlah eosinofil yang didefinisikan sebagai ≥1 x 109/L setiap saat dari nilai normal awal ke nilai yang berpotensi signifikan secara klinis setelah baseline setiap saat.
x Berdasarkan semua tes
perubahan dari baseline normal ke nilai pasca-baseline yang berpotensi bermakna secara klinis setiap saat di semua uji coba, dengan perubahan jumlah sel darah putih didefinisikan sebagai
≤3 x 109/L setiap saat.
y Dapat terjadi pada atau dekat waktu inisiasi pengobatan dan dikaitkan dengan hipotensi dan/atau sinkop. Frekuensi kejadian berdasarkan semua uji klinis quetiapine
Proses bradikardia dan reaksi merugikan terkait dilaporkan.
z Berdasarkan semua uji klinis quetiapine
Frekuensi defisiensi neutrofil berat (<0,5 x 109/L) dan infeksi pada pasien selama kursus
aa Lihat Dosis kehamilan dan menyusui.
Gejala ekstrapiramidal
Uji klinis berikut ini dilakukan pada pasien dewasa
(monoterapi dan terapi kombinasi) termasuk pengobatan dengan tablet quetiapine fumarate dan produk ini.
Uji klinis terkontrol plasebo jangka pendek untuk skizofrenia dan bipolar mania menunjukkan kejadian kumulatif gejala ekstrapiramidal yang serupa dengan plasebo (skizofrenia: 7,8% pada kelompok pengobatan quetiapine dan 8,0% pada kelompok plasebo; bipolar mania: 11,2% pada kelompok pengobatan quetiapine dan 11,4% pada kelompok plasebo). Uji klinis jangka pendek terkontrol plasebo pada depresi bipolar menunjukkan kejadian kumulatif gangguan ekstrapiramidal sebesar 8,9% pada kelompok quetiapine dan 3,8% pada kelompok plasebo, tetapi kejadian efek samping individu (misalnya ketidakmampuan untuk duduk diam, gangguan ekstrapiramidal, tremor, dyskinesia, distonia, gelisah, kontraksi otot tak sadar, hiperaktifitas psikomotorik, tonisitas otot) umumnya lebih rendah, dengan tidak ada kelompok perlakuan melebihi 4%. Uji klinis monoterapi jangka pendek terkontrol plasebo pada pasien depresi menunjukkan kejadian kumulatif gangguan ekstrapiramidal sebesar 5,4% pada kelompok pengobatan dan 3,2% pada kelompok plasebo. Uji klinis monoterapi jangka pendek terkontrol plasebo pada pasien depresi lansia menunjukkan kejadian kumulatif gejala ekstrapiramidal sebesar 9,0% pada kelompok pengobatan dan 2,3% pada kelompok plasebo. Uji klinis monoterapi jangka pendek terkontrol plasebo pada gangguan kecemasan umum menunjukkan kejadian kumulatif gejala ekstrapiramidal sebesar 4,9% pada kelompok pengobatan dan 3,2% pada kelompok plasebo. Uji klinis monoterapi jangka pendek terkontrol plasebo pada pasien lansia dengan gangguan kecemasan umum menunjukkan kejadian kumulatif gejala ekstrapiramidal sebesar 5,4% pada kelompok pengobatan dan 2,2% pada kelompok plasebo.
Insiden gejala ekstrapiramidal kumulatif yang dikoreksi oleh paparan kumulatif yang diinduksi oleh pengobatan serupa antara quetiapine dan plasebo dalam uji coba jangka panjang pada skizofrenia, gangguan bipolar, depresi, dan gangguan kecemasan umum.
Kadar hormon tiroid
Pengobatan quetiapine dikaitkan dengan penurunan kadar hormon tiroid terkait dosis. Insiden perubahan yang berpotensi bermakna secara klinis dalam kadar hormon tiroid dalam uji klinis terkontrol plasebo jangka pendek adalah: T4 total: 3,4% pada kelompok pengobatan quetiapine dan 0,6% pada kelompok plasebo; T4 bebas: 0,7% pada kelompok pengobatan quetiapine dan 0,1% pada kelompok plasebo; T3 total: 0,54% pada kelompok pengobatan quetiapine dan 0,0% pada kelompok plasebo; dan T3 bebas: 0,2% pada kelompok pengobatan quetiapine dan 0,0% pada kelompok plasebo. Insiden perubahan TSH adalah 3,2% pada kelompok quetiapine dan 2,7% pada kelompok plasebo. Uji coba monoterapi jangka pendek terkontrol plasebo menunjukkan perubahan yang berpotensi signifikan secara klinis pada T3 dan TSH sebesar 0,0% pada kelompok quetiapine dan plasebo, dan perubahan T4 dan TSH sebesar 0,1% pada kelompok quetiapine dan 0,0% pada kelompok plasebo. Perubahan kadar hormon tiroid di atas sebagian besar tidak terkait dengan gejala klinis hipotiroidisme. Penurunan T4 total dan bebas paling menonjol selama 6 minggu pertama pengobatan quetiapine dan tidak menurun lebih lanjut selama pengobatan jangka panjang. Pada hampir semua kasus, penghentian pengobatan quetiapine dikaitkan dengan pembalikan T4 total dan bebas, terlepas dari durasi pengobatan. Kadar globulin pengikat tiroid (TBG) tidak berubah pada delapan pasien yang diuji.
Penyakit kuning telah dilaporkan dengan aplikasi persiapan quetiapine pasca pemasaran.
Efek samping yang diamati dalam studi klinis lain untuk indikasi yang berbeda.
Reaksi merugikan yang diamati dalam studi klinis terkontrol plasebo dosis tetap untuk pengobatan tambahan episode manik pada gangguan bipolar: diamati pada kelompok penggunaan terapeutik 150 mg (ukuran sampel = 315) 7% mual, 3% infeksi saluran pernapasan bagian atas, 2% influenza, 2% pusing, 2% depresi; diamati pada kelompok penggunaan terapeutik 300 mg (ukuran sampel = 312) 8% Mual, 2% infeksi saluran pernapasan atas, 2% pusing, 1% depresi, 1% influenza.
Efek samping yang diamati dalam studi klinis plasebo selama 3 minggu sebagai kelompok kontrol untuk pengobatan gangguan bipolar: (ukuran sampel = 151) 3% nyeri punggung yang diamati pada kelompok penggunaan terapeutik.
Reaksi merugikan yang diamati dalam studi klinis terkontrol plasebo selama 8 minggu untuk pengobatan depresi bipolar: (ukuran sampel = 137) 2% kecemasan diamati pada kelompok penggunaan terapeutik.
Kontraindikasi]
Pasien yang hipersensitif terhadap salah satu bahan dalam produk ini.
Peringatan]
Peningkatan mortalitas pada pasien usia lanjut dengan psikosis terkait demensia.
Pasien usia lanjut dengan psikosis terkait demensia berada pada peningkatan risiko kematian ketika diobati dengan antipsikotik. Dalam 17 uji coba terkontrol plasebo (durasi pengobatan jamak 10 minggu) yang diselesaikan pada pasien tersebut, yang sebagian besar menggunakan antipsikotik atipikal, risiko kematian adalah 1,6 hingga 1,7 kali lebih besar pada kelompok yang diobati dengan obat daripada kelompok yang dikontrol plasebo. Dalam uji klinis terkontrol 10 minggu yang khas, tingkat kematian adalah 4,5% pada kelompok yang diobati dengan obat dan 2,6% pada kelompok yang dikontrol plasebo. Meskipun penyebab kematian bervariasi, sebagian besar kematian disebabkan oleh penyakit kardiovaskular (misalnya gagal jantung, kematian mendadak) atau infeksi (misalnya pneumonia). Uji coba observasional menunjukkan bahwa, mirip dengan antipsikotik atipikal, antipsikotik konvensional juga dapat meningkatkan mortalitas. Sejauh mana peningkatan mortalitas dalam uji coba observasional ini disebabkan oleh antipsikotik atau karakteristik tertentu dari pasien tidak diketahui. Produk ini (Quetiapine Fumarate Extended-Release Tablets) tidak disetujui untuk pengobatan psikosis terkait demensia (lihat bagian PERINGATAN).
Kejadian Merugikan Serebrovaskular (termasuk Stroke) pada Pasien Lansia dengan Psikosis Terkait Demensia.
Dalam uji coba terkontrol plasebo yang menggunakan risperidone, aripiprazole dan olanzapine pada subjek lansia dengan demensia, kejadian serebrovaskular yang merugikan (kecelakaan serebrovaskular dan serangan iskemik transien) termasuk mortalitas lebih tinggi daripada subjek yang diobati dengan plasebo. Produk ini tidak disetujui untuk pengobatan pasien dengan psikosis terkait demensia.
Perilaku bunuh diri/ide bunuh diri atau kemunduran klinis.
Depresi meningkatkan risiko pikiran untuk bunuh diri, melukai diri sendiri, dan munculnya bunuh diri (kejadian yang berhubungan dengan bunuh diri). Risiko ini dapat bertahan sampai remisi yang signifikan terjadi. Karena ada risiko bahwa tidak ada perbaikan yang akan terjadi dalam beberapa minggu pertama atau lebih dari pengobatan, pasien harus dipantau secara ketat sampai perbaikan tersebut terjadi. Pengalaman klinis umum menunjukkan bahwa risiko bunuh diri juga dapat meningkat pada tahap awal pemulihan.
Gangguan kejiwaan lain yang diindikasikan pengobatan quetiapine juga telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian terkait bunuh diri. Selain itu, ini mungkin merupakan komorbiditas depresi. Oleh karena itu, pertimbangan yang harus diperhatikan dalam pengobatan pasien dengan depresi sama dengan yang diamati dalam pengobatan pasien dengan gangguan kejiwaan lainnya.
Pasien dengan riwayat kejadian yang berhubungan dengan bunuh diri, atau yang menunjukkan pikiran bunuh diri yang parah sebelum dimulainya pengobatan, berisiko lebih besar mengalami pikiran atau upaya bunuh diri dan harus dipantau secara ketat selama pengobatan. Sebuah meta-analisis Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) terhadap uji klinis terkontrol plasebo dari antidepresan pada sekitar 4.400 anak-anak dan remaja dan 77.000 orang dewasa dengan penyakit mental menunjukkan peningkatan risiko perilaku bunuh diri pada anak-anak, remaja dan orang dewasa muda di bawah usia 25 tahun dalam kelompok antidepresan dibandingkan dengan kelompok plasebo. Meta-analisis tidak termasuk uji coba yang melibatkan quetiapine.
Leukopenia, neutropenia dan defisiensi granulosit.
Kejadian yang jarang dilaporkan dalam uji klinis monoterapi terkontrol plasebo jangka pendek menggunakan quetiapine adalah neutropenia berat tanpa infeksi (<0,5 X 109/L). Defisiensi granulositik (neutropenia parah dengan infeksi) pada pasien yang diobati dengan quetiapine telah dilaporkan dalam uji klinis dan laporan pasca pemasaran, termasuk kasus fatal. Sebagian besar kasus neutropenia berat terjadi dalam 2 bulan pertama inisiasi quetiapine dan tidak ada hubungan dosis-respons yang jelas. Faktor risiko yang mungkin untuk leukopenia/neutropenia termasuk jumlah sel darah putih (WBC) yang sudah ada sebelumnya rendah dan riwayat leukopenia/neutropenia farmakogenik sebelumnya.
Pasien dengan riwayat defisiensi granulosit tidak memiliki faktor risiko yang sudah ada sebelumnya. Pasien dengan riwayat WBC rendah atau leukopenia / neutropenia terkait obat harus sering diperiksa jumlah darah lengkapnya (CBC) selama beberapa bulan pertama setelah dimulainya pengobatan dan menghentikan produk jika leukopenia terdeteksi tanpa penyebab penjelasan lainnya.
Pasien dengan infeksi, terutama tanpa adanya faktor pencetus yang jelas, atau dengan demam yang tidak dapat dijelaskan harus mempertimbangkan defisiensi granulosit dan harus dikelola secara klinis dengan tepat.
Quetiapine harus dihentikan ketika jumlah neutrofil kurang dari 1,0 X 109/L. Tanda dan gejala infeksi harus diamati pada pasien ini dan jumlah neutrofil harus diikuti hingga 1,5 X 109 / L (lihat Reaksi yang Merugikan).
[Perhatian].
Faktor metabolik
Antipsikotik atipikal telah dikaitkan dengan perubahan metabolik termasuk hiperglikemia/diabetes mellitus, dislipidaemia dan penambahan berat badan. Berbagai jenis obat telah terbukti menghasilkan beberapa perubahan metabolik, dan masing-masing obat memiliki faktor risiko spesifiknya sendiri. Dalam uji klinis, penurunan lebih dari satu faktor metabolik, seperti berat badan, glukosa dan lipid, telah diamati pada beberapa pasien dan manajemen klinis yang tepat dari perubahan parameter ini harus dilakukan.
Penambahan berat badan.
Kasus penambahan berat badan telah diamati dalam uji klinis. Pasien yang diobati dengan produk ini harus dipantau berat badannya secara teratur.
Penurunan berat badan, glukosa atau parameter metabolisme lipid telah diamati pada beberapa pasien dalam studi klinis dan perubahan parameter ini harus dikelola sesuai dengan kebijaksanaan klinis.
Peningkatan glukosa darah, hiperglikemia dan diabetes mellitus (DM).
Peningkatan glukosa darah, hiperglikemia, dan insiden diabetes mellitus telah diamati dalam uji klinis quetiapine. Meskipun hubungan sebab akibat antara diabetes mellitus dan obat belum ditetapkan, pemantauan klinis yang tepat direkomendasikan untuk pasien yang berisiko terkena diabetes mellitus. Pasien dengan diabetes yang sudah ada juga harus dipantau untuk kemungkinan memburuknya diabetes (lihat REAKSI ADVERSE).
Lipid darah.
Peningkatan trigliserida dan kolesterol dan penurunan kolesterol HDL telah diamati dalam uji klinis dengan quetiapine (lihat REAKSI ADVERSE). Pemantauan klinis, termasuk pemeriksaan awal dan tindak lanjut secara teratur, direkomendasikan untuk pasien yang menggunakan quetiapine.
Pankreatitis
Kejadian pankreatitis telah dilaporkan dalam uji klinis dan pengalaman pasca pemasaran; namun, hubungan sebab akibat belum ditetapkan. Dalam laporan pasca-pemasaran, banyak pasien yang memiliki faktor yang diketahui terkait dengan pankreatitis, seperti peningkatan trigliserida (lihat bagian lipid), batu empedu, dan konsumsi alkohol.
3. Penyakit penyerta.
Quetiapine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit kardiovaskular yang diketahui, penyakit serebrovaskular, atau kondisi lain yang mempengaruhi hipotensi. Seperti halnya antipsikotik lain dengan efek pemblokiran alfa1-adrenergik, produk ini dapat menyebabkan hipotensi tegak dengan pusing, takikardia dan, pada beberapa pasien, sinkop; peristiwa ini cenderung terjadi selama peningkatan dosis awal. Hipotensi tegak lebih sering terjadi pada pasien usia lanjut daripada pasien yang lebih muda.
4. Disfagia
Disfagia (lihat reaksi merugikan) dan aspirasi telah dilaporkan dengan pengobatan quetiapine. Disfungsi motorik esofagus dan kesalahan aspirasi diduga terkait dengan penggunaan antipsikotik. Pneumonia aspirasi adalah penyebab umum morbiditas dan mortalitas pada pasien lanjut usia, terutama mereka yang menderita demensia tipe Alzheimer lanjut. Antipsikotik ini dan antipsikotik lainnya harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang berisiko pneumonia aspirasi.
Kantuk
Pengobatan ini dikaitkan dengan rasa kantuk dan gejala terkait (misalnya sedasi), biasanya dalam dua minggu pertama pengobatan, dan biasanya sembuh dengan pemberian yang berkelanjutan.
Sembelit dan obstruksi usus
Konstipasi adalah faktor risiko untuk obstruksi usus. Konstipasi dan obstruksi usus telah dilaporkan dengan quetiapine (lihat Reaksi yang Merugikan), dan ini termasuk laporan yang fatal pada pasien yang berisiko tinggi mengalami obstruksi usus, termasuk mereka yang menerima beberapa obat bersamaan yang mengurangi pergerakan usus dan / atau yang mungkin tidak melaporkan gejala sembelit.
Kejang
Dalam uji klinis terkontrol, tidak ada perbedaan dalam kejadian kejang pada pasien yang diobati dengan quetiapine atau plasebo. Seperti antipsikotik lainnya, kehati-hatian harus dilakukan saat digunakan untuk mengobati pasien dengan riwayat epilepsi (lihat Reaksi yang Merugikan).
Gangguan gerakan onset tertunda dan gejala ekstrapiramidal (EPS)
Gangguan gerakan onset tertunda adalah sindrom gangguan gerakan involunter yang berpotensi tidak dapat dipulihkan yang dapat terjadi pada pasien yang diobati dengan antipsikotik, termasuk quetiapine. Jika tanda atau gejala diskinesia tertunda berkembang, pengurangan dosis quetiapine atau penghentian pengobatan harus dipertimbangkan. Gejala dyskinesia yang tertunda dapat memburuk setelah penghentian pengobatan atau bahkan dapat terjadi setelah penghentian pengobatan.
Penghentian pengobatan dapat mengakibatkan perkembangan gejala tardive dyskinesia. Dalam uji klinis terkontrol plasebo pada skizofrenia dan bipolar mania, gejala ekstrapiramidal tidak berbeda dari plasebo dalam dosis terapeutik yang direkomendasikan masing-masing. Hal ini menunjukkan bahwa quetiapine lebih kecil kemungkinannya untuk menginduksi gangguan gerakan tertunda pada pasien dengan skizofrenia dan bipolar mania daripada antipsikotik biasa. Dalam uji klinis jangka pendek yang dikontrol plasebo untuk depresi bipolar, gangguan depresi, dan gangguan kecemasan umum, kejadian EPS lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan quetiapine daripada pasien yang diobati dengan plasebo.
Sindrom ganas antipsikotik.
Sindrom ganas antipsikotik dikaitkan dengan pengobatan antipsikotik (termasuk quetiapine). Manifestasi klinis termasuk hipotermia, perubahan status mental, tonus otot, disfungsi otonom dan peningkatan kreatin fosfokinase. Dalam kasus seperti itu, pengobatan quetiapine harus dihentikan dan pengobatan yang tepat diberikan.
Perpanjangan QT
Dalam uji klinis, quetiapine tidak terkait dengan peningkatan berkelanjutan dalam interval QT absolut. Kasus perpanjangan interval QT telah dilaporkan dalam pengalaman pasca-pemasaran pada pasien yang menggunakan overdosis quetiapine (lihat Overdosis) pada pasien dengan penyakit yang menyertai dan pada pasien yang menggunakan obat yang diketahui menyebabkan ketidakseimbangan elektrolit atau perpanjangan interval QT (lihat Interaksi Obat). Seperti antipsikotik lainnya, pasien dengan riwayat keluarga penyakit kardiovaskular atau interval QT yang berkepanjangan harus diperlakukan dengan hati-hati dengan quetiapine. Demikian pula, quetiapine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang diobati dengan obat yang meningkatkan interval QT, atau dalam kombinasi dengan antipsikotik, terutama pada pasien yang berisiko perpanjangan interval QT, seperti orang tua, pasien dengan sindrom interval Q-T berkepanjangan kongenital, gagal jantung kongestif, hipertrofi jantung, hipokalaemia atau hipomagnesaemia (lihat Interaksi Obat dan Bentuk Interaksi Lainnya).
Gejala penarikan.
Gejala penarikan diri akut seperti insomnia, mual dan muntah telah diamati setelah penghentian obat antipsikotik secara tiba-tiba (termasuk quetiapine). Dianjurkan untuk mengurangi dosis setidaknya satu minggu atau dua minggu (lihat REAKSI ADVERSE).
Interaksi.
Kombinasi quetiapine dan penginduksi enzim hati (misalnya karbamazepin) dapat mengakibatkan penurunan substansial dalam paparan sistemik terhadap quetiapine. Jika penginduksi enzim hati bersamaan digunakan, dosis quetiapine yang lebih tinggi harus dipertimbangkan sesuai kebutuhan respon klinis.
Dalam kombinasi dengan inhibitor CYP3A4 yang kuat (sitokrom 3A4 oksidase, misalnya antijamur azole, antibiotik makrolida dan protease inhibitor), konsentrasi plasma quetiapine mungkin secara signifikan lebih tinggi daripada yang diamati pada pasien dalam uji klinis dan oleh karena itu dosis quetiapine yang lebih rendah harus digunakan. Perhatian khusus harus diberikan pada dosis pasien lansia dan pasien yang lemah. Pada semua pasien, rasio manfaat-risiko perlu ditentukan secara individual.
Efek pada hati
Peningkatan asimtomatik pada transaminase serum (ALT, AST) atau kadar γ-GT telah diamati pada beberapa pasien yang menggunakan produk ini. Jika timbul penyakit kuning, hentikan penggunaan.
Katarak
Uji coba pengobatan jangka panjang pada anjing telah menunjukkan bahwa quetiapine dapat menyebabkan perkembangan katarak. Perubahan lensa juga telah ditemukan pada orang dewasa, anak-anak dan remaja pada pengobatan jangka panjang, tetapi tidak jelas apakah ada hubungan sebab akibat dengan quetiapine. Kemungkinan perubahan lensa tidak dapat dikesampingkan pada saat ini. Oleh karena itu, deteksi dini katarak direkomendasikan dengan pemeriksaan lensa dengan lampu celah atau metode lain yang lebih sensitif yang sesuai pada awal pengobatan atau untuk waktu yang singkat setelah dimulainya pengobatan dan selama pengobatan jangka panjang dengan interval 6 bulan.
Hiperprolaktinemia
Dalam uji klinis, kejadian peningkatan kadar prolaktin ke nilai klinis yang signifikan adalah 3,6% (158/4416) dan 2,6% (51/1968) pada kelompok yang diobati dengan quetiapine dan kelompok yang diobati dengan plasebo. Seperti obat lain yang memusuhi reseptor D2 dopamin, quetiapine dapat meningkatkan kadar prolaktin pada beberapa pasien dan hal ini dapat dipertahankan selama pengobatan jangka panjang. Terlepas dari penyebabnya, hiperprolaktinemia menekan hormon pelepas gonadotropin hipotalamus (GnRH) dan mengurangi sekresi gonadotropin hipofisis. Hal ini pada gilirannya dapat menghambat fungsi reproduksi dengan merusak produksi steroid gonad pada pasien pria dan wanita. ASI yang melimpah, amenorea, ginekomastia dan impotensi telah dilaporkan pada pasien yang menggunakan senyawa yang meningkatkan prolaktin. Hiperprolaktinemia kronis, apabila dikombinasikan dengan hipogonadisme, dapat menyebabkan berkurangnya kepadatan mineral tulang pada pria dan wanita.
Hipotensi
Pusing, takikardia, dan sinkop dapat terjadi, terutama selama titrasi dosis awal. Gunakan dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit kardiovaskular atau serebrovaskular yang diketahui.
Hipotiroidisme
Uji klinis dengan quetiapine telah menunjukkan penurunan kadar hormon tiroid terkait dosis. Pengurangan T4 total dan bebas sekitar 20% di sekitar batas dosis terapi atas, dengan besaran terbesar dalam 6 minggu pertama pengobatan, dan dipertahankan tanpa perbaikan atau perkembangan selama periode pengobatan yang lebih lama. Efek quetiapine pada T4 total dan bebas dapat dibalik setelah penghentian pengobatan di hampir semua kasus, terlepas dari durasi pengobatan (lihat Efek samping, kadar tiroid).
Ereksi penis yang tidak normal
Obat-obatan dengan efek pemblokiran alfa-adrenergik dapat menginduksi ereksi penis yang tidak normal, dan quetiapine mungkin juga memiliki efek ini. Kasus ereksi penis abnormal yang parah memerlukan intervensi bedah.
Termoregulasi
Obat antipsikotik dapat mengganggu kemampuan tubuh untuk menurunkan suhu inti tubuh. Produk ini harus digunakan dengan perawatan yang tepat pada pasien dengan kondisi yang dapat meningkatkan suhu inti tubuh (misalnya olahraga berlebihan, paparan panas yang ekstrim, kombinasi obat dengan aktivitas antikolinergik, atau adanya dehidrasi).
Laktosa
Produk ini mengandung laktosa. Tidak boleh dikonsumsi oleh pasien dengan intoleransi galaktosa herediter yang jarang terjadi, defisiensi laktase atau gangguan malabsorpsi glukosa-galaktosa.
Efek pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin
Karena produk ini dapat menyebabkan kantuk. Oleh karena itu, kehati-hatian harus diberikan kepada pasien yang mengoperasikan mesin-mesin berbahaya termasuk mengendarai kendaraan.
Untuk wanita hamil dan menyusui
Khasiat dan keamanan produk ini pada kehamilan manusia tidak diketahui (lihat [Farmakologi dan Toksikologi] untuk informasi tentang toksisitas reproduksi pada hewan). Oleh karena itu, produk ini hanya boleh digunakan pada pasien hamil jika manfaatnya lebih besar daripada potensi risikonya.
Beberapa pasien yang hamil selama pengobatan dengan quetiapine telah melaporkan gejala putus obat pada bayi mereka yang baru lahir.
Telah dilaporkan dalam literatur yang diterbitkan bahwa quetiapine disekresikan ke dalam ASI manusia, tetapi konsentrasi sekresi tidak konsisten. Oleh karena itu, disarankan agar wanita menyusui harus menghindari menyusui saat mengonsumsi quetiapine.
[Dosis Pediatrik].
Tidak ada data yang mendukung penggunaan produk ini pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun di Tiongkok dan tidak disetujui untuk digunakan pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun.
Penggunaan Geriatri]
Lihat [Dosis dan Pemberian] untuk rinciannya.
Interaksi Obat
1. Karena quetiapine terutama memiliki efek sistem saraf pusat, kehati-hatian harus dilakukan ketika menggabungkannya dengan obat lain yang bekerja pada sistem saraf pusat atau dengan minuman beralkohol.
2. Perhatian harus dilakukan ketika menggabungkan quetiapine dengan obat-obatan yang dapat menyebabkan ketidakseimbangan elektrolit atau perpanjangan interval QTc.
3. Kombinasi dengan sediaan garam lithium tidak mempengaruhi farmakokinetik lithium.
4. Ketika diberikan bersama dengan valproate semisodium, farmakokinetik valproate dan quetiapine tidak akan diubah dengan cara yang bermakna secara klinis. (Natrium valproat adalah senyawa koordinasi stabil yang mengandung rasio molar 1:1 dari natrium valproat terhadap asam valproat).
5. Farmakokinetik quetiapine tidak secara signifikan diubah oleh kombinasi antipsikotik risperidone atau haloperidol. Namun, pembersihan quetiapine meningkat ketika dikombinasikan dengan thioridazine.
6. Quetiapine tidak menginduksi sistem enzim hati yang terkait dengan metabolisme antipirin. Namun, dalam uji klinis multi-dosis, farmakokinetik quetiapine dievaluasi pada pasien sebelum atau selama pengobatan dengan karbamazepin, penginduksi enzim hati yang dikenal. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pemberian bersama karbamazepin secara signifikan meningkatkan klirens quetiapine. Peningkatan ini mengurangi tingkat penyerapan sistemik quetiapine (yang diukur dengan area di bawah kurva waktu obat (AUC)) sebesar 13% dibandingkan dengan pemberian saja; sementara pada beberapa pasien, efek yang lebih signifikan diamati, yaitu konsentrasi plasma yang lebih rendah diamati dan oleh karena itu dosis yang lebih tinggi dari produk ini harus dipertimbangkan untuk setiap pasien berdasarkan respons klinis. Perlu dicatat bahwa dosis harian maksimum yang direkomendasikan dari tablet quetiapine fumarate untuk pengobatan skizofrenia adalah 750 mg / hari dan untuk pengobatan episode manik pada gangguan bipolar adalah 800 mg / hari, dan oleh karena itu penggunaan dosis yang lebih tinggi hanya boleh dipertimbangkan setelah penilaian yang cermat terhadap risiko dan manfaat pada pasien individu.
7. Kombinasi dengan fenitoin, penginduksi enzim mikrosomal lain, juga dapat meningkatkan klirens quetiapine. Jika quetiapine dikombinasikan dengan fenitoin atau penginduksi enzim hati lainnya (misalnya barbiturat, rifampisin), dosis harus ditingkatkan untuk mempertahankan efek antipsikotik. Jika fenitoin atau karbamazepin atau penginduksi enzim hati lainnya dihentikan dan digantikan oleh agen non-induksi (misalnya natrium valproat), dosis produk ini harus dikurangi.
8. Dalam sitokrom P450 (CYP450), enzim utama yang memediasi metabolisme quetiapine adalah CYP3A4. Menggabungkan dengan simetidin (penghambat enzim P450 yang diketahui) tidak mengubah farmakokinetik quetiapine. Kombinasi dengan antidepresan promethazine (inhibitor CYP2D6 yang diketahui) atau fluoxetine (inhibitor CYP3A4 dan CYP2D6 yang diketahui) tidak secara signifikan mengubah farmakokinetik quetiapine. Dalam uji klinis multi-dosis yang menilai farmakokinetik quetiapine sebelum dan selama pengobatan dengan ketoconazole pada sukarelawan yang sehat, pemberian bersama pengobatan dengan ketoconazole meningkatkan konsentrasi puncak plasma rata-rata (Cmax) dan AUC quetiapine masing-masing sebesar 235% dan 522%, dengan penurunan rata-rata 84% yang sesuai dalam pembersihan oral. Waktu paruh rata-rata quetiapine meningkat dari 2,6 jam menjadi 6,8 jam karena tingkat interaksi yang berpotensi serupa dalam aplikasi klinis. Namun, diperlukan kehati-hatian jika dikombinasikan dengan inhibitor kuat CYP3A4 (misalnya antijamur azol, antibiotik makrolida atau protease inhibitor) (lihat [Farmakokinetik]).
9. Immunoassay enzim urin positif palsu untuk metadon dan antidepresan trisiklik telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan quetiapine. Kehati-hatian harus dilakukan dalam menafsirkan hasil saringan obat urin positif untuk obat-obatan ini dan harus diverifikasi dengan menggunakan teknik analitis alternatif (misalnya, metode kromatografi).
10. Karena kemampuannya untuk menginduksi hipotensi, produk ini dapat meningkatkan efek antihipertensi dari beberapa obat anti-hipertensi.
11. Produk ini dapat memusuhi kemanjuran levodopa dan agonis dopamin.
Overdosis]
Overdosis akut hingga 30g telah dilaporkan dalam uji klinis dan selamat. Sebagian besar pasien yang mengalami overdosis tidak mengalami efek samping atau pulih sepenuhnya dari kejadian yang dilaporkan. Ada laporan dari uji klinis overdosis quetiapine hingga 13,6g saja yang mengakibatkan kematian pasien.
Dalam pengalaman pasca-pemasaran, ada laporan yang jarang terjadi tentang overdosis quetiapine saja yang mengakibatkan kematian atau koma pasien.
Perpanjangan interval QT pada pasien karena overdosis quetiapine telah dilaporkan dalam pengalaman pasca pemasaran.
Pasien dengan penyakit kardiovaskular parah yang sudah ada sebelumnya berada pada peningkatan risiko efek overdosis obat. Secara umum, tanda dan gejala yang dilaporkan untuk overdosis adalah peningkatan efek farmakologis obat yang diketahui, yaitu kantuk dan sedasi, takikardia dan hipotensi.
Pengobatan
Tidak ada obat penawar khusus untuk quetiapine. Pasien yang mengalami keracunan parah harus dipertimbangkan untuk kemungkinan keterlibatan beberapa obat dan tindakan pemantauan agresif harus direkomendasikan, termasuk membangun dan mempertahankan jalan napas paten dan memastikan oksigenasi dan ventilasi yang memadai, serta memantau dan mempertahankan fungsi kardiovaskular. Dalam pengaturan ini, laporan telah menggambarkan pembalikan reaksi sistem saraf pusat yang parah termasuk koma dan delirium dengan pemberian toxaprine intravena (1-2 mg) dalam kondisi pemantauan EKG terus menerus.
Jika terjadi overdosis quetiapine, tindakan yang tepat seperti cairan intravena dan / atau agonis adrenoseptor harus digunakan untuk mengobati hipotensi yang sulit diatasi (epinefrin dan dopamin harus dihindari karena stimulasi beta dapat memperburuk hipotensi dalam kondisi blokade alfa yang diinduksi quetiapine).
Pengawasan dan pemantauan medis yang ketat harus dilakukan sampai pasien pulih.
[Uji klinis].
1 Kemanjuran klinis
Skizofrenia
Kemanjuran produk ini dalam pengobatan skizofrenia ditunjukkan dalam uji coba terkontrol plasebo selama 6 minggu (pada pasien yang memenuhi kriteria skizofrenia berat) dan dalam uji coba konversi tablet quetiapine fumarate / produk ini yang dikontrol positif (pada pasien rawat jalan yang stabil secara klinis dengan skizofrenia).
Variabel hasil utama dalam uji coba terkontrol plasebo adalah perubahan skor total Skala Gejala Positif dan Negatif (PANSS) akhir relatif terhadap baseline. Nilai efek untuk dosis 600 mg dan 800 mg lebih besar daripada nilai efek untuk dosis 400 mg.
Variabel hasil utama dalam uji coba konversi terkontrol positif selama 6 minggu adalah persentase pasien yang tidak memiliki kemanjuran, yaitu persentase pasien yang menghentikan pengobatan uji coba karena kurangnya kemanjuran atau yang skor PANSS totalnya meningkat 20% atau lebih dari pengacakan ke salah satu titik waktu kunjungan. Pada pasien dengan dosis stabil 400 mg hingga 800 mg tablet quetiapine fumarate, pasien mempertahankan kemanjuran setelah beralih ke dosis harian yang setara dari produk ini sekali sehari.
Dalam uji coba jangka panjang, pasien dengan skizofrenia stabil yang diobati dengan produk ini selama 16 minggu terbukti lebih baik daripada plasebo dalam mencegah kekambuhan. Risiko kambuh yang diprediksi setelah 6 bulan pengobatan adalah 14,3% pada kelompok plasebo dan 68,2% pada kelompok plasebo. Dosis rata-rata adalah 669 mg.
Sebuah studi terkontrol klorpromazin acak multisenter 6 minggu, tersamar ganda, bermodel ganda, dan acak di Cina mengevaluasi kemanjuran dan keamanan produk ini dalam pengobatan pasien dengan skizofrenia akut. Pada pasien dengan skizofrenia akut yang diobati dengan dosis sekali sehari dari produk ini, peningkatan skor total PANSS pada akhir penelitian pada hari ke-42 dibandingkan dengan baseline tidak kalah dengan klorpromazin, dan kejadian EPS dan efek samping kardiovaskular lebih rendah dibandingkan dengan klorpromazin, kejadian EPS: 8,7 vs 30,2%, dan kejadian jantung: 13,3 vs.
Kejadian jantung: 13,3 vs 21,4%, dan kejadian vaskular: 3,6 vs 9,9%.
Dalam uji klinis jangka panjang
Dalam uji klinis jangka panjang, pasien rawat jalan dewasa (n = 171) yang memenuhi kriteria DSM-IV untuk skizofrenia, stabil secara klinis dan tetap stabil setelah 16 minggu pengobatan terbuka dengan dosis variabel 400mg / hari hingga 800mg / hari dari produk ini diacak untuk satu kelompok yang diobati dengan plasebo dan satu kelompok yang melanjutkan pengobatan dengan produk ini (400mg / hari hingga 800mg / hari) sesuai dengan rejimen saat ini. untuk mengamati kekambuhan penyakit pada pasien selama fase pengobatan pemeliharaan double-blind. Pasien dianggap stabil selama fase uji coba terbuka jika mereka diobati dengan dosis konstan produk ini dan memiliki skor Skala Kesan Umum Klinis-Skala Subskala Ketidakpuasan Penyakit (CGI-S) £ 4 dan skor PANSS £ 60 (total skor PANSS meningkat <10) dari awal hingga akhir fase label terbuka. Kekambuhan dianggap terjadi selama fase uji coba double-blind jika skor total PANSS meningkat ³30%, atau jika skor CGI meningkat ³6, atau jika pasien dirawat di rumah sakit karena skizofrenia yang memburuk, atau memerlukan pengobatan antipsikotik lainnya. Waktu yang lama untuk kambuh secara statistik signifikan pada pasien yang diobati dengan produk ini dibandingkan dengan kelompok plasebo.
Episode depresi pada gangguan bipolar
Sebuah uji klinis termasuk pasien dengan bipolar I, bipolar II dan pasien dengan dan tanpa gangguan bipolar bersepeda cepat menunjukkan bahwa dosis 300 mg / hari produk ini efektif dalam mengobati pasien dengan depresi bipolar dan bahwa produk ini lebih unggul daripada plasebo dalam mengurangi skor MADRS secara keseluruhan. Efek antidepresan signifikan pada hari ke-8 (minggu 1) dan dipertahankan hingga akhir percobaan (minggu 8).
Studi serupa dilakukan pada pasien Tiongkok untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan produk ini dalam pengobatan pasien depresi bipolar I dan bipolar II. Pasien yang memenuhi syarat untuk DSM-IV-TR untuk depresi bipolar I dan bipolar II diacak ke kelompok eksperimen (300mg/hari) dan kelompok plasebo selama 8 minggu, dengan 4 hari awal menjadi periode titrasi dosis. Titik akhir studi primer adalah perubahan total skor MADRS dari awal hingga akhir penelitian. 296 pasien dialokasikan secara merata ke dua kelompok perlakuan, dengan rasio 1: 1 dari pasien tipe I ke tipe II pada semua pasien yang diacak. perubahan total skor MADRS dari awal hingga akhir penelitian secara signifikan lebih besar pada kelompok obat eksperimental daripada pada kelompok plasebo (18,48 vs 15,27; perbedaan pengobatan 3,22, p= 0.004). Proporsi pasien yang mengalami AE dalam penelitian ini lebih tinggi pada kelompok quetiapine XR (65,3%) daripada kelompok plasebo (49,0%). lima AE yang paling umum adalah kantuk (24,5% vs 7,5%), pusing (19,7% vs 10,9%), mulut kering (14,3% vs 4,8%), sembelit (11,6% vs 2,7%) dan kelelahan ( 8,8% vs. 1,4%). Efek samping dari produk ini mirip dengan penelitian sebelumnya. Penelitian telah menunjukkan bahwa quetiapine XR yang diberikan sekali sehari pada malam hari lebih unggul daripada kelompok plasebo untuk pengobatan depresi bipolar I dan bipolar II di Cina dan umumnya aman dan dapat ditoleransi.
Dua uji klinis termasuk pasien dengan bipolar I, bipolar II dan pasien dengan dan tanpa gangguan bipolar siklus cepat menunjukkan bahwa dosis sirene 300 dan 600 mg/hari efektif dalam mengobati pasien dengan depresi bipolar, tetapi tidak ada manfaat tambahan dibandingkan dengan dosis 600 mg yang digunakan untuk pengobatan jangka pendek.
Dalam kedua studi tersebut, Sericam lebih unggul daripada plasebo dalam mengurangi skor MADRS total. Efek antidepresan Sericam signifikan pada hari ke-8 (minggu 1) dan dipertahankan sampai akhir percobaan (minggu 8). Pengobatan dengan Sericam 300 atau 600 mg pada waktu tidur mengurangi gejala depresi dan gejala kecemasan pada pasien depresi bipolar. Pengobatan dengan salah satu dosis Sericom memicu lebih sedikit episode manik daripada kelompok plasebo. Untuk kelompok dosis 300 mg, peningkatan yang signifikan secara statistik dalam pengurangan pikiran untuk bunuh diri (yang diukur dengan item MADRS 10 dan kualitas hidup secara keseluruhan) dan dalam status kepuasan area fungsional terkait (yang diukur dengan Q-LES-Q (SF) diamati dibandingkan dengan kelompok plasebo.
Peran Seroquel dalam mempertahankan efikasi antidepresan telah ditetapkan dalam dua uji klinis untuk pengobatan pasien dewasa dengan depresi bipolar. Uji coba ini terdiri atas uji coba fase akut terkontrol plasebo selama 8 minggu, diikuti oleh uji coba fase kontinu terkontrol plasebo (setidaknya 26 minggu tetapi hingga 52 minggu). Pada akhir pengobatan fase akut, pasien diharuskan stabil sehingga mereka dapat diacak ke uji coba fase yang sedang berlangsung. Dalam kedua uji coba, Seroquel lebih unggul daripada plasebo dalam memperpanjang peristiwa suasana hati apa pun (depresi, campuran atau mania). Berdasarkan hasil uji coba gabungan, risikonya berkurang sebesar 49%. Dibandingkan dengan plasebo, dosis 300 mg Sericem dikaitkan dengan pengurangan risiko 41% dalam kejadian suasana hati dan dosis 600 mg dengan pengurangan risiko 55%.
Untuk pencegahan kambuh selama perawatan pemeliharaan untuk gangguan bipolar
Kemanjuran monoterapi Sericem untuk pencegahan kambuh telah ditetapkan dalam 1 percobaan terkontrol plasebo yang mencakup 1226 pasien dengan kriteria DSM-IV untuk gangguan bipolar Tipe I. Uji coba ini mencakup pasien dengan episode suasana hati manik, campuran, atau depresi baru-baru ini, dengan atau tanpa episode psikotik sesekali. Selama uji coba perkembangan, pasien diharuskan stabil dengan Sericam setidaknya selama 4 minggu sebelum mereka dapat diacak. Selama uji coba acak, pasien dapat melanjutkan pengobatan dengan Sericem (300 hingga 800 mg/hari; dosis rata-rata 546 mg/hari) atau menerima lithium atau plasebo hingga 104 minggu. Sericam lebih unggul daripada plasebo dalam memperpanjang waktu untuk kambuh (yaitu, titik akhir primer) dari setiap peristiwa suasana hati (manik, campuran, atau depresi). Pengurangan risiko untuk peristiwa suasana hati, manik, dan depresi masing-masing adalah 74%, 73%, dan 73%.
Kemanjuran terapi kombinasi Sirecon dalam mencegah kekambuhan telah ditetapkan dalam 2 uji coba terkontrol plasebo yang mencakup 1.326 pasien dengan kriteria DSM-IV untuk gangguan bipolar Tipe I. Uji coba ini mencakup pasien dengan episode suasana hati manik, campuran, atau depresi baru-baru ini, dengan atau tanpa episode psikotik sesekali.
Selama uji coba perkembangan, pasien diharuskan stabil selama setidaknya 12 minggu dengan pengobatan dengan Sericem yang dikombinasikan dengan penstabil suasana hati (lithium atau valproate) sebelum mereka dapat diacak. Selama uji coba acak, pasien dapat menerima pengobatan lanjutan dengan Sericem (400 hingga 800 mg/hari; dosis rata-rata 507 mg/hari) dan penstabil suasana hati atau plasebo yang dikombinasikan dengan penstabil suasana hati hingga 104 minggu. Sericam lebih unggul daripada plasebo dalam memperpanjang waktu untuk kambuh (yaitu, titik akhir primer) dari setiap peristiwa suasana hati (manik, campuran, atau depresi). Pengurangan risiko untuk peristiwa suasana hati, manik, dan depresi masing-masing adalah 70%, 67%, dan 74%.
2 Keamanan klinis
Perilaku bunuh diri/ide bunuh diri atau kemunduran klinis
Dalam uji klinis terkontrol plasebo jangka pendek yang mencakup semua indikasi dan orang-orang dari segala usia, kejadian kejadian yang berhubungan dengan bunuh diri adalah 0,8% pada kelompok pengobatan quetiapine (76/9327) dan kelompok pengobatan plasebo (37/4845).
Dalam uji coba ini, kejadian kejadian yang berhubungan dengan bunuh diri pada pasien dengan skizofrenia berusia 18-24 tahun: 1,4% (3/212) pada kelompok quetiapine dan 1,6% (1/62) pada kelompok plasebo; 0,8% (13/1663) pada kelompok quetiapine dan 1,1% (5/463) pada kelompok plasebo pada pasien berusia ≥ 25 tahun; <1,4% (2/147) pada kelompok quetiapine pada pasien berusia 18 tahun dan 1,3% (1/75) pada kelompok plasebo.
Farmakologi dan Toksikologi
Sifat farmakodinamik
Mekanisme kerja.
Quetiapine adalah antipsikotik atipikal. Quetiapine dan metabolit plasma aktif manusia, desmethylquetiapine, bekerja pada berbagai reseptor neurotransmitter. Afinitas antara quetiapine dan desmethylquetiapine untuk serotonin serebral (5HT2) dan reseptor dopamin D1 dan D2, dan selektivitas relatif antagonisme reseptor 5HT2 atas reseptor dopamin D2, mendasari sifat antipsikotik klinis quetiapine dan rendahnya efek samping ekstrapiramidal (EPS) dibandingkan dengan antipsikotik biasa. Quetiapine tidak memiliki afinitas untuk protein transporter norepinefrin (NET) dan afinitas rendah untuk reseptor serotonin 5HT1A, sedangkan nortriptyline memiliki afinitas tinggi untuk kedua reseptor tersebut. Penghambatan NET dan agonisme parsial di situs 5HT1A dari desmethylquetiapine
Penghambatan NET dan agonisme parsial di situs 5HT1A memberikan quetiapine khasiat terapeutik yang potensial sebagai antidepresan. Quetiapine dan desmethylquetiapine memiliki afinitas yang tinggi untuk reseptor histamin dan adrenergik alfa 1 dan afinitas moderat untuk reseptor adrenergik alfa 2. Quetiapine memiliki afinitas rendah atau tidak ada afinitas untuk reseptor muskarinik, sedangkan desmethylquetiapine memiliki afinitas tinggi untuk berbagai subtipe reseptor muskarinik.
Kemanjuran non-klinis
Quetiapine memiliki hasil positif untuk tes aktivitas antipsikotik seperti refleks penghindaran terkondisi. Ini juga memblokir efek antagonis dopamin, baik dalam tes perilaku dan elektrofisiologis, dan meningkatkan konsentrasi metabolit dopamin, indikator neurokimia dari blokade reseptor D2. Uji coba pada hewan
Kemungkinan EPS seperti yang diprediksi oleh hasil penelitian menunjukkan bahwa: dosis quetiapine yang secara efektif memblokir reseptor D2 dopamin hanya menghasilkan tonisitas ringan; quetiapine secara selektif mengurangi penembakan neuron dopaminergik A10 dalam sistem limbik otak tengah dan memiliki efek yang lemah pada neuron A9 di substantia nigra, yang terlibat dalam fungsi motorik; dan quetiapine hanya menunjukkan efek ringan pada distonia pada monyet yang alergi terhadap antipsikotik. .
Kekuatan efek farmakologis dari metabolit N-deshydroquinpirolein pada produk pada manusia tidak diketahui.
Uji Toksikologi
1. Toksisitas akut
Toksisitas akut quetiapine rendah. Efek antipsikotik yang khas, termasuk berkurangnya aktivitas, ptosis, hilangnya refleks righting, air liur dan kejang-kejang, diamati pada tikus dan tikus setelah pemberian oral (500 mg / kg) atau intraperitoneal (100 mg / kg).
2. Toksisitas dosis berulang
Pemberian quetiapine yang berulang-ulang pada tikus, anjing, dan monyet menghasilkan efek SSP seperti antipsikotik yang diharapkan (misalnya sedasi pada dosis rendah, tremor, kejang-kejang, atau kelemahan pada dosis tinggi).
Hiperprolaktinemia karena antagonisme reseptor dopamin D2 oleh quetiapine atau metabolitnya bervariasi pada berbagai jenis hewan, tetapi paling menonjol pada tikus, di mana berbagai efek yang dihasilkan termasuk hiperplasia mammae, peningkatan berat hipofisis, penurunan berat uterus dan percepatan perkembangan wanita ditemukan dalam percobaan terus menerus selama 12 bulan.
Efek morfologis dan fungsional yang dapat dibalik pada hati yang konsisten dengan induksi enzim hati terlihat pada tikus, tikus dan monyet.
Hiperplasia sel tiroid dan perubahan yang sesuai dalam kadar hormon tiroid plasma terlihat pada tikus dan monyet.
Pigmentasi beberapa jaringan, terutama tiroid, tidak terkait dengan efek morfologis atau fungsional apa pun.
Peningkatan sementara denyut jantung telah terjadi pada anjing, tetapi tidak disertai dengan efek pada tekanan darah.
Katarak delta posterior diamati pada anjing yang diberi 100 mg / kg / hari selama 6 bulan, konsisten dengan penghambatan biosintesis kristaloid. Tidak ada katarak yang diamati pada kera atau tikus yang diberikan pada dosis hingga 225 mg / kg / hari. Dalam uji klinis pada manusia
Tidak ada kekeruhan kornea terkait obat yang diamati dalam pemantauan.
Tidak ada neutropenia atau defisiensi granulosit yang diamati dalam salah satu uji toksisitas.
3. Karsinogenisitas
Dalam tes tikus
(0, 20, 75, 250 mg / kg / hari), peningkatan insiden kanker payudara diikuti oleh hiperprolaktinemia berkepanjangan diamati pada tikus betina di semua kelompok dosis.
Pada tikus jantan (250 mg / kg / hari) dan tikus (250 dan 750 mg / kg / hari), peningkatan insiden perubahan adenomatosa jinak pada blastosit tiroid diamati. Hal ini konsisten dengan temuan spesifik batang yang diketahui dari peningkatan pembersihan tiroksin oleh hati.
4. Toksisitas reproduksi
Efek yang terkait dengan peningkatan kadar prolaktin (sedikit penurunan kesuburan jantan dan kehamilan semu, estrus yang berkepanjangan, interval pra-persilangan yang berkepanjangan, dan berkurangnya peluang pembuahan) terlihat pada tikus, tetapi hal ini tidak secara langsung relevan pada manusia karena kontrol hormonal dari proses reproduksi berbeda di antara ras.
Quetiapine tidak bersifat teratogenik.
5. Genotoksisitas
Uji genotoksikologi telah menunjukkan bahwa quetiapine tidak bersifat mutagenik atau klastogenik.
Farmakokinetik]
Quetiapine diserap dengan baik dan dimetabolisme sepenuhnya setelah pemberian oral. Ketersediaan hayati quetiapine tidak secara signifikan dipengaruhi oleh asupan makanan. Tingkat pengikatan protein plasma quetiapine adalah 83%. Konsentrasi puncak steady-state dari metabolit aktif N-desmethylquetiapine adalah 35% dari quetiapine.
Farmakokinetik quetiapine dan desmethylquetiapine bersifat linier pada kisaran dosis yang disetujui. Tidak ada perbedaan gender dalam kinetika quetiapine.
Konsentrasi plasma puncak terjadi sekitar 6 jam setelah pemberian, yaitu waktu untuk konsentrasi plasma puncak (Tmax) adalah 6 jam. Pada dosis hingga 800 mg sekali sehari, perubahan farmakokinetik sebanding dengan dosis. Plasma Cmax dan AUC setelah pemberian sekali sehari sebanding dengan pemberian dua kali sehari dari total dosis harian tablet quetiapine fumarate yang sama. AUC quetiapine setara tetapi Cmax 13% lebih rendah ketika diberikan sekali sehari dan dua kali sehari dengan total dosis harian quetiapine fumarate yang sama. AUC quetiapine setara ketika diberikan sekali sehari dibandingkan dengan tablet quetiapine fumarate yang diberikan sekali sehari dengan total dosis harian yang sama; Cmax adalah 59% lebih rendah. AUC dan Cmax dari metabolit desmetilquetiapine lebih rendah daripada tablet quetiapine fumarat masing-masing sebesar 18% dan 37%.
Waktu paruh eliminasi quetiapine dan desmethylquetiapine masing-masing sekitar 7 jam dan 12 jam.
Dalam uji coba yang mengevaluasi farmakokinetik 300 mg (n=13), 600 mg (n=13) dan 800 mg (n=14) produk ini pada pasien Cina dengan skizofrenia, konsentrasi darah rata-rata kondisi-mapan (Css,max) dan area di bawah kurva obat-waktu kondisi-mapan
(AUCss) meningkat dengan meningkatnya dosis pada kisaran tingkat dosis yang diukur, dengan rata-rata geometris terminal paruh waktu 7 dan 18 jam untuk quetiapine dan N-desalkylquetiapine, masing-masing.
Rata-rata klirens quetiapine pada lansia sekitar 30% hingga 50% lebih rendah daripada orang dewasa berusia 18 hingga 65 tahun.
Pada pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin 10-30 ml/menit/1,73m2 , n=8), klirens plasma rata-rata quetiapine berkurang sekitar 25% dibandingkan dengan populasi normal (klirens kreatinin >80 ml/menit/1,73m2 , n=8), tetapi nilai klirens ginjal individu berada dalam kisaran populasi normal. Oleh karena itu, tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien ini.
Quetiapine dimetabolisme secara ekstensif di hati dan senyawa induk dalam urin atau feses setelah pemberian quetiapine radiolabel mewakili kurang dari 5% dari bahan terkait obat yang tidak berubah. Kira-kira 73% bahan radioaktif diekskresikan dalam urine dan 21% dalam feses. Klirens plasma rata-rata quetiapine pada pasien dengan cedera hati yang diketahui (fibrosis hati alkoholik stabil) berkurang sekitar 25%. Karena metabolisme quetiapine yang ekstensif di hati, konsentrasi quetiapine plasma pasti akan meningkat pada pasien dengan cedera hati. Penyesuaian dosis mungkin diperlukan pada pasien ini (lihat [Dosis] untuk rinciannya).
Tes in vitro telah menunjukkan bahwa enzim pemetabolisme utama quetiapine adalah CYP3A4 dari sistem enzim sitokrom P450 dan bahwa N-desalkyl quetiapine terutama dibentuk dan dihilangkan oleh CYP3A4.
Tes in vitro telah menunjukkan bahwa quetiapine dan beberapa metabolitnya (termasuk desmetilquetiapine) adalah penghambat lemah aktivitas sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 dan 3A4 manusia. Penghambatan CYP in vitro hanya diamati pada konsentrasi 5 hingga 50 kali lebih tinggi dari kisaran dosis manusia 300 hingga 800 mg / hari. Berdasarkan hasil in vitro ini, tidak mungkin bahwa kombinasi quetiapine dengan obat lain akan menghasilkan penghambatan farmakologis yang signifikan secara klinis dari metabolisme obat lain yang dimediasi sitokrom P450.
Sebuah uji coba yang mengevaluasi efek makanan pada ketersediaan hayati quetiapine menunjukkan bahwa makanan berlemak tinggi menghasilkan peningkatan yang signifikan secara statistik dalam nilai Cmax dan AUC masing-masing 44% hingga 52% dan 20% hingga 22% untuk tablet quetiapine 50 mg dan 300 mg. Perbandingan menunjukkan bahwa diet ringan tidak memiliki efek signifikan pada Cmax atau AUC quetiapine. Peningkatan paparan ini tidak signifikan secara klinis dan oleh karena itu produk dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.
[Penyimpanan].
Simpan di bawah 30°C dalam wadah tertutup.
Pengemasan
Dikemas dalam blister aluminium-plastik, 2 x 10 tablet/piring/kotak.
[Tanggal kedaluwarsa].
24 bulan
【Standar Eksekusi】 【Standar Eksekusi
Nomor persetujuan】
[Penerima Lisensi Pemasaran Obat
Nama: Lembaga Penelitian Obat Tianheng Beijing Nanyang Tianheng Pabrik Farmasi
Alamat terdaftar: Bagian timur Jalan Nanhuan, Kota Dengzhou, Provinsi Henan
Kode Pos: 474150
Kontak: 0377-62185923
Nomor faks: 0377-62185923
Produsen
Nama perusahaan: Lembaga Penelitian Farmasi Tianheng Beijing Nanyang Tianheng Pharmaceutical Factory
Alamat Produksi: Bagian timur Jalan Nanhuan, Kota Dengzhou
Kode Pos: 474150
Nomor telepon: 0377-62185923
Nomor Faks: 0377-62185923
Situs web: www.nythpharm.com