Tanggal persetujuan.
Tanggal revisi.
Instruksi Tablet Kalsium Rosuvastatin
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter
Nama Obat
Nama generik: Tablet Kalsium Rosuvastatin
Nama bahasa Inggris: Tablet Kalsium Rosuvastatin
Hanyu Pinyin: Ruishufatatinggai Pian
Bahan-bahan
Bahan aktif produk ini adalah Rosuvastatin Calcium.
Nama kimia: Bis-[(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroksihept-6-asam enoat] garam kalsium (2:1)
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: (C22H27FN3O6S)2Ca
Berat molekul: 1001.13
【Properti】.
Produk ini adalah tablet berlapis film, yang tampak putih atau putih pudar setelah melepaskan lapisannya.
Indikasi
Produk ini diindikasikan untuk hiperkolesterolaemia primer (tipe IIa, termasuk hiperkolesterolaemia familial heterozigot) atau dislipidaemia campuran (tipe IIb) yang tidak terkontrol secara memadai oleh kontrol diet dan perawatan non-farmakologis lainnya (misalnya terapi olahraga, penurunan berat badan).
Hal ini juga diindikasikan pada pasien dengan hiperkolesterolaemia familial heterozigot murni sebagai tambahan untuk kontrol diet dan tindakan penurun lipid lainnya (misalnya terapi penghilangan LDL), atau ketika metode ini tidak diindikasikan.
【Spesifikasi】 Menurut Rosuvastatin (C22H28FN3O6S).
(1) 5mg
(2) 10mg
Dosis]
Pasien harus diberikan kontrol diet penurun kolesterol standar sebelum memulai pengobatan dan mempertahankan kontrol diet selama pengobatan. Penggunaan produk ini harus bersifat individual, dengan mempertimbangkan tingkat kolesterol pasien secara individu, risiko kardiovaskular yang diharapkan dan potensi risiko efek samping.
Pemberian oral. Dosis awal yang biasa dari produk ini adalah 5 mg sekali sehari. Pilihan dosis awal harus mempertimbangkan tingkat kolesterol pasien secara individual, risiko kardiovaskular yang diharapkan dan potensi risiko efek samping. Bagi pasien yang memerlukan pengurangan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C) yang lebih kuat, dosis awal 10 mg sekali sehari dapat dipertimbangkan, yang akan mengontrol kadar lipid pada sebagian besar pasien. Jika perlu, dosis dapat disesuaikan ke tingkat dosis yang lebih tinggi setelah 4 minggu pengobatan. Dosis harian maksimum produk ini adalah 20mg.
Produk ini dapat diberikan kapan saja sepanjang hari dan dapat diminum bersama makanan atau saat perut kosong.
Dosis untuk pasien dengan insufisiensi ginjal
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal ringan dan sedang. Semua dosis produk ini dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan ginjal berat.
Dosis pada pasien dengan gangguan hati
Paparan sistemik terhadap Rosuvastatin tidak meningkat pada subjek dengan skor Child-Pugh tidak lebih tinggi dari 7. Pada subjek dengan skor Child-Pugh 8 dan 9, paparan sistemik yang meningkat diamati. Pada pasien ini, penilaian fungsi ginjal harus dipertimbangkan. Tidak ada pengalaman dengan penggunaan produk ini pada pasien dengan skor Child-Pugh di atas 9. Produk ini dikontraindikasikan pada pasien dengan penyakit hati aktif.
Etnisitas
Peningkatan paparan sistemik telah diamati pada subjek yang berasal dari Asia. Faktor ini harus dipertimbangkan ketika menentukan dosis pada pasien keturunan Asia.
Dosis pada pasien dengan kecenderungan miopati
Dosis awal yang direkomendasikan untuk pasien dengan kecenderungan miopati (lihat [Perhatian]) adalah 5 mg.
Reaksi yang merugikan]
Reaksi merugikan yang terlihat dengan produk ini biasanya ringan dan sementara. Dalam uji klinis terkontrol, kurang dari 4% pasien yang mengundurkan diri dari uji coba karena efek samping.
Daftar efek samping
Berdasarkan data studi klinis dan pengalaman pasca-pemasaran yang ekstensif, tabel berikut mencantumkan karakteristik efek samping Rosuvastatin. Efek samping berikut ini diklasifikasikan menurut frekuensi dan kelas organ sistemik.
Frekuensi efek samping tercantum dalam urutan berikut: umum (≥1/100, <1/10); kadang-kadang (≥1/1.000, <1/100); jarang (≥1/10.000, <1/1.000); sangat jarang (<1/10.000); tidak diketahui (tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia).
Klasifikasi organ sistemik Umum Kadang-kadang Jarang Sangat jarang Tidak diketahui Kelainan darah dan sistem limfatik Trombositopenia Kelainan sistem kekebalan tubuh Reaksi alergi (termasuk angioedema) Kelainan endokrin Diabetes mellitus1 Kelainan kejiwaan Depresi Kelainan neurologis Sakit kepala
Pusing Polineuropati
Kehilangan memori Neuropati perifer
Gangguan tidur (termasuk insomnia dan mimpi buruk) Kelainan pernapasan, toraks dan mediastinum Batuk
Kesulitan bernapas Kelainan gastrointestinal Sembelit
Mual
Nyeri perut Pankreatitis Diare Kelainan hati dan empedu Peningkatan transaminase Penyakit kuning
Hepatitis Kelainan kulit dan jaringan subkutan Pruritus
Ruam
Urtikaria Sindrom Stevens-Johnson Otot rangka
dan kelainan jaringan ikat Mialgia Miopati (termasuk myositis)
Rhabdomyolysis Arthralgia Kerusakan tendon, kadang-kadang dengan komplikasi pecahnya tendon
Miopati nekrosis yang dimediasi oleh kekebalan tubuh Kelainan ginjal dan saluran kemih Hematuria Kelainan reproduksi dan payudara Ginekomastia Kelainan sistemik dan ketidaknyamanan dan kelemahan di tempat pemberian obat Oedema1
Frekuensi kejadian tergantung pada adanya faktor risiko (glukosa puasa ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m2, peningkatan trigliserida, riwayat hipertensi). Seperti halnya inhibitor HMG-CoA reduktase lainnya, ada kecenderungan kejadian reaksi merugikan meningkat dengan dosis.
Efek pada ginjal: Proteinuria (uji kertas uji) diamati pada pasien yang menerima produk ini, dengan sebagian besar protein berasal dari tubulus ginjal. Kurang dari 1% pasien mengalami peningkatan proteinuria dari tidak ada atau sedikit menjadi ++ atau lebih pada waktu-waktu tertentu selama pengobatan 10mg dan 20mg, dan ini sekitar 3% pada pasien yang menerima pengobatan 40mg. Peningkatan ringan pada proteinuria dari tidak ada atau jejak ke + diamati selama pengobatan pada dosis 20 mg. Dalam kebanyakan kasus, proteinuria menurun atau menghilang secara spontan dengan pengobatan lanjutan. Hubungan sebab akibat antara proteinuria dan penyakit ginjal akut atau progresif tidak dapat ditetapkan berdasarkan uji klinis dan data pasca-pemasaran hingga saat ini.
Hematuria telah diamati pada pasien yang menggunakan produk ini dan data dari uji klinis menunjukkan bahwa kejadiannya rendah.
Efek pada otot rangka: Efek pada otot rangka seperti mialgia, miopati (termasuk miositis), dan, jarang, rhabdomyolysis telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan berbagai dosis produk ini, terutama pada pasien yang menggunakan dosis lebih dari 20 mg.
Peningkatan terkait dosis dalam kadar kreatin kinase (CK) telah diamati pada pasien yang menggunakan produk ini; sebagian besar kasus ringan, tanpa gejala dan sementara. Jika kadar kreatin kinase meningkat (5 x ULN), pengobatan harus dihentikan (lihat [Perhatian]).
Efek pada hati: Seperti inhibitor HMG-CoA reduktase lainnya, peningkatan transaminase terkait dosis telah diamati pada sebagian kecil pasien yang menggunakan produk ini; sebagian besar kasusnya ringan, asimtomatik dan sementara.
Efek samping berikut ini telah dilaporkan dengan beberapa terapi statin.
disfungsi seksual
Kasus spesifik penyakit paru-paru interstitial, khususnya pada mereka yang menerima terapi jangka panjang.
Populasi pasien pediatrik: pasien pediatrik dan remaja yang diobati dengan resulvastatin ditemukan memiliki peningkatan kreatin kinase lebih besar dari 10 x ULN dan gejala otot bersamaan yang diamati setelah berolahraga atau meningkatkan aktivitas fisik lebih sering daripada yang diamati dalam uji klinis yang dilakukan pada orang dewasa selama periode 52 minggu. Jika tidak, profil keamanan Rosuvastatin pada pasien anak dan remaja mirip dengan profil keamanan pada orang dewasa.
Obat-obatan statin.
1. Pengawasan pasca-pemasaran statin telah melaporkan reaksi hiperglikemik, toleransi glukosa abnormal, peningkatan kadar hemoglobin terglikasi, diabetes onset baru, penurunan kontrol glikemik dan, pada beberapa statin, reaksi hipoglikemik.
2. Pengalaman pasca-pemasaran: Laporan langka tentang gangguan kognitif telah dilaporkan dalam pengawasan pasca-pemasaran statin di luar negeri, yang bermanifestasi sebagai kehilangan memori, kehilangan ingatan, kebingungan, dll. Sebagian besar reaksi ini tidak serius dan reversibel, dan umumnya pulih setelah penghentian obat.
Kontraindikasi
Produk ini dikontraindikasikan pada.
Hipersensitivitas terhadap Rosuvastatin atau terhadap salah satu bahan dalam produk ini.
Pasien dengan penyakit hati aktif, termasuk peningkatan serum aminotransferase yang persisten yang tidak diketahui penyebabnya dan setiap peningkatan serum aminotransferase di atas 3 kali batas atas normal (ULN).
Pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin <30ml/menit).
Pasien dengan miopati.
Pasien yang menggunakan siklosporin bersamaan.
Selama kehamilan, selama menyusui, dan pada wanita yang berisiko hamil tanpa kontrasepsi yang memadai.
[Tindakan pencegahan].
Efek pada ginjal
Pada pasien yang diobati dengan dosis tinggi, terutama 40 mg, proteinuria (terdeteksi dengan metode kertas uji) diamati. Mayoritas protein berasal dari tubulus ginjal dan bersifat sementara atau terputus-putus dalam banyak kasus. Proteinuria tidak dianggap sebagai pendahulu nefropati akut atau progresif (lihat "Efek samping").
Efek pada otot rangka
Efek pada otot rangka, seperti mialgia, miopati, dan, jarang, rhabdomyolysis, telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan berbagai dosis ezetimibe, terutama pada pasien yang diobati dengan dosis lebih dari 20 mg. Kasus rhabdomyolysis yang sangat jarang terjadi telah dilaporkan ketika ezetimibe dikombinasikan dengan inhibitor HMG-CoA reduktase. Interaksi efek obat tidak dapat dikecualikan dan kehati-hatian harus dilakukan ketika obat-obat ini digabungkan.
Pengujian kreatin kinase
Kreatin kinase (CK) tidak boleh diuji setelah latihan berat atau dengan adanya faktor yang masuk akal yang menyebabkan peningkatan kreatin kinase, karena hal ini dapat mengacaukan interpretasi hasil. Jika nilai kreatin kinase basal meningkat secara signifikan (5 x ULN), tes harus diulang dalam waktu 5-7 hari untuk memastikannya. Jika pengujian ulang menegaskan bahwa pasien memiliki nilai basal kreatin kinase >5 x ULN, pengobatan tidak boleh dimulai.
Sebelum pengobatan
Seperti inhibitor HMG-CoA reduktase lainnya, kehati-hatian harus dilakukan saat menggunakan produk ini pada pasien dengan faktor predisposisi untuk miopati/rhabdomyolysis. Faktor-faktor ini mencakup
gangguan fungsi ginjal
hipotiroidisme
Penyakit otot keturunan dalam riwayat diri atau keluarga
riwayat toksisitas otot sebelumnya dari inhibitor HMG-CoA reduktase atau fibrat lainnya
Penyalahgunaan alkohol
Usia & gt; 70 tahun
Potensi peningkatan kadar darah
Penggunaan betablocker secara bersamaan
Pada pasien-pasien ini, pertimbangan harus diberikan pada kemungkinan manfaat pengobatan sehubungan dengan potensi risiko dan pemantauan klinis dianjurkan. Jika pasien memiliki nilai basal kreatin kinase yang meningkat secara signifikan (5 x ULN), pengobatan tidak boleh dimulai.
Selama perawatan
Pasien harus diminta untuk segera melaporkan nyeri otot, kelemahan atau kram yang tidak dapat dijelaskan, terutama jika disertai rasa tidak nyaman dan demam. Kadar kreatin kinase harus diuji pada pasien ini. Jika nilai kreatin kinase meningkat secara signifikan (5 x ULN) atau jika gejala otot parah dan menyebabkan ketidaknyamanan sepanjang hari (bahkan jika kreatin kinase ≤5 x ULN), pengobatan harus dihentikan. Jika gejala sembuh dan kadar kreatin kinase kembali normal, pertimbangkan untuk memberikan kembali produk atau beralih ke dosis terendah inhibitor HMG-CoA reduktase lain dan pantau dengan cermat.
Pengujian rutin kadar kreatin kinase pada pasien tanpa gejala tidak diperlukan.
Miopati nekrosis yang dimediasi kekebalan (IMNM), miopati autoimun, yang terkait dengan penggunaan statin jarang dilaporkan dan ditandai dengan kelemahan otot proksimal dan peningkatan kreatin kinase serum, yang bertahan dengan atau tanpa penghentian terapi statin. Biopsi otot menunjukkan miopati nekrosis tanpa peradangan yang signifikan; membaik dengan imunosupresi.
Dalam studi klinis, tidak ada bukti peningkatan efek obat pada otot rangka pada beberapa pasien yang diobati dengan penggunaan produk ini dan perawatan lainnya secara bersamaan. Namun, peningkatan insiden miositis dan miopati telah ditemukan pada pasien yang menggunakan inhibitor HMG-CoA reduktase lainnya yang dikombinasikan dengan turunan asam febric (termasuk gemfibezil), siklosporin, niasin, antijamur pirol, protease inhibitor atau antibiotik makrolida. Penggunaan gemfibezil bersamaan dengan beberapa inhibitor HMG-CoA reduktase dapat meningkatkan risiko miopati. Oleh karena itu, kombinasi produk ini dengan gemfibezil tidak dianjurkan. Manfaat menggabungkan produk ini dengan fibrat atau niasin untuk lebih meningkatkan kadar lipid harus dipertimbangkan dengan hati-hati terhadap potensi risiko kombinasi tersebut.
Kombinasi resulvastatin dengan asam fusidat tidak dianjurkan. Rhabdomyolysis (termasuk kematian) telah dilaporkan pada pasien yang menerima kombinasi ini. (Lihat "Interaksi Obat")
Jangan gunakan pada pasien dengan penyakit parah akut yang menunjukkan miopati atau rentan terhadap gagal ginjal sekunder akibat rhabdomyolysis (misalnya sepsis, hipotensi, operasi besar, trauma, kelainan metabolik, endokrin dan elektrolit yang parah, atau epilepsi yang tidak terkontrol).
Efek pada hati
Seperti inhibitor HMG-CoA reduktase lainnya, produk ini harus digunakan dengan hati-hati pada orang yang telah mengonsumsi alkohol dalam jumlah berlebihan dan/atau memiliki riwayat penyakit hati. Tes fungsi hati direkomendasikan sebelum memulai pengobatan dan pada bulan ke-3 setelah inisiasi. Jika transaminase serum meningkat lebih dari 3 kali batas atas normal, produk harus dihentikan atau dosisnya dikurangi.
Untuk hiperkolesterolaemia sekunder akibat hipotiroidisme atau sindrom nefrotik, penyakit primer harus diobati sebelum memulai pengobatan dengan produk ini.
Etnisitas
Studi farmakokinetik telah menunjukkan paparan obat yang lebih tinggi pada subjek Asia daripada subjek Kaukasia.
Penghambat protease
Peningkatan paparan sistemik terhadap resulvastatin telah diamati pada subyek yang menerima kombinasi resulvastatin dan protease inhibitor yang berbeda (dalam kombinasi dengan ritonavir). Manfaat penurun lipid dari produk ini pada pasien HIV yang menerima terapi protease inhibitor dan kemungkinan peningkatan konsentrasi plasma rivastigmine ketika dikombinasikan dengan terapi protease inhibitor harus sepenuhnya dipertimbangkan. Kombinasi dengan protease inhibitor tidak dianjurkan kecuali jika dosis produk ini disesuaikan.
Intoleransi laktosa
Produk ini tidak boleh diberikan kepada pasien dengan intoleransi galaktosa herediter yang jarang terjadi, defisiensi laktase atau malabsorpsi glukosa-galaktosa.
Penyakit paru-paru interstisial
Kasus langka penyakit paru-paru interstitial telah dilaporkan pada beberapa terapi statin, terutama pada mereka yang menjalani pengobatan jangka panjang. Ciri-ciri yang muncul termasuk dispnea, batuk kering tanpa dahak dan penurunan status kesehatan umum (malaise, penurunan berat badan dan demam). Pasien harus menghentikan terapi statin ketika diduga ada penyakit paru-paru interstitial.
Diabetes mellitus
Penggunaan inhibitor reduktase 3-hidroksi-3-metil glutaril koenzim A (HMG-CoA) (termasuk produk ini) telah dilaporkan terkait dengan peningkatan kadar hemoglobin A1C terglikasi (HbA1c) dan glukosa serum puasa. Penggunaan hemoglobin A1C terglikasi (HbA1c) dan peningkatan kadar glukosa serum puasa telah dikaitkan.
Pemantauan klinis dan biokimiawi pasien yang berisiko (glukosa darah puasa: 5,6-6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m2 , peningkatan trigliserida, hipertensi) harus dilakukan sesuai dengan pedoman yang relevan.
Populasi pasien pediatrik
Pasien anak berusia 10-17 tahun dengan tahap Tenner pada kematangan karakteristik seksual sekunder dibatasi selama satu tahun pada Rosuvastatin yang dinilai dari pertumbuhan linier (tinggi badan), berat badan, dan BMI (indeks massa tubuh). Setelah 52 minggu pengobatan studi tidak ada efek pada pertumbuhan, berat badan, BMI atau pematangan seksual. Ada pengalaman terbatas dengan uji klinis pada pasien anak dan pediatrik dan efek jangka panjang (> 1 tahun) dari pengobatan dengan Rosuvastatin pada pasien remaja tidak diketahui.
Pada pasien anak dan remaja yang diobati dengan Rosuvastatin, peningkatan kreatin kinase lebih besar dari 10 x ULN dan gejala otot yang diamati setelah latihan atau peningkatan aktivitas fisik diamati lebih sering dalam uji klinis 52 minggu daripada dalam uji klinis yang dilakukan pada orang dewasa. (Lihat “Efek yang merugikan”).
Efek pada mengemudi kendaraan dan mengoperasikan mesin
Studi untuk menentukan efek produk ini pada kendaraan yang dikemudikan dan mesin yang beroperasi belum dilakukan. Namun, berdasarkan sifat farmakodinamik, kecil kemungkinan produk ini akan memengaruhi kemampuan ini. Saat mengemudikan kendaraan dan mengoperasikan mesin, pertimbangan harus diberikan pada kemungkinan pusing selama pengobatan.
Untuk wanita hamil dan menyusui].
Produk ini dikontraindikasikan pada wanita hamil dan menyusui.
Wanita yang berisiko hamil harus menggunakan tindakan kontrasepsi yang sesuai.
Karena kolesterol dan produk biosintesis kolesterol lainnya penting untuk perkembangan embrio, risiko dari penghambatan HMG-CoA reduktase lebih besar daripada manfaat pengobatan pada wanita hamil. Penelitian pada hewan telah memberikan bukti terbatas tentang toksisitas reproduksi. Jika pasien hamil selama penggunaan produk ini, pengobatan harus segera dihentikan. Rosuvastatin disekresikan ke dalam susu tikus. Tidak ada informasi tentang sekresi Rosuvastatin ke dalam ASI.
Penggunaan untuk Anak]
Keamanan dan kemanjuran produk ini pada anak-anak belum ditetapkan. Pengalaman dengan penggunaan pediatrik terbatas pada sejumlah kecil anak-anak (usia ≥ 8 tahun) dengan hiperkolesterolaemia familial murni. Oleh karena itu, penggunaan produk ini pada anak tidak direkomendasikan pada saat ini.
[Penggunaan Geriatri].
Tidak diperlukan penyesuaian dosis berdasarkan usia. Dari 10275 pasien yang menggunakan produk ini dalam studi klinis, 3159 (31%) berusia ≥65 tahun dan 698 (6,8%) berusia ≥75 tahun. Tidak ada perbedaan dalam keamanan dan kemanjuran secara keseluruhan antara kedua populasi dan subjek yang lebih muda. Laporan lain tentang pengalaman penggunaan klinis juga tidak menunjukkan perbedaan antara populasi yang lebih tua dan yang lebih muda. Namun, tidak dapat dikecualikan bahwa beberapa pasien lanjut usia lebih sensitif terhadap obat dan bahwa usia lanjut merupakan faktor kerentanan untuk miopati dan oleh karena itu kehati-hatian harus dilakukan ketika diterapkan pada populasi lansia.
Interaksi Obat]
Kombinasi obat pada Rosuvastatin
Inhibitor protein transpor: Rosuvastatin adalah substrat untuk protein transpor tertentu, termasuk protein transpor serapan hati OATP1B1 dan protein transpor efflux BCRP. Kombinasi produk ini dengan produk farmasi yang merupakan penghambat protein transpor ini dapat mengakibatkan peningkatan konsentrasi plasma Rosuvastatin dan peningkatan risiko miopati, termasuk rhabdomyolysis. Pertimbangkan pengobatan alternatif jika memungkinkan dan, jika perlu, hentikan sementara pengobatan dengan produk ini. Bila pemberian bersama obat ini dengan produk ini tidak dapat dihindari, manfaat dan risiko pemberian bersama dan penyesuaian dosis produk ini harus dipertimbangkan dengan cermat.
Siklosporin: Ketika produk ini dikombinasikan dengan siklosporin, AUC resulvastatin rata-rata 7 kali lebih tinggi daripada yang diamati pada sukarelawan sehat (dibandingkan dengan dosis yang sama dari produk ini). Kombinasi ini tidak mempengaruhi konsentrasi plasma siklosporin. Produk ini dikontraindikasikan pada pasien yang menerima terapi siklosporin bersamaan.
Penghambat protease: Meskipun mekanisme interaksi obat tidak diketahui, pemberian protease inhibitor secara bersamaan dapat meningkatkan paparan resulvastatin secara substansial. Dalam studi farmakokinetik, pemberian 10 mg produk ini bersamaan dengan formulasi kombinasi yang mengandung dua protease inhibitor (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) pada sukarelawan yang sehat menunjukkan peningkatan sekitar 3 kali lipat dan 7 kali lipat dalam nilai AUC dan Cmax untuk resulvastatin, masing-masing. Berdasarkan ekspektasi peningkatan paparan resulvastatin, kehati-hatian harus dilakukan saat menggabungkan produk ini dengan protease inhibitor setelah penyesuaian dosis (lihat [Perhatian]).
Gemfibezil dan produk penurun lipid lainnya: Penggunaan produk ini secara bersamaan dengan gemfibezil menghasilkan peningkatan 2 kali lipat dalam Cmax dan AUC resulvastatin.
Berdasarkan informasi dari studi interaksi khusus, tidak ada interaksi farmakokinetik dengan fenofibrate yang diharapkan, tetapi interaksi farmakodinamik dapat terjadi.
Kombinasi gemfibezil, fenofibrate, fibrat lainnya dan dosis penurun lipid (≥1g/hari) niasin dengan inhibitor HMG-CoA reduktase meningkatkan risiko miopati, mungkin karena kemampuannya untuk menyebabkan miopati ketika diberikan sendiri.
Ezetimibe: Pada subjek hiperkolesterolaemik, kombinasi produk ini 10 mg dan ezetimibe 10 mg menghasilkan peningkatan 1,2 kali lipat dalam AUC rasulvastatin. Efek samping akibat interaksi farmakodinamik antara produk ini dan ezetimibe tidak dapat dikecualikan.
Antasida: Pemberian produk ini secara bersamaan dan suspensi antasida yang mengandung aluminium magnesium hidroksida mengurangi konsentrasi plasma resulvastatin sekitar 50%, efek yang dikurangi jika antasida diberikan 2 jam setelah pemberian produk ini. Signifikansi klinis dari interaksi obat ini belum diteliti.
Eritromisin: Kombinasi produk ini dengan eritromisin menghasilkan penurunan AUC 20% dan penurunan Cmax Rosuvastatin sebesar 30%. Interaksi ini mungkin disebabkan oleh peningkatan motilitas gastrointestinal yang disebabkan oleh eritromisin.
Enzim sitokrom P450: Data dari studi in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa Rosuvastatin bukanlah penghambat atau penginduksi enzim isozim sitokrom P450. Selain itu, Rosuvastatin adalah substrat yang lemah untuk enzim-enzim ini. Tidak ada interaksi yang relevan secara klinis antara Rosuvastatin dan flukonazol (penghambat CYP 2C9 dan CYP 3A4) atau ketokonazol (penghambat CYP 2A6 dan CYP 3A4).
Kolkisin: Miopati, termasuk rhabdomyolysis, telah dilaporkan dengan inhibitor HMG-CoA reduktase, termasuk Rosuvastatin, yang dikombinasikan dengan kolkisin; oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan saat menggabungkan produk ini dengan kolkisin.
Interaksi yang membutuhkan penyesuaian dosis Rosuvastatin.
Penyesuaian dosis harus dilakukan bila dikombinasikan dengan obat yang diketahui meningkatkan paparan terhadap produk ini. Dosis awal adalah 5 mg sekali sehari untuk peningkatan eksposur (AUC) yang diharapkan sekitar 2 kali atau lebih.
Dosis harian maksimum produk ini harus disesuaikan sehingga eksposur yang diharapkan terhadap Rosuvastatin tidak melebihi tingkat eksposur pada dosis maksimum yang direkomendasikan.
Uji klinis yang dipublikasikan tentang efek kombinasi dosis pada paparan resulvastatin (AUC; dalam urutan menurun) Regimen dosis obat yang berinteraksi Variasi dalam AUC resulvastatin Regimen dosis resulvastatin* Siklosporin 75 mg BID sampai 200 mg BID, 6 bulan 10 mg OD, 10 hari 7,1 kali
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD selama 8 hari 10 mg, dosis tunggal 3,1x
Simeprevir 150 mg OD, 7 hari 10 mg, dosis tunggal 2,8x lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 hari 20 mg OD, 7 hari 2,1x
Clopidogrel 300 mg loading, dosis pemeliharaan setelah 24 jam 75 mg 20 mg, dosis tunggal 2x gemfibezil 600 mg BID, 7 hari 80 mg, dosis tunggal 1,9x
Eltrombopta 75 mg OD selama 5 hari
10 mg, dosis tunggal 1,6x
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 hari 10 mg OD, 7 hari 1,5x
Telanavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 10 mg OD selama 11 hari, dosis tunggal 1,4x
Dronedarone 400 mg BID tidak berlaku 1,4x
Itraconazole 200 mg OD, 10 mg selama 5 hari, dosis tunggal 1,4x** Ezetimibe 10 mg OD, 10 mg selama 14 hari, OD, 1,2x selama 14 hari** Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 10 mg selama 8 hari, dosis tunggal “Aleglitazar 0,3 mg, 40 mg selama 7 hari mg selama 7 hari” Silymarin 140 mg TID, 10 mg selama 5 hari, dosis tunggal “Fenofibrate 67 mg TID, 10 mg selama 7 hari, 7 hari” Rifampicin 450 mg OD, 20 mg selama 7 hari, dosis tunggal “Ketoconazole 200 mg BID, 80 mg selama 7 hari, dosis tunggal” Flukonazol 200 mg OD, 80 mg selama 11 hari, dosis tunggal” Eritromisin 500 mg QID, 80 mg selama 7 hari, dosis tunggal 20% ¯ Baicalin 50 mg TID, 20 mg selama 14 hari, dosis tunggal 47% ¯ *Data perubahan x-lipat yang ditunjukkan dalam teks mewakili gabungan Rasio sederhana untuk dosis dan resulvastatin saja, % perubahan yang ditunjukkan dalam teks mewakili % perbedaan relatif terhadap resulvastatin saja.
Peningkatan, tidak ada perubahan dan penurunan masing-masing ditunjukkan dengan “”, “” dan ¯.
**Beberapa studi interaksi yang menerapkan dosis berbeda dari produk ini telah dilakukan dan data yang ditunjukkan dalam tabel ini adalah rasio yang paling signifikan.
OD = sekali sehari; BID = dua kali sehari; TID = tiga kali sehari; QID = empat kali sehari Efek Rosuvastatin pada Dosis Gabungan
Antagonis vitamin K: Seperti halnya inhibitor HMG-CoA reduktase lainnya, inisiasi produk ini atau peningkatan dosis produk ini secara bertahap dapat mengakibatkan peningkatan Rasio Normalisasi Internasional (INR) pada pasien yang menggunakan antagonis vitamin K bersamaan (misalnya warfarin atau antikoagulan berbasis kumarin lainnya). Penghentian produk ini atau pengurangan bertahap dalam dosis produk ini dapat menyebabkan penurunan INR. Dalam kasus seperti itu, pengujian INR yang tepat diperlukan.
Kontrasepsi oral/terapi penggantian hormon (HRT).
Penggunaan bersamaan produk ini dan kontrasepsi oral meningkatkan AUC etinilestradiol dan noretindron masing-masing sebesar 26% dan 34%. Kadar darah yang meningkat ini harus dipertimbangkan ketika memilih dosis kontrasepsi oral. Tidak ada data farmakokinetik yang tersedia untuk subjek yang menggunakan produk ini dan HRT; oleh karena itu, interaksi serupa tidak dapat dikecualikan. Namun demikian, kombinasi ini telah digunakan secara luas dan ditoleransi dengan baik oleh pasien dalam uji klinis.
Obat-obatan lain.
Berdasarkan data dari studi interaksi obat khusus, diperkirakan tidak ada interaksi yang relevan secara klinis dengan digoksin.
Asam fusidat: Belum ada penelitian yang dilakukan tentang interaksi obat-obat antara resulvastatin dan asam fusidat. Seperti statin lainnya, peristiwa yang berhubungan dengan otot (termasuk rhabdomyolysis) telah dilaporkan dalam pengalaman pasca pemasaran dengan kombinasi resulvastatin dan asam fusidat.
Oleh karena itu, kombinasi Rosuvastatin dengan asam fusidat tidak dianjurkan. Jika memungkinkan, penghentian sementara pengobatan dengan Rosuvastatin dianjurkan. Jika kombinasi tidak dapat dihindari, pasien harus dipantau secara ketat.
Obat lain yang dapat berinteraksi dengan statin termasuk telithromycin, nefazodone, amiodarone, dll.
Populasi pasien anak: Studi interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa dan informasi tentang interaksi pada populasi anak tidak diketahui.
Overdosis]
Tidak ada pengobatan khusus untuk overdosis. Jika terjadi overdosis, pengobatan simtomatik harus diberikan, dengan tindakan suportif jika diperlukan. Fungsi hati dan kadar kreatin kinase harus dipantau. Hemodialisis mungkin tidak memiliki khasiat yang signifikan.
Farmakologi dan Toksikologi
Efek farmakologis
Rosuvastatin adalah inhibitor kompetitif selektif HMG-CoA reduktase, enzim pembatas laju dalam konversi 3-hidroksi-3-metilglutaryl koenzim A menjadi mevalonat, prekursor kolesterol. Hasil uji hewan dan kultur sel menunjukkan bahwa Rosuvastatin sangat dan selektif diambil oleh hati, yang merupakan organ target untuk efek penurun kolesterol. Uji in vivo dan in vitro telah menunjukkan bahwa Rosuvastatin meningkatkan jumlah reseptor LDL hati pada permukaan sel, sehingga meningkatkan penyerapan dan katabolisme LDL dan menghambat sintesis VLDL hati, sehingga mengurangi jumlah total partikel VLDL dan LDL.
Untuk pasien dengan hiperkolesterolaemia familial murni dan heterozigot, pasien dengan hiperkolesterolaemia non-familial, dan
Pasien dengan dislipidaemia campuran, Rosuvastatin mengurangi kadar kolesterol total, LDL-C, ApoB, dan non-HDL-C. Rosuvastatin juga menurunkan TG dan meningkatkan kadar HDL-C. Pada pasien dengan hipertrigliseridaemia sederhana, Rosuvastatin mengurangi kolesterol total, LDL-C, VLDL-C, ApoB, non-HDL-C, kadar TG dan meningkatkan kadar HDL-C. Efek Rosuvastatin pada morbiditas dan mortalitas kardiovaskular belum ditentukan.
Studi toksikologi
Toksisitas sistem saraf pusat
Kerusakan pembuluh darah SSP ditemukan dalam beberapa uji coba anjing dari obat serupa, dengan perdarahan perivaskular, oedema, dan infiltrasi sel mononuklear perivaskular terlihat. Obat yang secara struktural mirip dengan kelas ini menunjukkan degenerasi saraf optik yang bergantung pada dosis (degenerasi Wallerian serat retina-lutut) pada konsentrasi obat plasma pada anjing 30 kali lebih tinggi daripada konsentrasi rata-rata pada dosis maksimum yang direkomendasikan manusia.
Seekor anjing betina yang diberi Rosuvastatin 90 mg/kg/hari secara oral (100 kali paparan manusia 40 mg/hari berdasarkan ekstrapolasi AUC) di-eutanasia pada hari ke-24 karena hampir mati, yang dibuktikan dengan oedema interstitial pleksus koroid, perdarahan dan nekrosis parsial. Anjing diberi risuvastatin transoral 6 mg / kg / hari (20 kali paparan sistemik setara dengan paparan manusia 40 mg / hari berdasarkan AUC) selama 52 minggu dan kekeruhan kornea terlihat. Pada anjing, pemberian oral Rosuvastatin 30 mg / kg / hari (60 kali paparan manusia 40 mg / hari, diekstrapolasi dari AUC) selama 12 minggu mengakibatkan perkembangan katarak. Displasia retina dan ablasi retina terlihat pada anjing yang diberikan secara oral dengan Rosuvastatin 90mg / kg / hari (100 kali paparan manusia 40mg / hari seperti yang diekstrapolasi dari AUC) selama 4 minggu. Tidak ada efek pada retina yang terlihat pada anjing yang diberikan selama 1 tahun dengan dosis ≤30 mg/kg/hari (diekstrapolasi dari AUC, paparan sistemik setara dengan 60 kali paparan manusia 40 mg/hari).
Genotoksisitas
Rosuvastatin menunjukkan hasil negatif dalam uji Ames, uji limfoma tikus, uji penyimpangan kromosom sel CHL, dan uji mikronukleus tikus.
Toksisitas reproduksi
Dalam uji kesuburan tikus, tidak ada efek buruk pada kesuburan yang diamati pada tikus jantan yang diberikan secara oral dari 9 minggu sebelum hingga selama kawin dan pada tikus betina yang diberikan 5, 15 dan 50 mg / kg / hari dari 2 minggu sebelum kawin hingga hari ke 7 kehamilan pada dosis tertinggi (paparan sistemik setara dengan 10 kali paparan manusia 40 mg / hari, diekstrapolasi dari AUC). Sel raksasa spermatid terlihat pada testis anjing yang diberikan secara oral 30 mg / kg / hari selama 1 bulan. Sel raksasa spermatidic dan vakuolasi epitel vas deferens terlihat pada monyet yang diberi 30 mg / kg / hari secara oral selama 6 bulan. Dosis ini pada anjing dan monyet masing-masing 20 dan 10 kali dosis manusia 40 mg/hari, berdasarkan luas permukaan tubuh. Fenomena serupa terlihat dengan obat serupa.
Pada tikus betina, pemberian oral 5, 15 dan 50 mg/kg/hari dari pra-kawin hingga 7 hari pasca-kawin dikaitkan dengan penurunan berat janin dan penundaan pengerasan pada kelompok dosis tinggi (10 kali lipat dari paparan manusia 40 mg/hari berdasarkan AUC).
Pada tikus, pemberian oral 2, 10 dan 50 mg/kg/hari dari hari ke-7 masa kehamilan hingga hari ke-21 masa laktasi (menyusui) dikaitkan dengan berkurangnya kelangsungan hidup anak anjing pada kelompok dosis tinggi (>12 kali 40 mg/hari manusia berdasarkan luas permukaan tubuh). Pada kelinci, pemberian oral 0,3, 1 dan 3 mg/kg/hari (setara dengan 40 mg/hari pada manusia berdasarkan luas permukaan tubuh) dari hari ke-6 masa gestasi hingga hari ke-18 masa laktasi (menyusui) dikaitkan dengan penurunan kelangsungan hidup janin dan kematian hewan ibu. Rosuvastatin pada dosis ≤25 mg/kg/hari pada tikus dan ≤3 mg/kg/hari pada kelinci tidak ditemukan bersifat teratogenik (sebanding dengan paparan 40 mg/hari pada manusia, berdasarkan AUC dan luas permukaan tubuh, masing-masing).
Karsinogenisitas
Dalam uji karsinogenisitas tikus 104 minggu, dosis oral 2, 20, 60 dan 80 mg / kg / hari diberikan secara oral; peningkatan yang signifikan dalam kejadian polip uterus terlihat pada wanita pada 80 mg / kg / hari (20 kali paparan manusia 40 mg / hari berdasarkan AUC), tetapi tidak ada peningkatan yang terlihat pada dosis yang lebih rendah.
Dalam uji karsinogenisitas selama 107 minggu pada tikus, dosis oral 10, 60 dan 200 mg / kg / hari diberikan. 200 mg / kg / hari (20 kali lipat dari paparan 40 mg / hari pada manusia berdasarkan AUC) menunjukkan peningkatan insiden adenoma / karsinoma hepatoseluler, tetapi tidak ada peningkatan insiden yang terlihat pada dosis yang lebih rendah.
Farmakokinetik]
Hasil studi farmakokinetik yang diselesaikan di luar negeri.
Penyerapan: Konsentrasi darah puncak produk ini dicapai setelah 5 jam pemberian oral. Ketersediaan hayati absolut adalah 20%.
Distribusi: Rosuvastatin diambil dalam jumlah besar oleh hati, tempat utama sintesis kolesterol dan pembersihan LDL-C. Volume distribusi Rosuvastatin adalah sekitar 134 L. Pengikatan protein plasma Rosuvastatin (terutama albumin) adalah sekitar 90%.
Metabolisme: Rosuvastatin mengalami metabolisme terbatas (sekitar 10%). Studi metabolisme in vitro menggunakan hepatosit manusia telah menunjukkan bahwa Rosuvastatin adalah substrat yang lemah untuk metabolisme sitokrom P450. Isoenzim utama yang terlibat dalam metabolisme adalah CYP 2C9, dengan 2C19, 3A4 dan 2D6 yang terlibat pada tingkat yang lebih rendah. Metabolit yang diketahui adalah metabolit N-demetil dan lakton. Metabolit N-demetil 50% kurang aktif daripada rosuvastatin dan metabolit lakton dianggap tidak aktif secara klinis.
Aktivitas penghambatan terhadap HMG-CoA reduktase yang beredar lebih dari 90% dari Rosuvastatin.
Ekskresi: Sekitar 90% dari dosis Rosuvastatin diekskresikan dalam bentuk aslinya dalam tinja (baik zat aktif yang diserap maupun yang tidak terserap), dengan sisanya diekskresikan dalam urin. Kira-kira 5% berada dalam urin dalam bentuk aslinya. Waktu paruh klirens plasma kira-kira 19 jam. Waktu paruh klirens tidak meningkat dengan dosis dan rata-rata geometris klirens plasma sekitar 50 L/jam (koefisien variasi 21,7%). Seperti halnya inhibitor HMG-CoA reduktase lainnya, penyerapan hati rasuvastatin melibatkan transporter membran OATP-C. Transporter ini penting dalam pembersihan hati rasuvastatin.
Linearitas: Paparan sistemik terhadap Rosuvastatin meningkat secara proporsional dengan dosis. Parameter farmakokinetik tidak berubah setelah beberapa dosis.
Hanya sekitar 10% dari dosis oral resrivastatin dimetabolisme, terutama dengan demetilasi pada posisi N.
Populasi Khusus.
Usia dan jenis kelamin: Usia atau jenis kelamin tidak memiliki efek yang bermakna secara klinis pada farmakokinetik Rosuvastatin.
Insufisiensi ginjal: Dalam sebuah penelitian pada pasien dengan berbagai tingkat gangguan ginjal, penyakit ginjal ringan dan sedang tidak berpengaruh pada konsentrasi plasma rosuvastatin atau metabolit N-demethyl. Namun, dibandingkan dengan sukarelawan yang sehat, pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin & lt; 30 mL / menit) mengalami peningkatan 3 kali lipat dalam konsentrasi darah dan peningkatan 9 kali lipat dalam konsentrasi darah dari metabolit N-desmetil. Konsentrasi darah stabil-state Rosuvastatin sekitar 50% lebih tinggi pada pasien hemodialisis daripada sukarelawan sehat.
Insufisiensi hati: Dalam sebuah penelitian yang dilakukan pada pasien dengan berbagai tingkat gangguan hati, tidak ada bukti peningkatan paparan pada subjek dengan skor Child-Pugh tidak melebihi 7. Namun, 2 pasien dengan nilai Child-Pugh 8 dan 9 memiliki paparan Rosuvastatin setidaknya 2 kali lipat lebih tinggi daripada mereka yang memiliki nilai Child-Pugh rendah. Tidak ada pengalaman penggunaan pada subjek dengan skor Child-Pugh di atas 9.
Polimorfisme genetik: Katabolisme inhibitor HMG-CoA reduktase (termasuk Rosuvastatin) melibatkan protein transporter OATP1B1 dan BCRP. pasien dengan polimorfisme genetik di SLCO1B1 (OATP1B1) dan / atau ABCG2 (BCRP) berada pada peningkatan risiko paparan Rosuvastatin. Pasien dengan genotipe SLCO1B1 c.521TT atau ABCG2 c.421CC lebih cenderung mengalami peningkatan paparan (AUC) terhadap Rosuvastatin dibandingkan dengan pasien dengan polimorfisme genetik SLCO1B1 c.521CC dan ABCG2 c.421AA. Meskipun profil genotipik khusus ini belum ditetapkan dalam praktik klinis, dosis harian yang lebih rendah dari produk ini direkomendasikan untuk pasien dengan polimorfisme genetik yang diketahui yang dijelaskan di atas.
Etnis: Studi farmakokinetik asing telah menunjukkan bahwa area median di bawah kurva konsentrasi-waktu darah (AUC) dan konsentrasi puncak (Cmax) pada subjek Asia (termasuk Cina) kira-kira dua kali lebih tinggi daripada subjek Kaukasia Barat. Analisis farmakokinetik populasi menunjukkan tidak ada perbedaan yang relevan secara klinis dalam farmakokinetik antara kelompok Kaukasia dan kulit hitam.
Hasil studi farmakokinetik pada sukarelawan Cina yang sehat yang dilakukan di Cina.
Dalam penelitian ini, parameter farmakokinetik ditentukan pada sukarelawan sehat Cina setelah dosis tunggal dan ganda 5, 10 dan 20 mg tablet kalsium Rosuvastatin. Setelah pemberian tunggal, nilai median tmax berkisar antara 2,5-5 jam, diikuti dengan penurunan eksponensial. Waktu paruh (t1/2) sekitar 11 hingga 12 jam. Kadar darah stabil-state dicapai pada hari ke-3 dari beberapa dosis. Akumulasi obat setelah beberapa dosis minimal dan tidak tergantung dosis.
Sifat farmakokinetik kalsium resulvastatin pada sukarelawan Cina yang sehat ditentukan dalam penelitian ini dan dalam studi farmakokinetik sebelumnya yang diselesaikan di Singapura dan Amerika Serikat. Dalam ketiga studi tersebut, parameter farmakokinetik Kalsium Rosuvastatin serupa.
Penyimpanan】 Segel dan simpan di tempat yang kering.
Paket】 Dikemas dalam aluminium dan plastik, 7 tablet atau 10 tablet per piring, 1 piring atau 2 piring per kotak.
Tanggal kedaluwarsa】 24 bulan
【Standar eksekusi
Nomor Persetujuan】（1）5mg：H20143337（2）10mg：H20143338
Pemegang otorisasi pemasaran
Nama Perusahaan: HISUN PFIZER PHARMACEUTICAL CO.
HISUN PFIZER PHARMACEUTICAL CO.
Alamat
Alamat: No. 2, Haizheng Road, Kota Xukou, Kota Fuyang, Provinsi Zhejiang, Cina
Kode Pos: 311404
Nomor telepon: 4006236717
Produsen
Zhejiang HISUN Pharmaceutical Co.
ZHEJIANG HISUN PHARMACEUTICAL CO, LTD.
Alamat Produksi: No. 46, Jalan Waisha, Distrik Jiaojiang, Kota Taizhou, Provinsi Zhejiang
Kode Pos: 318000
Nomor telepon: 4001180618
Nomor Fax: 0576-88827887
Situs web: www.hisunpharm.com