Latar Belakang
Nodul tiroid adalah kondisi yang sangat umum. Tergantung pada populasi yang diteliti dan metode pendeteksiannya, nodul tiroid terdeteksi dengan palpasi pada 5% kasus dan dengan USG pada sekitar 30-67% kasus. Meskipun sebagian besar nodul tiroid bersifat jinak, 5-20% nodul bersifat ganas. Oleh karena itu, kanker tiroid sangat umum terjadi pada populasi. Studi otopsi yang dilakukan di Finlandia mengkonfirmasi hal ini, dengan sekitar sepertiga pasien yang meninggal karena penyebab yang tidak terkait tiroid memiliki tumor tiroid.
Dengan penggunaan teknik pencitraan, pasien dengan tumor tiroid subklinis bermunculan. Tumor tiroid sekarang merupakan salah satu diagnosis yang paling cepat berkembang, dengan lebih banyak tumor tiroid baru yang terjadi setiap tahun di AS daripada gabungan semua leukemia dan tumor hati, pankreas dan perut. Meskipun tumor tiroid memiliki insiden yang tinggi, namun tumor tiroid bukanlah penyebab umum kematian. Karena sebagian besar tumor tiroid memiliki perjalanan yang sangat tidak aktif, sebagian besar pasien dengan tumor tiroid memiliki prognosis yang sangat baik, maka istilah ‘tumor tiroid berisiko rendah’.
Beberapa organisasi dan kelompok ahli telah mengembangkan pedoman bagi para dokter dan pasien mengenai tumor berisiko rendah ini. Namun, karena beberapa ketidakpastian tentang definisi, fitur epidemiologis dan pengelolaan tumor ini, banyak pasien dengan tumor tiroid agresif tidak menerima pengobatan khusus secara berbeda.
Bukti baru dapat membantu untuk lebih memahami situasi saat ini yang disebutkan di atas atau dapat membantu mengembangkan solusi yang ditargetkan. Dalam artikel ini, John C Morris dkk. mengulas bukti yang tersedia dan tantangan yang ada, sementara juga memberikan pandangan tentang pilihan diagnostik dan manajemen untuk tumor tiroid berisiko rendah.
Definisi
Untuk tumor tiroid, prediktor prognostik yang paling penting adalah jenis histologis tumor primer. Karsinoma tiroid papiler dan karsinoma tiroid folikular adalah tumor tiroid yang timbul dari diferensiasi sel folikular dan merupakan 90% dari semua tumor tiroid. Prognosis untuk kanker tiroid papiler adalah baik, dengan tingkat kematian 20 tahun sebesar 1-2%. Sebaliknya, karsinoma folikular tiroid memiliki tingkat kematian 20 tahun sekitar 10-20%. Kanker tiroid lainnya, seperti kanker tiroid meduler, kanker tiroid yang tidak terdiferensiasi, dan kanker tiroid yang terdiferensiasi buruk, memiliki prognosis yang lebih buruk.
Tingkat kematian 10 tahun untuk kanker tiroid meduler adalah 25-50%. Mayoritas pasien dengan kanker tiroid yang tidak terdiferensiasi dengan baik dan kanker tiroid yang tidak terdiferensiasi meninggal dalam beberapa tahun setelah diagnosis, dengan tingkat kematian 5 tahun sebesar 90 persen. Dengan demikian, menurut definisi, tumor tiroid berisiko rendah hanya mengacu pada kanker tiroid papiler.
Prediktor untuk kanker tiroid papiler risiko rendah tidak umum, seperti fenotipe tingkat tinggi dan agresif, infiltrasi lokal, atau metastasis jauh. Beberapa sistem klasifikasi yang menggabungkan fitur-fitur ini telah dikembangkan dan telah digunakan untuk membuat stratifikasi risiko pasien.
Sistem klasifikasi
Karakteristik kanker tiroid papiler berisiko rendah bervariasi di antara sistem klasifikasi. Sistem penilaian prognostik dan pementasan ini perlu dikombinasikan dengan informasi histologis dan, dalam kasus MACIS, dengan penilaian lesi residual setelah perawatan reseksi bedah awal. Dengan menggunakan sistem ini, 80-85% kanker papiler dapat diklasifikasikan sebagai risiko rendah. Meskipun prognosis mereka yang dinilai berisiko rendah oleh sistem penilaian ini sangat baik (99% pada 20 tahun), namun sistem ini tidak digunakan untuk memprediksi kekambuhan tumor.
American Thyroid Association (ATA), dalam pedoman klinisnya untuk tumor tiroid terdiferensiasi, merekomendasikan sistem klasifikasi tiga tingkat untuk memprediksi kekambuhan penyakit, yang memerlukan penilaian real-time terhadap risiko kekambuhan dan kematian klinis akibat tumor tiroid.
Lesi tanpa metastasis lokal atau metastasis jauh atau infiltrasi tumor tiroid tambahan
Histologi yang terkait dengan tumor tiroid papiler agresif seperti karsinoma sel tinggi, karsinoma insular dan karsinoma sel kolumnar
Pengangkatan semua tumor yang terlihat dengan mata telanjang (dinilai dengan laporan bedah atau pemindaian radioiodin seluruh tubuh)
Pedoman juga merekomendasikan bahwa jika yodium radioaktif diberikan, tumor tiroid berisiko rendah tidak akan memasukkan kembali yodium-131 di luar tiroid setelah pengobatan.
Asosiasi tiroid lainnya seperti Asosiasi Tiroid Amerika Latin telah menerbitkan sistem stratifikasi serupa untuk kekambuhan.
Stratifikasi risiko tertunda
Akhirnya, ada perdebatan mengenai apakah sistem klasifikasi risiko rendah perlu mempertimbangkan efek pengobatan awal dan apakah pasien perlu dikelompokkan kembali sesuai dengan tindak lanjut pertama mereka (8-12 bulan). Tujuan strategi ini, yang disebut stratifikasi risiko tertunda, adalah untuk menilai secara lebih akurat pasien yang telah salah diklasifikasikan sebagai risiko menengah atau tinggi. Analisis retrospektif menilai nilai prediktif dari strategi ini dan menunjukkan bahwa sekitar 50% pasien yang awalnya diklasifikasikan sebagai risiko menengah atau tinggi diklasifikasikan kembali sebagai risiko rendah pada tindak lanjut pertama.
Analisis retrospektif baru-baru ini memvalidasi lebih lanjut strategi ini, dengan stratifikasi risiko tertunda yang memprediksi kekambuhan secara akurat pada sekelompok pasien dengan antibodi tiroglobulin. Pentingnya hasil ini terbukti dengan adanya antibodi anti-tiroglobulin pada 25% pasien dengan tumor tiroid yang berdiferensiasi baik.
Meskipun strategi penilaian ini berguna bagi dokter dan pasien ketika mengembangkan rencana pengobatan pasca operasi (terapi ajuvan, frekuensi pengobatan dan frekuensi tindak lanjut), namun strategi ini didasarkan pada kriteria klinikopatologi konvensional. Idealnya, tumor tiroid berisiko rendah harus diidentifikasi sebelum pengembangan rencana pengobatan, dan khususnya perlu diidentifikasi sebelum operasi radikal.
Penanda molekuler
Penanda molekuler memiliki potensi untuk meningkatkan akurasi diagnostik nodul tiroid dan nilai peningkatan stratifikasi risiko tumor tiroid. Ada dua bypass intraseluler yang berperan dalam pembentukan tumor tiroid, bypass MAPK (mitogen-activated protein kinase) dan bypass PI3K-AKT-MTOR (phosphatidylinositol (-3) kinase – protein kinase B – protein target mamalia rapamycin). Aktivasi abnormal bypass MAPK menyebabkan perkembangan tumor, sementara mutasi pada bypass PI3K-AKT-MTOR mengurangi ekspresi gen penekan tumor. Mutasi pada bypass PI3K-AKT-MTOR mengurangi ekspresi gen penekan tumor.
Mutasi T1799A BRAF dalam bypass MAPK telah digunakan sebagai penanda molekuler prognostik untuk memprediksi hasil klinikopatologis yang agresif. Dalam meta-analisis terbaru terhadap 2470 pasien dengan karsinoma tiroid papiler, keberadaan mutasi ini meningkatkan risiko kekambuhan tumor, metastasis kelenjar getah bening, lesi ekstratiroidal dan tumor tiroid lanjut dengan RR masing-masing 1,93, 1,32, 1,71 dan 1,70. Meta-analisis juga menemukan bahwa mutasi tidak berguna dalam memprediksi metastasis jauh.
Dalam sebuah studi multisenter retrospektif besar terhadap 1890 pasien, para peneliti menemukan bahwa mutasi BRAF dikaitkan dengan peningkatan mortalitas terkait tumor secara signifikan, 5,3% pada pasien positif mutasi BRAF dan 1,1% pada pasien negatif mutasi BRAF, pada median tindak lanjut 33 bulan.
Namun, setelah penyesuaian untuk fitur klinis dan histopatologis, signifikansi hasil ini menghilang, dengan sebagian besar pasien dengan mutasi BRAF masih menunjukkan profil risiko rendah dan 95% kematian pada pasien dengan mutasi BRAF dikaitkan dengan kanker tiroid papiler.
Demikian pula, sebuah studi kohort retrospektif besar baru-baru ini yang membandingkan 429 dan 766 pasien dengan kanker tiroid papiler tidak menemukan hubungan antara mutasi BRAF dan multisentrisitas tumor, infiltrasi limfovaskular, lesi nodus ekstra-limfosit, keterlibatan leher tengah, lesi lanjut (stadium III-IV), atau penyebab spesifik kematian setelah metastasis jauh.
Hasil ini membuat kami mempertimbangkan apakah keberadaan mutasi BRAF memberikan nilai prognostik di luar sistem pementasan klinis yang ada untuk tumor tiroid berisiko rendah. Para peneliti sedang mengevaluasi penanda lainnya. Misalnya, gen yang mengkode promotor telomerase (TERT) – yang memiliki efek membuat telomer lebih panjang – adalah penanda untuk invasi klinis tumor tiroid dan juga terkait dengan kematian spesifik penyakit.
Dalam sebuah studi retrospektif yang mencakup 647 pasien dengan tumor tiroid, para peneliti menemukan bahwa mutasi TERT dikaitkan dengan kematian spesifik penyakit pada pasien dengan karsinoma tiroid papiler, dengan HR 23,8.
Mutasi TERT tidak ditemukan pada tumor yang lebih kecil dari 25px. Meskipun status mutasi TERT dan penanda potensial lainnya (seperti penanda RNA mikro dan perubahan epigenetik pada onkogen) dapat digunakan dalam praktik klinis untuk membantu mengidentifikasi dan membedakan antara tumor tiroid berisiko rendah dan tinggi, namun fitur klinikopatologi saat ini merupakan prediktor terbaik untuk mortalitas dan kekambuhan.
Epidemiologi
Tumor tiroid adalah tumor endokrin yang paling umum, terhitung 2% dari semua tumor pada wanita dan pria. Selama sekitar 30 tahun terakhir, kejadian tumor tiroid telah meningkat di seluruh dunia (Gambar 1). Di Amerika Serikat, kejadian tumor tiroid yang dibedakan dengan baik meningkat dari 4,9/100.000 menjadi 14,3/100.000 antara tahun 1975 dan 2009. Tumor tiroid adalah tumor yang paling umum terjadi pada wanita Korea.