Karsinomatosis meningeal (MC), juga dikenal sebagai metastasis meningeal, metastasis meningeal lunak, atau meningitis karsinomatosa, adalah komplikasi serius pada sistem saraf pusat yang disebabkan oleh infiltrasi metastasis yang ekstensif pada meninges lunak dan ruang subarakhnoid oleh sel tumor ganas. Insiden penyakit ini meningkat setiap tahun seiring dengan meningkatnya kelangsungan hidup pasien dengan tumor dan kemajuan teknologi pencitraan [1]. Meskipun sudah lebih dari 140 tahun sejak kasus pertama dilaporkan, namun kemajuan dalam studi penyakit ini berjalan lambat. Dengan meluasnya penggunaan teknik deteksi biologi molekuler dan obat yang ditargetkan dalam praktik klinis, telah ada beberapa kemajuan dalam diagnosis dan pengelolaan penyakit ini.
1. Diagnosis
Diagnosis tradisional MC saat ini bergantung pada manifestasi klinis, sitologi cairan serebrospinal dan pencitraan. Gejala dan tanda bervariasi menurut tingkat keterlibatan neuron, sehingga kurang spesifik. Gejala klinis awal MC adalah kompleks dan kadang-kadang bahkan berbahaya, sehingga dokter harus menyadari perlunya mempertimbangkan terjadinya MC dalam kasus peningkatan tekanan intrakranial yang tidak dapat dijelaskan, kelainan mental, dan keterlibatan serebrospinal dan neurologis. [1,2].
1.1 Sitologi cairan serebrospinal
Deteksi sel kanker dalam cairan serebrospinal sering dianggap sebagai standar emas untuk diagnosis MC. Namun demikian, tingkat kepositifan rendah pada tahap awal penyakit dan meskipun spesifik, sensitivitasnya buruk. Hal ini berguna untuk mendapatkan setidaknya 10,5 ml cairan serebrospinal untuk sitologi di lokasi kerusakan neurologis atau kelainan yang disarankan oleh MRI untuk meningkatkan tingkat positif tes sitologi. Penelitian telah menunjukkan bahwa tingkat cairan serebrospinal positif pada pungsi lumbal pertama adalah 45% dan meningkat menjadi 80% -90% pada pungsi lumbal berulang, dengan tiga atau lebih pungsi lumbal tidak membantu meningkatkan tingkat sitologi positif[3]. Bahkan dengan pencarian cairan serebrospinal yang putus asa, 5% pasien masih gagal mendeteksi kelainan pada pemeriksaan cairan serebrospinal, sehingga kombinasi temuan klinis dan MRI sangat penting.
Meskipun kurang spesifik dibandingkan sitologi cairan serebrospinal (77% vs 100%), sensitivitasnya hampir sama dengan sitologi cairan serebrospinal (76% vs 77%), dengan tanda-tanda khas seperti penebalan atau nodularitas meningeal, peningkatan linear atau lurik pada meninges, peningkatan meninges yang difus, dan kadang-kadang tanda-tanda langsung seperti tanda-tanda kaudal. Hal ini juga terkait dengan perubahan sekunder seperti berkurangnya volume parenkim, oedema serebral dan oedema periventrikular [4]. Penting untuk dicatat bahwa MRI memiliki tingkat positif palsu 10% dan oleh karena itu tidak disarankan untuk mendiagnosis MC berdasarkan temuan MRI saja.
1.3 Indikator biokimiawi Kadar protein dalam cairan serebrospinal, laktat dehidrogenase, β2-mikroglobulin, β-glukuronidase dan antigen karsinoembrionik memiliki sensitivitas yang tinggi tetapi kurang spesifik untuk MC [5]. Penelitian saat ini telah mengidentifikasi banyak penanda biokimia spesifik yang terkait dengan agresivitas tumor, angiogenesis, dan metastasis yang akan membantu dalam diagnosis dini dan pengobatan pasien dengan MC. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa reseptor faktor pertumbuhan epidermal (VEGF) memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang baik untuk mendeteksi sel tumor ganas dalam cairan serebrospinal [6]. VEGF diproduksi oleh proliferasi sel endotel dan angiogenesis tumor, dan pendeteksiannya tepat waktu pada pasien yang berisiko tinggi MC, seperti kanker paru-paru, kanker payudara, dan melanoma maligna, akan bermanfaat untuk pengobatan dini pasien MC. Sebagai contoh, kemokin seperti CXCR4 dan human stromal cell-derived factor 1 (SDF-1) berperan penting dalam invasi dan metastasis sel kanker payudara dengan cara meningkatkan permeabilitas pembuluh darah, yang menyebabkan mudahnya sel tumor melewati sel endotel mikrovaskular otak. Nilai diagnostik penanda molekuler seperti CXCR1, CXCR2, CXCL-8 dan EGFR juga sedang diselidiki lebih lanjut [6, 7].
Saat ini, kriteria berikut ini sebagian besar digunakan untuk mendiagnosis MC di Tiongkok:
(1) Riwayat kanker yang jelas;
(ii) Gejala dan tanda neurologis yang baru berkembang dalam situasi klinis;
(iii) Pencitraan CT dan MRI yang khas;
Kriteria diagnostik ini berguna dalam meningkatkan akurasi diagnosis MC, tetapi temuan sitologi dan MRI kurang sensitif pada tahap awal penyakit. Kriteria diagnostik ini berguna dalam meningkatkan akurasi diagnosis MC.
2. Pengobatan
Pengobatan MC saat ini tidak memuaskan, dan tidak ada pedoman terpadu untuk efek samping toksik terkait pengobatan. Perawatan tradisional terutama mencakup pembedahan, radioterapi, kemoterapi sistemik dan intratekal [1,2,8,9,16]. Tujuan utama pengobatan adalah untuk memperbaiki atau menstabilkan fungsi neurologis, memperpanjang waktu kelangsungan hidup dan meningkatkan kualitas hidup.
2.1 Perawatan bedah
Bedah saraf lebih aman, lebih nyaman dan tidak terlalu menyakitkan daripada pemberian intratekal tradisional dengan tusukan lumbal, dan pemberian obat kemoterapi intraserebroventrikular dapat didistribusikan lebih baik secara merata dalam cairan serebrospinal. Frekuensi pemberian Ommaya intratekal dapat ditingkatkan untuk menetapkan konsentrasi basal agen kemoterapi dalam cairan serebrospinal untuk mencapai kemanjuran yang serupa dengan liposom acytosine. Baru-baru ini, Lin et al [10] menggabungkan kapsul Ommaya dengan tabung shunt ventrikuloperitoneal untuk membentuk tabung shunt kemoterapi terintegrasi, yang memungkinkan kemoterapi intraserebroventrikular diberikan setelah penutupan sementara tabung shunt, sehingga secara efektif memecahkan masalah pasien shunt yang tidak dapat memasang kapsul Ommaya. Kelangsungan hidup bebas perkembangan dan kelangsungan hidup keseluruhan dari 24 pasien yang diobati dengan tabung one-piece ini masing-masing adalah 14 minggu dan 31 minggu. Meskipun insiden komplikasi setelah kemahiran bedah rendah, risiko prosedur dan infeksi kapsul Ommaya tidak boleh diabaikan.
2.2 Radioterapi
Radioterapi adalah pengobatan umum untuk MC, terutama pada pasien dengan lesi meningeal lunak yang besar, karena penelitian telah menunjukkan bahwa kemoterapi intraserebroventrikular hanya dapat menembus parenkim otak hingga jarak 3 mm di luar kanal ventrikel, dan gabungan radioterapi lokal seluruh otak sering kali penting untuk MC berdiameter ≥3 mm. Selain itu, radioterapi lokal tambahan sering kali diperlukan untuk saraf kranial dan lesi akar saraf tulang belakang, serta untuk area yang diidentifikasi oleh radioisotop ventrikulografi sebagai penyebab aliran CSF yang buruk. Tujuan utama radioterapi adalah untuk meringankan gejala dan rasa sakit, mengurangi ukuran massa, dan meringankan gangguan sirkulasi cairan serebrospinal.11 Dalam analisis retrospektif terhadap 125 pasien dengan MC kanker paru-paru sel non-kecil, Morris et al[12] menemukan bahwa meskipun radioterapi menghasilkan stabilisasi sementara defisit neurologis, namun hal itu tidak meningkatkan waktu bertahan hidup. Selain itu, iradiasi sumsum tulang belakang total seluruh otak tidak direkomendasikan untuk MC karena tingginya angka kematian dan myelosupresi parah yang terkait dengannya [13].
2.3 Kemoterapi
2.3.1 Kemoterapi intratekal
Pemberian obat antitumor intratekal dianggap sebagai metode yang andal untuk mengobati MC. Pemberian intratekal langsung dari agen kemoterapi hidrofilik yang umum digunakan dapat membunuh lesi subklinis yang dibentuk oleh sel tumor yang disimpan di meninges dan sel tumor yang hanyut dalam cairan serebrospinal, mencegah perkembangan implantasi lebih lanjut. Kemoterapi intratekal lokal telah banyak digunakan dan telah terbukti meningkatkan kelangsungan hidup pasien [14], tetapi efek samping toksiknya juga umum. Misalnya, obat kemoterapi intratekal lokal sering menyebabkan arachnoiditis dan pasien harus mengonsumsi deksametason oral sebelum kemoterapi intratekal untuk mencegah arachnoiditis. Rute pemberiannya adalah melalui kapsul Ommaya dan tusukan lumbal. Ada beberapa pilihan untuk kemoterapi intratekal, terutama metotreksat (MTX), sitarabin (Ara-C) dan thiotepa, serta agen biologis IL22, α-IFN dan LAK.
2.3.2 Kemoterapi sistemik
Tantangan utama untuk kemoterapi sistemik adalah untuk mencapai penetrasi agen kemoterapi yang lebih besar melintasi sawar darah-otak dan sawar cairan darah-serebrospinal dalam kisaran toksisitas yang dapat ditoleransi pasien. Bukti empiris saat ini menunjukkan bahwa sebagian besar pasien MC dapat memperoleh manfaat dari kemoterapi sistemik, terutama karena: sawar darah-otak dan sawar cairan darah-serebrospinal terganggu pada pasien MC; kemoterapi sistemik dapat mengontrol lesi yang tidak dapat ditembus oleh obat kemoterapi intratekal; dan juga dapat bermanfaat bagi pasien yang lesi primernya tidak terkontrol. Hanya ada sejumlah obat yang dapat diberikan dalam konsentrasi terapeutik dalam cairan serebrospinal melalui kemoterapi sistemik, terutama BCNU, CCNU, VM-26, FT207, dan HD-MTX, dan obat-obat ini sering digunakan dalam kombinasi dengan obat lain. Dalam sebuah studi retrospektif oleh Oechsle et al [17] kemoterapi sistemik ditemukan menjadi faktor penting dalam waktu kelangsungan hidup MC, memainkan peran yang lebih penting daripada kemoterapi lokal.
2.4 Perawatan yang muncul
Obat-obatan yang ditargetkan secara molekuler banyak digunakan di klinik karena kemanjurannya yang tepat, efek samping yang rendah dan toleransi pasien yang baik, yang membuka ide baru untuk pengobatan metastasis meningeal. Di antara mereka, kelas obat epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) paling banyak digunakan dalam pengobatan kanker paru-paru sel non-kecil di paru-paru dan telah dilaporkan dalam pengobatan MC kanker paru-paru sel non-kecil. Namun, kemampuan gefitinib dan erlotinib, yang juga merupakan analog EGFR-TKI, untuk menembus cairan serebrospinal sangat berbeda, dan sebuah studi baru-baru ini menemukan bahwa erlotinib memiliki kemampuan yang jauh lebih tinggi untuk menembus cairan serebrospinal daripada gefitinib, dan oleh karena itu erlotinib sangat dianjurkan untuk pengobatan MC yang berasal dari adenokarsinoma paru pada pasien ketika kemampuan keuangan mereka memungkinkan, dan erlotinib masih efektif pada pasien yang telah gagal pengobatan gefitinib. tetap efektif [18-20].
Bevacizumab adalah antibodi monoklonal rekombinan yang dimanusiakan yang secara khusus mengikat faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) untuk menghambat bioaktivitas endotel vaskular dan mengurangi neovaskularisasi, sehingga menghambat pertumbuhan tumor. Bevacizumab telah banyak digunakan dalam pengobatan kanker kolorektal, kanker paru-paru, kanker ginjal, kanker prostat, kanker ovarium, glioma, dan tumor ganas lainnya, dan penelitian baru telah menunjukkan bahwa itu efektif dalam pengobatan metastasis otak [21], terutama untuk MC dengan metastasis intraserebral, dan telah ada laporan penerapan bevacizumab dalam pengobatan metastasis meningeal glioma ganas [22]. Trastuzumab juga merupakan pilihan yang baik untuk pasien dengan gen reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia (HER-2) -positif kanker payudara dengan metastasis meningeal dan juga dapat digunakan untuk suntikan intrakapsular Ommaya [23].
Dalam beberapa tahun terakhir, pengenalan banyak agen kemoterapi baru telah membuka ruang lingkup yang luas untuk pengobatan MC. Temozolomide adalah agen alkilasi oral baru yang dapat melintasi sawar darah-otak dan masuk ke dalam cairan serebrospinal, dan memiliki efek toksik yang rendah, sehingga lebih banyak digunakan dalam pengobatan MC. Namun, hasil uji klinis fase II baru-baru ini [24] menunjukkan efisiensi yang rendah (15,8%) dari temozolomide lini pertama saja dalam pengobatan MC. Ada juga laporan kasus aplikasi sistemik kemoterapi letrozole dan triamsinolon asetonida untuk metastasis meningeal dari kanker payudara.