I. Definisi
Pengobatan skizofrenia refrakter (treatmentresistantschizophrenia (TRS)) telah menjadi salah satu topik penelitian yang paling sulit dan populer di bidang terapi psikiatri. Sekitar 25 – 30% pasien dengan skizofrenia memiliki TRS (ConleyRRetal, 2004). Refraktori, juga dikenal sebagai treatmentresistant, mengacu pada kegagalan untuk mencapai hasil yang diinginkan dengan pengobatan konvensional. Ada kontinum antara efektivitas pengobatan dan apa yang disebut refraktori, dan sulit untuk menarik garis yang jelas di antara keduanya. Namun demikian, “refraktori” dipahami secara berbeda pada waktu yang berbeda, tergantung pada tingkat harapan pengobatan dan metode pengobatannya. Efikasi harus dinilai tidak hanya dalam hal tingkat perbaikan gejala psikopatologis, tetapi juga dalam hal perbaikan yang bermakna dalam kesehatan subjektif, kemampuan untuk merawat diri sendiri, fungsi psikososial atau upaya untuk berpartisipasi dalam pengobatan. Penilaian hasil yang komprehensif harus mencakup informasi tentang psikopatologi, fungsi sosial, kualitas hidup, kepatuhan terhadap pengobatan, pengalaman subjektif pasien, dan rasio risiko/manfaat. Oleh karena itu, definisi TRS harus multidimensi. Namun, untuk memfasilitasi kebutuhan penelitian klinis, para sarjana di dalam dan luar negeri telah mengusulkan beberapa definisi TRS yang berbasis bukti dan operasional. Zheng Yingjun, Departemen Psikiatri, Rumah Sakit Otak Guangzhou
Definisi TRS saat ini, yang relatif diterima secara luas di dalam dan luar negeri, diusulkan oleh Kane pada tahun 1996 setelah merevisi konsep sebelumnya berdasarkan pengalaman klinisnya. Gagasan spesifiknya adalah: respons yang buruk terhadap pengobatan dengan 3 obat antipsikotik dengan dosis dan durasi yang sesuai (setidaknya 2 dari 3 obat berbeda secara kimiawi) dalam 5 tahun terakhir; ketidakmampuan pasien untuk mentoleransi efek samping obat antipsikotik; kambuh atau memburuknya kondisi bahkan dengan perawatan pemeliharaan atau profilaksis yang memadai. Dalam hal dosis dan durasi pengobatan, Kane dkk. (1996) menyarankan bahwa ketiga antipsikotik harus diberikan pada dosis tinggi yang setara dengan 600 mg / hari klorpromazin selama setidaknya 8 minggu pengobatan tanpa perbaikan sebelum TRS dapat dijelaskan.
Untuk menyederhanakan pengambilan keputusan, banyak pedoman pengobatan, seperti pedoman American Psychiatric Association (2004) dan Texas Pharmacotherapy Specifications Program (2003), menyarankan bahwa pasien yang diobati dengan 2 atau 3 antipsikotik atipikal selama setidaknya 4 hingga 6 minggu tanpa respons dapat dianggap memiliki TRS.
Di antara pandangan lainnya, MinzenbergM, J, dkk. (2008), seorang Amerika, menginterpretasikan dosis yang memadai dan pengobatan lengkap sebagai mempertahankan dosis harian penuh 400-600 mg clozapine setara dengan obat antipsikotik yang sesuai selama 4-6 minggu. Sebaliknya, Liu Tiebang dkk. di Tiongkok menunjukkan bahwa dosis obat antipsikotik, karena pengaruh perbedaan individu, tidak perlu terlalu ditekankan apakah pernah diberikan dosis supra-konvensional atau tidak, melainkan jumlah spesies obat yang sebelumnya digunakan dapat dinilai berdasarkan dua indikator: apakah mencapai konsentrasi darah yang efektif atau tidak dan apakah mencapai dosis efektif yang teratur atau tidak, dan dua obat dengan struktur kimia yang berbeda diamati secara sistematis selama 12 minggu, dan jika tidak efektif mereka diperlakukan sebagai TRS.
Dalam hal kriteria yang digunakan untuk menilai efikasi, kriteria yang digunakan untuk menilai efektivitas pengobatan juga merupakan parameter penentu yang penting dalam menentukan refraktilitas. Praktik yang umum dilakukan adalah menggunakan indikator psikopatologis, seperti Inventarisasi Gejala Psikiatri (PSI) sebelum dan sesudah pengobatan, untuk melihat apakah ada peningkatan yang signifikan secara statistik dalam skor PSI setelah periode pengobatan tertentu, atau menggunakan tingkat pengurangan sebagai indikator. Tingkat pengurangan dihitung dengan mengambil selisih antara skor skala sebelum dan sesudah perawatan sebagai pembagi, dibagi dengan skor skala sebelum perawatan dan mengalikan hasil bagi yang dihasilkan dengan 100%. Dalam sebuah studi oleh Kane dkk. (1988), validitas didefinisikan sebagai pengurangan 20% atau lebih besar dalam skor BPRS setelah perawatan, dengan kesan global klinis (CGI). skala kurang dari atau sama dengan ringan, atau skor BPRS ≤35. Baru-baru ini, beberapa penulis (Bondolfi et al., 1998) telah menggunakan indeks efikasi (effectsize) sebagai indikator efikasi, yang dihitung dengan mengambil perbedaan antara skor skala sebelum dan sesudah perlakuan sebagai pembagi dan membaginya dengan standar deviasi dari perbedaan tersebut. Secara umum diterima bahwa indeks efikasi kurang dari 0,2 dianggap tidak efektif, 0,2 – 0,5 adalah minimal efektif, 0,5 – 0,8 cukup efektif dan lebih dari 0,8 sangat efektif. Dalam studi yang disebutkan di atas, di mana perbaikan gejala kejiwaan digunakan sebagai indikator kemanjuran, tingkat keparahan gejala pada awal pengobatan memiliki dampak yang signifikan pada penilaian perbaikan gejala, dan tampaknya kontroversial apakah pengurangan skor BPRS dari 70 menjadi 56 (pengurangan 20%) setara dengan pengurangan skor BPRS dari 40 menjadi 32 (juga pengurangan 20%).
II. Mekanisme skizofrenia refrakter dan faktor-faktor yang mempengaruhi hasil
1. Faktor biologis
Cai dkk. (1997) menemukan bahwa mutasi pada lokus CYP2D6C188T mungkin memainkan peran genetik dalam pengembangan TRS, meningkatkan kerentanan terhadap penyakit ini. Ozaki (2004) juga menemukan bahwa fenotipe metabolisme cepat CYP2D6 (misalnya genotipe T/T) menyebabkan percepatan metabolisme obat yang dimaksud, yang menyebabkan penurunan relatif dalam kadar darah, yang mungkin merupakan faktor penting dalam sifat refraktori skizofrenia.
Reelin adalah glikoprotein, protein matriks yang disintesis dan disekresikan oleh kortikal γ-aminobutyric acid (GABA) -ergic interneuron, yang terlibat dalam migrasi dan lokalisasi perkembangan neuron dan koneksi sinaptik selama perkembangan saraf dan juga dapat memodulasi plastisitas neuron sepanjang hidup dalam sebuah studi oleh Goldberger (2005), yang menyarankan bahwa resistensi pengobatan dikaitkan dengan perkembangan saraf yang tidak normal dan bahwa obat antipsikotik Hubungan antara respon terhadap obat antipsikotik dan polimorfisme gen reelin ditunjukkan oleh frekuensi yang lebih tinggi dari (CGG) (10) alel dan genotipe pada pasien dengan efikasi antipsikotik yang baik, menunjukkan hubungan antara varian gen reelin dan skizofrenia, dan juga menunjukkan bahwa reelin mungkin terkait dengan skizofrenia refraktori. yu et al. (2008) menemukan bahwa pasien dengan skizofrenia kronis memiliki telomer DNA dari panjangnya diperpendek pada pasien dengan skizofrenia kronis, dan pasien tersebut merespons obat antipsikotik dengan buruk. La dkk. (2007) menemukan bahwa ApoA-1 berkurang pada pasien dengan skizofrenia refraktori, menunjukkan kemungkinan hubungan antara ApoA-1 dan patologi skizofrenia. Ada bukti yang berkembang bahwa interkoneksi neuro-imun-endokrin pada skizofrenia mungkin rusak. Kadar serum kortisol, IL-2 dan IL-6 meningkat pada pasien dengan skizofrenia refrakter, dan Stassen dkk. (2007) juga menunjukkan bahwa pasien dengan skizofrenia refrakter disertai dengan aktivasi sistem respons inflamasi dan perubahan signifikan dalam fungsi limfosit-T. Kelainan dalam struktur dan fungsi otak dapat mendasari resistensi pengobatan pada skizofrenia, dengan penelitian yang menunjukkan korelasi negatif antara tingkat pembesaran ventrikel dan respons pengobatan, hasil pengobatan yang buruk pada pasien skizofrenia dengan ventrikel yang membesar, dan peningkatan rasio ventrikulo-otak (VBR) yang terkait dengan hasil yang buruk. mengkompensasi perubahan abnormal pada lokasi septum yang jauh. Pengobatan Clozapine dikaitkan dengan berkurangnya metabolisme di daerah prefrontal dan koneksi subkortikal dan nukleus kaudat, dan berkurangnya aktivitas thalamik pada pasien dengan skizofrenia refrakter. Hoptman dkk. (2005) menemukan bahwa disfungsi korteks orbitofrontal dikaitkan dengan beberapa perilaku abnormal pada skizofrenia. Peningkatan volume kortikal orbitofrontal kanan dikaitkan dengan fungsi neuropsikologis yang buruk, dan peningkatan volume materi abu-abu kortikal orbitofrontal kiri dan volume materi putih kortikal orbitofrontal bilateral dikaitkan dengan tingkat agresi. Pasien refrakter telah ditemukan menunjukkan atrofi kortikal yang relatif lebih parah pada pencitraan MRI otak dibandingkan dengan pasien skizofrenia yang merespons pengobatan dengan baik (Stemetal, 1993) dan mungkin memiliki migrasi sel kortikal yang abnormal (Kirkpatricketal, 1999). Namun, Friedman dkk. (1992) menganalisis bahwa kelainan struktural otak tidak memprediksi kemanjuran antipsikotik.
Selain itu, aktivitas transportasi sawar darah-otak dapat mempengaruhi kemanjuran obat antipsikotik dengan mempengaruhi konsentrasi darah intraserebral, dan perbedaan aktivitas P-glikoprotein (Pgp), kendaraan pelepasan obat penting yang mengikat sebagian besar obat antipsikotik, dapat mempengaruhi distribusi konsentrasi darah intraserebral. Misalnya, inhibitor kompetitif Pgp dapat membalikkan resistensi multi-obat pada sel kanker dan bakteri. Clozapine, di sisi lain, tidak diangkut oleh Pgp dan konsentrasi intraserebral tidak terpengaruh oleh aktivitas Pgp, yang bisa menjadi penjelasan yang masuk akal untuk efektivitas clozapine yang lebih besar pada pasien yang refrakter terhadap pengobatan. Kemungkinan bahwa konsentrasi darah tidak sesuai dengan konsentrasi obat intraserebral pada beberapa pasien TRS harus dipertimbangkan. Oleh karena itu, terapi tambahan yang mencoba meningkatkan konsentrasi intraserebral antipsikotik mungkin bermanfaat pada pasien refrakter.
2. Faktor psikososial
Kepatuhan pasien yang buruk terhadap pengobatan, tingginya insiden peristiwa kehidupan negatif, dukungan sosial yang tidak memadai, fungsi sosial dan otonomi pra-morbid yang buruk, permusuhan, latar belakang budaya yang berbeda dari tempat tinggal mereka, pekerjaan dan tekanan hidup merupakan faktor psikososial yang umum (Caspi, 2007). Penelitian telah menemukan bahwa pasien dengan skizofrenia memiliki prognosis yang buruk dalam keluarga dengan ekspresi emosional yang tinggi, keluarga dengan kurangnya perawatan atau dukungan, atau keluarga dengan tingkat stres yang lebih tinggi.
3. Faktor-faktor dari penyakit itu sendiri
Keefe dkk. (1990) menyoroti onset awal penyakit ini, adanya penurunan parah dalam berbagai fungsi, respon yang buruk terhadap obat antipsikotik, kelainan struktural otak yang terjadi bersamaan, kecenderungan gangguan spektrum skizofrenia pada kerabat tingkat pertama dan subtipe dengan gejala negatif yang lebih banyak, dan prognosis yang buruk untuk tipe inti skizofrenia dengan perjalanan progresif kronis. Pasien dengan skizofrenia tipe mono, tipe residual dan dengan gejala obsesif-kompulsif dan hipokondriak sering kali memiliki respons yang buruk terhadap pengobatan. Selain itu, pasien dengan skizofrenia sering memiliki gangguan yang terjadi bersamaan seperti penyalahgunaan zat, gangguan kepribadian, gangguan depresi dan gangguan panik, yang mempersulit dan mempersulit pengobatan. Ada bukti bahwa gangguan kepribadian yang terjadi bersamaan, gejala obsesif-kompulsif, dan penyalahgunaan zat sering kali membuat penyakit ini sulit diobati.
4. Faktor terkait lainnya
Dari pihak dokter: (1) Diagnosis yang salah pada permulaan pertama. Kegagalan untuk mendeteksi dan mengobati secara dini, atau pengobatan yang tidak memadai pada onset pertama. (3) Penggunaan obat yang tidak tepat: misalnya, dosis yang terlalu rendah yang tidak mencapai tingkat yang diperlukan untuk pengobatan; atau dosis yang terlalu tinggi dengan terlalu banyak efek samping yang tidak dapat ditoleransi oleh pasien; atau waktu pemberian obat yang tidak cukup sehingga mempengaruhi efek terapeutik.
Dari pihak pasien: ①Kurangnya kesadaran diri atau ketidakpatuhan terhadap pengobatan. (ii) Usia onset yang muda. Interval yang panjang antara onset dan inisiasi pengobatan (penundaan pengobatan). Gejala negatif yang menonjol. (5) Permulaan yang tidak jelas. (6) Penyakit somatik gabungan.
III. Strategi pengobatan untuk skizofrenia refrakter
Untuk pasien dengan TRS, prinsip-prinsip berikut ini harus diikuti terlebih dulu ketika mulai mempertimbangkan opsi pengobatan mereka.
(i) Tinjauan diagnosis.
Meninjau kembali riwayat medis dan melakukan pemeriksaan somatik dan psikiatrik untuk menentukan apakah diagnosisnya benar dan apakah ada kombinasi penyalahgunaan zat, gangguan kepribadian, atau penyakit somatik. Diagnosis yang benar adalah prasyarat untuk pengobatan yang efektif, dan kesalahan umum dalam pengelolaan TRS adalah diagnosis yang tidak lengkap. Marcus dkk. (1990) menemukan bahwa 70% pasien refrakter memiliki gangguan kepribadian, dan Shaner (1993) melaporkan 50% kejadian penyalahgunaan zat seumur hidup pada pasien skizofrenia; sebagian pasien juga memiliki keterbelakangan mental. Evaluasi ulang harus mengidentifikasi kemungkinan komorbiditas dan menyarankan pengobatan yang tepat untuk komorbiditas ini jika memungkinkan.
Tinjau riwayat pengobatan sebelumnya.
Kaji durasi pengobatan sebelumnya dan saat ini, dosis, kepatuhan pasien, dan apakah ada faktor yang memengaruhi efikasi? Apakah ada kebutuhan untuk meningkatkan dosis atau memperpanjang masa pengobatan atau kombinasi obat, dll.? Apakah pasien menerima pengobatan di awal perjalanan penyakitnya? Apakah obat-obat sebelumnya sudah diberikan dalam jumlah dan durasi yang cukup? Apakah ada terapi pemeliharaan yang memadai? Apakah ada obat yang digunakan relatif efektif atau memiliki efek samping yang sangat signifikan? Apakah pasien patuh dan apakah keluarga mendukung pengobatan? Jika ada riwayat keluarga yang positif, obat apa yang efektif pada kerabat yang terkena dampak? Apakah pengobatan sebelumnya mencakup intervensi psikososial aktif? Tinjauan riwayat pengobatan sebelumnya dapat membantu merumuskan kembali kombinasi tindakan pengobatan yang telah terbukti.
(iii) Tinjauan kasus refraktori, dengan kadar darah yang diukur jika perlu.
Tinjau secara ketat sesuai dengan kriteria untuk skizofrenia refrakter dan, jika perlu, lakukan pengujian refrakter dan penentuan ulang jika informasi tidak lengkap. Pada skizofrenia refrakter, pengujian kadar darah dapat menjelaskan kepatuhan pasien terhadap pengobatan dan apakah pasien memiliki masalah dengan metabolisme obat.
④ Mengembangkan rencana perawatan yang sistematis dan komprehensif.
Setelah jelas bahwa ada fenomena refraktori, penyebab refraktori harus diidentifikasi dan rencana pengobatan yang terstruktur dan sistematis harus dikembangkan. Ini juga harus mengidentifikasi kelompok gejala target yang membentuk manifestasi resistensi pengobatan, mempertahankan sikap positif terhadap pengobatan dan juga mempertimbangkan adanya faktor-faktor yang merugikan pendekatan psikososial terhadap pengobatan. Pengembangan rencana pengobatan dapat diinformasikan dengan mengacu pada pedoman nasional untuk pengobatan skizofrenia. Referensi juga dapat dibuat untuk protokol pengobatan TMAP AS (2006) yang saat ini diterima secara luas untuk skizofrenia, di mana pengobatan dari Tahap 3 dan seterusnya dianggap sebagai protokol pengobatan yang direkomendasikan untuk TRS.
(iii) Mendefinisikan ulang rejimen pengobatan
Dalam hal pengobatan untuk TRS, pengobatan berbasis bukti yang paling banyak tersedia saat ini adalah clozapine, tetapi penelitian telah menunjukkan bahwa clozapine saja hanya 30 – 50% efektif dalam pengobatan skizofrenia refraktori (ConleyRRetal, 2001; KaneJetal, 1988). Di satu sisi, clozapine sangat penting dalam pengobatan TRS. Di sisi lain, kita dapat melihat bahwa 50% – 70% pasien TRS yang diobati dengan clozapine dengan dosis dan durasi penuh masih tidak efektif. Untuk kelompok pasien TRS yang tidak merespons pengobatan clozapine ini, beberapa orang menyebutnya “TRS yang resistan terhadap clozapine” atau “super-TRS”. Untuk pasien-pasien ini, strategi augmentasi farmakologis dan non-farmakologis tetap menjadi pilihan yang lebih disukai saat ini.
Conley dkk. menunjukkan bahwa olanzapine hanya 7-17% efektif pada pasien refrakter, dan bahkan perawatan olanzapine dosis tinggi (30-60 mg/hari) belum terbukti meningkatkan hasil pada pasien dengan TRS. Pada pasien dengan TRS, efek peningkatan dosis agen tunggal terbatas (kecuali untuk clozapine).
Meskipun manfaat strategi augmentasi antara antipsikotik tetap tidak meyakinkan (Mouaffak 2006), kombinasi antipsikotik multipel tetap umum dalam praktik klinis untuk pasien dengan TRS, terutama TRS yang resistan terhadap clozapine (Gupta 2008).
1. Pemikiran mendalam tentang pengobatan clozapine
Clozapine telah menunjukkan kemanjuran yang relatif baik untuk gejala negatif dan positif TRS, termasuk gairah, agresi impulsif, perilaku kekerasan seperti bunuh diri, dan penarikan psikososial. Kemanjuran clozapine dalam pengobatan pasien refraktori tidak hanya lebih unggul daripada antipsikotik konvensional, tetapi juga antipsikotik non-klasik lainnya, dan penggunaannya direkomendasikan untuk dimulai sedini mungkin setelah TRS diidentifikasi. Pengobatan klozapin dapat ditingkatkan dosis dan durasinya dan tidak boleh dibatasi pada periode pengamatan 6–8 minggu, karena perbaikan yang berkelanjutan dari pengobatan klozapin kadang-kadang dapat diperpanjang hingga bulan ke-6 atau lebih. Dalam uji coba oleh Fitton et al, tingkat remisi ditemukan terkait dengan durasi pengobatan, dengan tingkat remisi 30% pada 6 minggu, 45% pada 10 minggu, dan 54% pada 26 minggu pada kelompok clozapine. Oleh karena itu, beberapa ahli menyarankan bahwa durasi pengobatan klozapin dalam penatalaksanaan TRS harus lebih dari 6 bulan dan tidak boleh ditinggalkan begitu saja.
Kemanjuran klinis clozapine berkorelasi linier dengan kadar darah, dan kadar darah memiliki efek yang signifikan pada kemanjuran. Beberapa penelitian telah menunjukkan kemanjuran yang signifikan pada konsentrasi darah 350 – 420ng/ml. Sebaliknya, Pakin dkk. menyimpulkan bahwa tingkat ambang terapeutik untuk clozapine adalah sekitar 450ng/ml dan menemukan bahwa 60% pasien di atas tingkat ini menunjukkan kemanjuran dalam waktu 4 minggu, sementara hanya 8% pasien di bawah tingkat ini yang menunjukkan kemanjuran. Studi ini menunjukkan bahwa peningkatan yang tepat dalam dosis clozapine menjadi 600-800mg / hari, tergantung pada kadar darah dan toleransi pasien, dapat mengarah pada peningkatan lebih lanjut dalam kemanjuran beberapa TRS. Tentu saja, ada juga temuan yang ingin berpendapat sebaliknya bahwa tidak ada korelasi yang signifikan antara kemanjuran clozapine dan dosis.
Dalam hal kombinasi clozapine, kombinasi antipsikotik dengan struktur dan mekanisme obat yang berbeda direkomendasikan, terutama sulpiride yang dianggap memiliki efek sinergis yang lebih baik. Clozapine yang dikombinasikan dengan natrium valproat memiliki efek sinergis dalam jangka pendek dalam pengobatan TRS, tetapi kemanjuran jangka panjang belum ditunjukkan. Semua obat lain yang dikombinasikan dengan terapi booster tidak memiliki bukti yang cukup.
Perlu dicatat bahwa clozapine dikaitkan dengan sejumlah efek samping, beberapa di antaranya, seperti defisiensi granulosit, bisa berakibat fatal. Reaksi merugikan yang lebih umum termasuk air liur, konstipasi, penglihatan kabur, sedasi, malaise, penambahan berat badan, aritmia, hipotensi, demam dan granulosit yang meningkat, sementara reaksi merugikan yang kurang umum termasuk gejala obsesif-kompulsif, kejang-kejang, kebingungan dan defisiensi granulosit. Oleh karena itu, diperlukan pemantauan yang sangat ketat selama pemberian obat. Berbagai macam reaksi merugikan sebagian besar telah membatasi penggunaan clozapine secara luas.
2. Pengobatan kombinasi
(1) Kombinasi dua obat antipsikotik.
FreudenreichO dkk. (2002) membandingkan kemanjuran kombinasi dua uji coba terkontrol double-blind secara acak dan meta-analisis dari enam uji coba label terbuka. Hasil penelitian menemukan bahwa efikasi BPRS dari clozapine yang dikombinasikan dengan sulpiride dinilai lebih baik daripada monoterapi pada separuh pasien dalam studi terkontrol double-blind secara acak, sedangkan clozapine yang dikombinasikan dengan pengobatan chlorpromazine tidak menunjukkan perbedaan efikasi yang signifikan dengan monoterapi. Hasil dari uji klinis label terbuka clozapine yang dikombinasikan dengan risperidone kurang konsisten, dengan hanya beberapa uji coba yang menunjukkan hasil yang jauh lebih baik daripada clozapine saja. Diperkirakan bahwa kombinasi clozapine dan agen akting multi-reseptor lainnya (MARTA) dengan obat yang memiliki afinitas selektif yang lebih tinggi untuk reseptor D2 dengan mekanisme yang berbeda, seperti sulpiride, dapat meningkatkan kemanjuran. Selain clozapine, MARTA termasuk olanzapine, quetiapine dan zotepine. Tergantung pada efek farmakologis, sulpiride juga dianggap sebagai alternatif untuk amisulpride, dalam percobaan kombinasi dengan MARTA.
Bentuk-bentuk kombinasi lainnya belum memiliki bukti konsisten yang cukup.
Kombinasi yang berlebihan dapat memperburuk reaksi obat yang merugikan dan bahkan dapat meningkatkan kemungkinan efek samping yang serius seperti sindrom ganas dan diskinesia tertunda, dan oleh karena itu harus diputuskan dengan sangat hati-hati dan dipantau secara ketat.
(2) Antipsikotik dalam kombinasi dengan stabilisator suasana hati.
Pada tahun 2003, Casey dkk. melakukan uji coba terkontrol double-blind pada 249 pasien skizofrenia untuk membandingkan efek sinergis dari kombinasi olanzapine dengan valproate dan menyimpulkan bahwa antipsikotik yang dikombinasikan dengan kelompok valproate menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam skor gejala positif pada PANSS dan BPRS pada hari ke-3 dan hari ke-21 dibandingkan dengan kelompok yang hanya minum obat saja. Namun, pada hari ke-28, tidak ada perbedaan signifikan dalam peningkatan antara kelompok antipsikotik saja dan kelompok gabungan. Kombinasi antipsikotik atipikal dengan natrium valproat hanya efektif dalam memperbaiki gejala positif pada fase awal pemberian dosis, tetapi kemanjuran dosis kombinasi jangka panjang tidak jelas.
Sebaliknya, pada tahun 2002 LeuchtS dkk. melakukan tinjauan dan analisis terhadap delapan uji klinis (total 220 kasus) yang berkaitan dengan keefektifan obat antipsikotik yang dikombinasikan dengan carbamazepine dalam pengobatan skizofrenia. Hasilnya tidak menemukan perbedaan yang signifikan antara kombinasi gejala positif, negatif atau depresi dan pengobatan saja. Disimpulkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kemanjuran antipsikotik yang dikombinasikan dengan karbamazepin dibandingkan dengan antipsikotik saja.
Pada tahun 2003, LeuchtS dkk. melakukan meta-analisis terhadap 20 makalah (total 270 kasus) dari uji coba terkontrol secara acak terkait dengan efektivitas obat antipsikotik yang dikombinasikan dengan lithium karbonat dalam pengobatan skizofrenia. Hasil penelitian menemukan bahwa tingkat penumpahan secara signifikan lebih tinggi pada kelompok litium karbonat gabungan daripada kelompok antipsikotik saja, dan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kemanjuran antara kedua kelompok untuk perbandingan. Secara khusus, kombinasi pengobatan lithium karbonat menunjukkan peningkatan hasil yang lebih baik hanya pada pasien dengan gangguan afektif yang ada bersamaan daripada kelompok obat-sendiri, dan ketika faktor ini dikecualikan, tidak ada perbedaan hasil yang ditunjukkan antara kedua kelompok. Dipercaya bahwa kombinasi pengobatan litium karbonat tidak membuat perbedaan pada kemanjuran pasien skizofrenia tanpa gejala gangguan afektif, melainkan mengurangi kepatuhan terhadap pengobatan.
(3) Antipsikotik yang dikombinasikan dengan antidepresan.
Pengobatan antidepresan kombinasi dapat dicoba pada mereka yang mengalami depresi bersamaan, suasana hati yang buruk, perilaku negatif, atau dengan gejala negatif yang persisten. Dalam beberapa tahun terakhir, para ahli telah melaporkan bahwa kombinasi obat antipsikotik dengan antidepresan telah meningkatkan efikasi, 1998,1999,2004; Goffetal,, 1995b; Evinsetal,, 2002), tetapi mekanisme aksi farmakologis yang tepat perlu diselidiki lebih lanjut. Namun, peningkatan risiko reaksi merugikan telah dilaporkan ketika antipsikotik atipikal dikombinasikan dengan SSRI. takafumiHori dkk. (2006) menyarankan bahwa interaksi obat antara olanzapine dan fluvoxamine meningkatkan risiko reaksi merugikan yang serius. Banyak ahli lain yang masih bersikap negatif tentang kombinasi antidepresan dalam pengobatan TRS karena kurangnya bukti medis berbasis bukti yang memadai.
(4) Benzodiazepin: Kombinasi benzodiazepin, seperti alprazolam, dapat meredakan gejala sementara seperti euforia, agitasi dan kecemasan, tetapi tidak ada bukti berbasis bukti yang kredibel tentang efek terapeutik pada gejala inti TRS.
(5) Obat lain dan obat baru dalam uji klinis.
(1) Pemulung radikal bebas: Telah disarankan bahwa katekolamin, terutama norepinefrin, yang autoksidasinya menghasilkan radikal bebas, dapat merusak neuron, menyebabkan kerusakan saraf, dan memperburuk gejala negatif. Penggunaan jangka panjang S1TL dan S1TU membersihkan radikal bebas dan mungkin efektif.
Glycinetype1transporter (GlyT1): Golongan obat ini telah disintesis dalam jumlah besar, termasuk: ALX-5407/NFPS, NPTS, Org24462/Org-24598, preparat Lunbeck dan R213129. Penghambat GlyT1 generasi kedua yang disintesis mampu meningkatkan fungsi NMDA sambil menghambat pelepasan glutamat dan di sisi lain menghambat transmisi neurologis dopaminergik, berpotensi memberikan hasil terapi yang memuaskan bila digunakan sendiri. Obat dengan mekanisme ini telah menjadi hot spot untuk pengembangan obat baru saat ini.
(iii) agonis mGluR2 / 3R: Patil dkk. (2007) membandingkan kemanjuran agonis mGluR2 / 3R LY2140023 dengan olanzapine dan tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam tingkat pengurangan skor PANSS setelah 4 minggu dengan olanzapine. Tidak ada efek samping seperti penambahan berat badan, hiperprolaktinemia atau EPS yang ditemukan dalam hal keamanan.
(iv) Antagonis reseptor AMPA: Dursun dan Deakin menggunakan lamotigine antagonis reseptor AMPA sebagai tambahan untuk clozapine pada pasien dengan skizofrenia refraktori dan menemukan peningkatan yang signifikan dalam skor BPRS. Terdapat perbaikan gejala yang signifikan.
Agonis parsial α7nAchR: Agonis parsial α7nAchR nomor 180711 baru-baru ini telah disintesis oleh Sanofi-Aventis. Obat ini mampu meningkatkan pelepasan Ach di hippocampus dan lobus prefrontal sambil meningkatkan neurotransmisi glutamatergik dan meningkatkan fungsi kognitif. Obat ini dianggap sebagai kandidat yang berpotensi sangat menjanjikan untuk meningkatkan fungsi kognitif dan keadaan depresi pada skizofrenia.
(vi) Obat-obatan lain: Beberapa penelitian saat ini sedang mengeksplorasi kemanjuran berbagai obat untuk skizofrenia refraktori, terutama untuk gejala negatif dan fungsi kognitif. Obat-obatan yang masih dieksplorasi termasuk dehydroepiandrosterone (Strousetal, 2003), propargylamphetamine (Jungermanetal, 1999), galantamine (RosseandDeutsch, 2002), ekstrak ginkgo biloba (Zhangetal, 2001), methylene blue (Deutschetal, 1997), dan naltrexone (Mariton), 1997), naltrexone (Marchesietal, 1995), silybin (Bodkinetal, 1996; Guptaetal, 1999), dan pergolide (RoeschElyetal, 2006). Namun demikian, kemanjuran yang tepat dari obat-obatan ini perlu diselidiki lebih lanjut dan penggunaannya belum direkomendasikan.
(iv) Perawatan psikososial
Pandangan kontemporer adalah bahwa pengobatan psikososial merupakan elemen penting dalam pengobatan semua pasien dengan skizofrenia, dan pengobatan TRS tentu saja tidak terkecuali. Semakin diakui bahwa intervensi yang komprehensif dan terintegrasi yang mencakup psikoterapi individu, psikoterapi keluarga, dan dukungan sosial relevan untuk memaksimalkan manfaat bagi pasien dengan skizofrenia, terutama mereka yang memiliki kondisi sangat parah (Lerootetal, 2003). Karena fokus perawatan untuk pasien dengan TRS kronis yang paling parah bergeser dari rumah sakit umum besar ke masyarakat, pentingnya intervensi komprehensif, termasuk perawatan psikososial, semakin meningkat.
Perawatan psikososial mencakup manajemen kasus dan terapi komunitas proaktif, terapi perilaku kognitif (CBT), psikoterapi suportif, psikoterapi keluarga, remediasi dan rehabilitasi kognitif, dan rehabilitasi psikiatri. Hanya CBT yang akan dibahas di sini.
Sampai saat ini, lebih dari 20 studi terkontrol acak CBT untuk pengobatan tambahan skizofrenia telah menunjukkan bahwa CBT efektif untuk pasien dengan gejala positif dan negatif dan kelompok gejala depresi, dengan beberapa penelitian menunjukkan bahwa CBT efektif untuk pasien dengan TRS. menggambarkan model CBT. Pengobatan ini membahas tiga tujuan penting atau salah satunya: (i) mengurangi distress dan gangguan yang disebabkan oleh gejala psikopat seperti delusi dan halusinasi; (ii) meningkatkan pemahaman pasien tentang gangguan psikopat dan mengembangkan regulasi diri; dan (iii) mengurangi terjadinya gangguan mood dan pesimis, perilaku pengabaian diri yang disebabkan oleh kekecewaan dan penyangkalan diri. Sebuah meta-analisis yang dilakukan oleh ZimmermannG, dkk. (2005) menunjukkan bahwa CBT menghasilkan pengurangan atau pengurangan gejala positif yang signifikan. Sebagian besar penelitian tentang penggunaan CBT pada skizofrenia menunjukkan bahwa sekitar 20 sesi, masing-masing berlangsung selama 1 jam atau kurang, diperlukan, menunjukkan bahwa CBT tidak bersifat jangka pendek tetapi membutuhkan pengobatan jangka panjang, berkelanjutan, dan sistematis.
Tentu saja, CBT tidak efektif untuk setiap pasien, terutama mereka yang memiliki gejala psikotik yang sangat parah, dan tidak dianjurkan jika tingkat paranoia, penghindaran atau gangguan kognitif tidak memungkinkan mereka untuk berpartisipasi dalam pengobatan CBT yang efektif.
(v) Metode fisioterapi
1. Terapi elektrokonvulsif gabungan (ECT)
Sejumlah penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa kemanjuran langsung ECT dalam kombinasi dengan antipsikotik lebih unggul daripada ECT saja atau antipsikotik saja, menunjukkan bahwa kombinasi ECT dan antipsikotik memiliki efek sinergis pada keadaan akut dan subakut. Pengobatan ECT direkomendasikan untuk keadaan TRS akut dan subakut, terutama untuk pengobatan cepat gejala katatonik (Tharyanand Adams, 2005). Kombinasi ini relatif efektif pada pasien dengan perilaku agresif-gairah dan gangguan afektif. Perawatan eCT telah meningkat pesat selama bertahun-tahun dan mECT yang dimodifikasi memiliki keuntungan karena aman dan andal serta telah mengurangi efek samping seminimal mungkin. Namun, gangguan kognitif jangka pendek masih relatif umum dalam penggunaannya, ECT memiliki keterbatasan dan penggunaannya dibatasi dalam banyak kasus, dan belum menunjukkan keuntungan yang signifikan dibandingkan pengobatan farmakologis dalam pemeliharaan TRS.
Pandangan mayoritas saat ini adalah bahwa ECT yang dikombinasikan dengan antipsikotik sesuai untuk pasien dengan skizofrenia refraktori, tetapi tidak boleh digunakan sebagai terapi lini pertama, tetapi sebagai tindakan pengobatan lini kedua atau ketiga. Tidak ada konsensus tentang berapa banyak sesi ECT yang harus efektif dalam skizofrenia refrakter. 6 – 12 sesi pengobatan konvensional umumnya merupakan pengobatan, tetapi jumlah sesi harus ditingkatkan dengan tepat pada skizofrenia refrakter. friedel (1986) menyarankan bahwa ECT memiliki khasiat yang signifikan dalam skizofrenia refrakter, dengan Jumlah rata-rata perawatan untuk menunjukkan kemanjuran adalah 13,6. Angka ini hanya dapat digunakan sebagai referensi dan belum didukung oleh hasil uji coba terkontrol double-blind.
2. Stimulasi magnetik transkranial berulang yang digabungkan (rTMS)
rTMS saat ini sedang dievaluasi sebagai bentuk lain dari perawatan biologis untuk pasien dengan TRS dan telah menunjukkan hasil positif awal dalam mengurangi keparahan halusinasi refrakter (Huffmanetal2000). pendengaran hantu. Hal ini telah direplikasi oleh banyak penelitian. Sayangnya, rTMS belum dipelajari secara meyakinkan untuk pengobatan gejala negatif dan gejala positif selain pendengaran hantu dan untuk perbaikan dalam fungsi kognitif.
(vi) Pembedahan stereotaktik
Pembedahan stereotaktik untuk skizofrenia refraktori melibatkan penggunaan sistem panduan untuk mengantarkan elektroda frekuensi radio ke dalam area otak yang mungkin terkait dengan aktivitas mental tertentu untuk penghancuran, mengganggu hubungan di antara mereka dan menyeimbangkan neurotransmitter di otak untuk mencapai eliminasi atau pengurangan gejala psikotik, dan merupakan teknik baru pengobatan mikro-invasif. Penggunaan pembedahan stereotaktik dalam pengobatan gangguan kejiwaan refraktori telah banyak dilaporkan di Tiongkok dan luar negeri, dan banyak peneliti menganggap prosedur ini sebagai cara yang efektif untuk mengobati gangguan kejiwaan refraktori (Adolphs et al., 2005). Namun demikian, perlu dicatat bahwa masih banyak pertentangan internasional terhadap pengobatan ini, dan etika akan menjadi penghalang yang kuat untuk pengobatan ini. Sampai etiologi skizofrenia diklarifikasi dan situs serta mekanisme lesi yang sebenarnya di otak dipahami, sebagian besar sarjana tetap bersikap negatif tentang pengobatannya.
Saya menyimpulkan dengan kutipan yang sering saya gunakan dalam pelatihan dan pengajaran psikiater dan siswa: “Psikiater terbaik adalah orang yang menggunakan obat paling sedikit setelah diagnosis yang tepat, merawat pasien dengan baik dalam kombinasi dengan pendekatan psikoterapi standar, dan memberikan banyak pemikiran untuk mengurangi risiko kambuh, reaksi obat yang merugikan dan beban keuangan bagi mereka setelahnya. —- Zheng Yingjun “.