Tanggal persetujuan.
Tanggal revisi.
Instruksi Kapsul Adefovir
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter
Nama Obat]
Nama generik: Kapsul Adefovir
Nama dagang: Mingzheng®
Nama bahasa Inggris: Adefovir Dipivoxil Capsules
Hanyu Pinyin: Adefuweizhi Jiaonang
Bahan-bahan]
Bahan utama produk ini adalah adefovir
Nama kimia: [[2-(6-amino-9H-purin-9-yl)ethoxy]methyl]phosphonic acid bis(pivaloyloxymethyl) ester
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C20H32N5O8P
Berat molekul: 501,47
Eksipien.
Pati pra-gelatinisasi, natrium karboksimetil selulosa ikatan silang, laktosa, talk, magnesium stearat, kapsul berongga hidroksipropil metil selulosa
Properti
Kandungan produk ini adalah bubuk putih atau putih pudar.
Indikasi
Produk ini diindikasikan untuk pengobatan pasien hepatitis B kronis dewasa dengan bukti replikasi virus hepatitis B aktif dengan peningkatan serum aminotransferase (ALT atau AST) yang persisten atau lesi histologis hati yang aktif dengan fungsi hati yang terkompensasi.
Spesifikasi
10mg
Dosis]
Pasien harus diobati dengan produk ini di bawah pengawasan dokter yang berpengalaman dalam pengobatan hepatitis B kronis. Dewasa (18-65 tahun)
Untuk pasien dengan fungsi ginjal normal, dosis yang dianjurkan adalah 10mg sekali sehari, baik secara oral sebelum atau sesudah makan.
Indikasi ini didasarkan pada hasil uji klinis selama 48 minggu. Durasi pengobatan yang optimal belum ditentukan. Jangan melebihi dosis yang dianjurkan. Hubungan antara kemanjuran pengobatan dan prognosis klinis jangka panjang (misalnya karsinoma hepatoseluler atau sirosis dekompensasi) belum ditetapkan.
Pasien harus dipantau secara teratur untuk penanda biokimia, penanda virologi dan penanda serum hepatitis B setidaknya setiap 6 bulan.
setidaknya sekali setiap 6 bulan.
Penghentian obat dapat dipertimbangkan dalam situasi berikut ini
Dalam pengalaman pengobatan lamivudine, pasien HBeAg-positif dapat dipertimbangkan untuk penghentian pengobatan setelah serokonversi HBeAg terjadi dengan produk ini dan pengobatan telah dilanjutkan selama 6 bulan dengan konfirmasi kemanjuran dengan pengujian.
Untuk pasien HBeAg-negatif, pengobatan jangka panjang dianjurkan sampai setidaknya serokonversi HBsAg atau hilangnya efikasi tercapai. Keuntungan dan kerugian penghentian harus ditimbang. Pasien harus diawasi secara ketat oleh dokter yang berpengalaman.
Penghentian tidak dianjurkan pada pasien dengan penyakit hati dekompensasi atau dekompensasi sirosis yang terjadi selama pengobatan. Pasien dengan gangguan ginjal
Adefovir diekskresikan oleh ginjal dan oleh karena itu pasien dengan insufisiensi ginjal memerlukan penyesuaian interval dosis. Pembersihan kreatinin
Pasien dengan klirens kreatinin ≥ 50 mL/menit tidak memerlukan penyesuaian interval dosis. Regimen penyesuaian terperinci untuk interval dosis pada pasien dengan klirens kreatinin & lt; 50 mL / menit ditunjukkan pada Tabel 1. Jumlah dosis tidak boleh melebihi jumlah yang direkomendasikan dalam tabel (lihat [Perhatian] – Fungsi ginjal). Meskipun studi farmakokinetik telah menyertakan pasien dengan gangguan fungsi ginjal, pedoman penyesuaian interval dosis ini belum dievaluasi untuk keamanan dan kemanjuran dalam pengaturan klinis. Oleh karena itu, hasil klinis pada pasien ini harus dipantau secara ketat. Studi belum dilakukan pada pasien dengan klirens kreatinin di bawah 10 mL/menit. Oleh karena itu, tidak ada rejimen dosis yang tersedia.
Tabel 1: Regimen dosis yang direkomendasikan untuk pasien dengan insufisiensi ginjal
Klirens kreatinin (mL/menit) 30-4910-29 Pasien hemodialisis* Dosis yang dianjurkan
dan interval dosis 10mg
1 dosis setiap 48 jam 10mg
1 dosis setelah dialisis setiap 72 jam 10mg
Setiap 7 hari *Regimen dosis yang direkomendasikan berasal dari hasil penelitian 3 sesi dialisis aliran tinggi per minggu.
Pasien dengan gangguan hati
Tidak diperlukan penyesuaian rejimen dosis pada pasien dengan gangguan hati (lihat [Farmakokinetik] – Pasien dengan gangguan hati).
Reaksi yang merugikan]
Studi klinis domestik
Studi ADF30001 adalah studi acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, selama 52 minggu pada 480 pasien Tiongkok dengan hepatitis B kronis kompensasi HBeAg-positif untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan adefovir 10mg pada pasien Tiongkok. Efek samping berikut dilaporkan setidaknya dalam satu kasus dalam populasi penelitian selama periode studi 52 minggu dan dinilai oleh peneliti sebagai terkait obat: kelelahan, reaksi gastrointestinal (ketidaknyamanan perut, nyeri epigastrium, diare, mual, gangguan lambung), nasofaringitis, pusing, ruam, alopecia, nyeri hati, aborsi spontan, insomnia, tes laboratorium abnormal (peningkatan ALT, CPK dan ALP, neutrofil dan leucopenia), dengan kejadian keseluruhan ≤2% untuk setiap kejadian buruk tunggal. Yang paling umum adalah kelelahan. Satu-satunya kejadian buruk yang serius adalah satu keguguran spontan.
Efek samping eksaserbasi hepatitis dilaporkan pada pasien yang menghentikan pengobatan dengan adefovir sesuai dengan protokol uji coba, yang konsisten dengan hasil yang diamati dalam studi klinis internasional selanjutnya.
Studi klinis internasional
Pasien dewasa dengan penyakit hati kompensasi
Dalam Studi 437 dan 438, pasien menerima adefovir 10 mg (n=294) atau plasebo, masing-masing
(n=228) selama 48 minggu. Dalam studi lanjutan pada 438, pasien terus menerima adefovir
Jenis dan tingkat reaksi yang merugikan setelah 48 minggu mirip dengan 48 minggu pertama, dengan sedikit peningkatan kejadian dibandingkan dengan 48 minggu pertama.
Insiden reaksi merugikan serupa pada kelompok pengobatan adefovir 10mg dan kelompok pengobatan plasebo. Semua efek samping klinis terkait pengobatan dengan kejadian ≥3% pada pasien di lengan pengobatan tercantum dalam Tabel 2 dan dibandingkan dengan lengan plasebo.
Tabel 2
Dari semua pasien yang diobati dengan adefovir dalam studi 437 dan 438
Insiden ≥ 3% dari efek samping terkait pengobatan (Grade 1-4) (0-48 minggu) Adefovir 10 mg plasebo (n=294) (n=228) Malaise 13% 14% Sakit kepala 9% 10% Sakit perut 9% 11% Mual 5% 8% Distensi gastrointestinal 4% 4% Diare 3% 4% Dispepsia 3% 2%
Insiden hasil laboratorium abnormal yang diamati pada kelompok pengobatan adefovir 10mg dalam penelitian ini serupa dengan kelompok plasebo. Namun, peningkatan transaminase hati terjadi pada tingkat yang lebih tinggi pada kelompok plasebo.
Insiden ≥1% dari semua kelas 3 dan
Hasil laboratorium abnormal tingkat 4 dirangkum dalam Tabel 3.
Tabel 3
Insiden ≥1% dari semua hasil laboratorium Kelas 3 dan 4 pada semua pasien yang diobati dengan Adefovir 10mg dalam studi 437 dan 438
tingkat hasil laboratorium abnormal grade 3 dan grade 4 (0-48 minggu) Adefovir 10mg
Placebo (n=294) (n=228) ALT (>5 kali batas atas normal) 20% 41% hematuria (≥3+) 11% 10% AST (>5 kali batas atas normal) 8% 23% creatine kinase (>4 kali batas atas normal) 7% 7% amilase (>2 kali batas atas normal) 4% 4% glikosuria (≥3+) 1% 3%
Dalam studi 437 dan 438, pasien masing-masing menerima adefovir 10mg dan plasebo selama 48 minggu. Di antara pasien dengan fungsi ginjal yang baik, peningkatan kreatinin serum ≥0,3 mg/dL dari nilai awal diamati pada 4% dan 2% pasien dalam kelompok pengobatan dan kontrol, masing-masing, pada 48 minggu. tidak ada pasien yang mengalami peningkatan kreatinin serum ≥0,5 mg/dL dari nilai awal pada 48 minggu. pada 96 minggu, 10% dan 2% pasien yang menggunakan adefovir, masing-masing mengalami peningkatan kreatinin serum ≥0,5 mg/dL dari nilai awal dengan analisis estimator Kaplan-Meier. pasien mengalami peningkatan kreatinin serum ≥0,3 mg/dL dan ≥0,5 mg/dL dari awal (tidak ada kontrol plasebo setelah minggu ke-48). Dari 492 pasien, peningkatan kreatinin serum ≥0,3 mg/dL dari baseline terjadi pada 29 pasien, di mana 20 di antaranya mengalami penurunan nilai kreatinin serum (peningkatan ≤0,2 mg/dL dari baseline) setelah kelanjutan pengobatan, 8 tetap tidak berubah dan 1 menurun setelah penghentian pengobatan.
Peningkatan nilai kreatinin serum telah diamati dalam dua uji klinis terbuka yang diperpanjang.
Dari 125 pasien HBeAg-negatif (dirawat hingga 226 minggu), empat pasien mengalami peningkatan kreatinin serum yang dikonfirmasi setidaknya 0,5 mg / dL dari awal, dengan satu orang mengundurkan diri dari uji coba karena konsentrasi kreatinin serum yang meningkat. Tidak ada pasien yang hadir dengan kadar fosfor serum yang dikonfirmasi <2,0 mg / dL.
Dari 65 pasien HBeAg-positif (diobati hingga 234 minggu), 6 pasien mengalami peningkatan kreatinin serum yang dikonfirmasi setidaknya 0,5 mg / dL dari awal, 2 di antaranya mengundurkan diri dari uji coba karena konsentrasi kreatinin serum yang meningkat. 2 pasien memiliki kadar fosfor serum yang dikonfirmasi & lt;2,0 mg / dL dan tidak menarik diri dari percobaan sebagai hasilnya.
Bukti klinis dan laboratorium dari eksaserbasi hepatitis diamati setelah penghentian pengobatan adefovir 10 mg. Pasien ditindaklanjuti selama 6 bulan setelah penghentian dan kejadian peningkatan ALT pasca-penghentian lebih tinggi pada kelompok pengobatan adefovir 10mg daripada kelompok plasebo. Rebound ALT ini setelah penghentian biasanya sembuh sendiri dan tidak ada bukti hubungan dengan penyakit hati dekompensasi yang dikonfirmasi secara klinis atau laboratorium.
Pasien dengan risiko khusus
Dalam studi terbuka, pasien dengan hepatitis B kronis sebelum (n=226) dan setelah (n=241) transplantasi hati dengan bukti klinis resistensi lamivudine diobati dengan adefovir hingga 203 minggu, dengan durasi median masing-masing 51 dan 99 minggu. Sebagian besar pasien ini memiliki beberapa tingkat insufisiensi ginjal yang mendasari atau memiliki faktor risiko lain untuk insufisiensi ginjal selama masa pengobatan. Dengan analisis estimator Kaplan-Meier, kreatinin serum meningkat ≥0,3 dan ≥0,5 mg / dL dari awal pada 26% dan 16% pasien pada 48 minggu pengobatan, masing-masing, dan dengan analisis estimator Kaplan-Meier, penurunan fosfor serum diamati pada 4% dan 6% pasien pada 48 dan 96 minggu pengobatan, masing-masing. Namun, sejauh mana efek adefovir pada perubahan kreatinin serum dan fosfor serum sulit dinilai karena adanya beberapa faktor risiko insufisiensi ginjal pada pasien ini.
Perubahan kreatinin serum diamati pada pasien sebelum dan sesudah transplantasi hati dengan faktor risiko fungsi ginjal abnormal, termasuk kombinasi siklosporin dan tacrolimus, insufisiensi ginjal yang mendasari, hipertensi, diabetes dan transplantasi. Adefovir dihentikan pada 4% (19/467) pasien transplantasi hati pra dan pasca transplantasi karena kejadian ginjal.
Efek samping yang umum (kejadian >1% dari) pada pasien transplantasi hati pra dan pasca transplantasi yang menerima adefovir meliputi
Sistemik: malaise
Neurologis: sakit kepala
Sistem pencernaan: mual, sakit perut, muntah, diare Metabolisme dan nutrisi: hipofosfataemia
Kulit dan jaringan subkutan: pruritus, ruam
Sistem genitourinari: peningkatan kreatinin (sangat umum: kejadian >10%), fungsi ginjal abnormal, gagal ginjal Data pasca pemasaran
Selain reaksi merugikan yang dilaporkan dalam uji klinis, reaksi merugikan yang mungkin terjadi berikut ini telah dilaporkan setelah pemasaran adefovir. Frekuensi efek samping ini belum dinilai karena dilaporkan secara sukarela dan dari jumlah orang yang tidak diketahui.
Kelainan metabolik dan nutrisi: hipofosfataemia
Kelainan otot dan jaringan ikat: osteochondrosis (dimanifestasikan oleh nyeri tulang dan kadang-kadang patah tulang) dan miopati, keduanya terkait dengan lesi tubular proksimal.
Kelainan sistem pencernaan: pankreatitis
Kelainan ginjal dan saluran kencing.
Gagal ginjal, lesi tubular proksimal, sindrom Fanconi
Kontraindikasi]
Produk ini dikontraindikasikan pada pasien dengan hipersensitivitas yang diketahui terhadap adefovir, adefovir, atau eksipien apa pun dalam formulasi kapsul adefovir.
[Tindakan pencegahan].
Peringatan
1. Memburuknya hepatitis setelah penghentian pengobatan. Eksaserbasi akut hepatitis telah dilaporkan pada pasien yang telah menghentikan pengobatan hepatitis B (termasuk pengobatan dengan adefovir). Oleh karena itu, pasien yang menghentikan pengobatan dengan adefovir harus dipantau secara ketat selama beberapa bulan untuk fungsi hati, termasuk manifestasi klinis dan parameter laboratorium. Pengobatan untuk hepatitis B harus dilanjutkan jika diperlukan.
2. Nefrotoksisitas. Nefrotoksisitas adalah toksisitas pembatas dosis pengobatan adefovir, khususnya pada pasien dengan infeksi HIV.
(60 dan 120 mg setiap hari) dan pada dosis yang lebih tinggi pada pasien dengan hepatitis B kronis (30 mg setiap hari), nefrotoksisitas ditandai dengan peningkatan progresif tertunda dalam kreatinin serum dan penurunan fosfor serum. Pemberian adefovir jangka panjang (10 mg setiap hari) dapat mengakibatkan nefrotoksisitas tertunda. Namun, ini sangat mungkin menyebabkan gangguan ginjal pada pasien yang memiliki faktor risiko gangguan ginjal sendiri, memiliki insufisiensi ginjal yang mendasari atau menggunakan obat-obatan yang berdampak pada fungsi ginjal (misalnya siklosporin, tacrolimus, aminoglikosida, vankomisin dan obat antiinflamasi non-steroid).
Fungsi ginjal dan fosfor darah perlu dipantau pada semua pasien yang menjalani terapi adefovir, terutama mereka dengan insufisiensi ginjal yang sudah ada sebelumnya atau faktor risiko lainnya. Penyesuaian dosis mungkin diperlukan pada pasien yang mengalami insufisiensi ginjal secara basal atau terapeutik (lihat [DOSIS]). Risiko dan manfaat pengobatan adefovir harus dinilai secara hati-hati sebelum menghentikan adefovir pada pasien yang mengalami nefrotoksisitas pada pengobatan.
3. Resistensi HIV. Semua pasien harus dipantau untuk antibodi HIV sebelum memulai terapi adefovir. Pada pasien dengan hepatitis B kronis yang terinfeksi bersama dengan HIV (infeksi HIV tidak terdiagnosis atau tidak diobati), penggunaan terapi anti-hepatitis B dengan aktivitas anti-HIV, seperti adefovir, dapat menyebabkan HIV menjadi resisten. Adefovir belum terbukti menghambat RNA HIV pada pasien. Namun, ada informasi terbatas tentang penggunaan adefovir dalam pengobatan pasien hepatitis B kronis dengan koinfeksi dengan HIV.
4. Asidosis laktat/hepatomegali berat dengan steatosis. Hepatomegali berat dengan asidosis laktat dan steatosis hati, termasuk kematian, telah dilaporkan dengan analog nukleosida saja atau dalam kombinasi dengan terapi antiretroviral.
Mayoritas kasus ini terjadi pada wanita. Obesitas dan paparan nukleosida kronis mungkin merupakan faktor risiko. Analog nukleosida harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit hati yang memiliki faktor risiko yang diketahui; namun, kasus telah dilaporkan pada pasien tanpa faktor risiko yang diketahui. Pengobatan Adefovir harus dihentikan bila pasien mengalami asidosis laktat atau hepatotoksisitas yang signifikan (yang dapat mencakup hepatomegali dan steatosis, bahkan tanpa peningkatan transaminase yang signifikan).
Tindakan pencegahan
Dosis yang digunakan tidak boleh dibiarkan melebihi dosis yang dianjurkan. Durasi pengobatan
Pengobatan yang optimal belum ditetapkan. Fungsi ginjal
Pengobatan jangka panjang dengan adefovir 10 mg memiliki risiko gangguan ginjal yang rendah secara keseluruhan setelah pemberian dosis pada pasien dengan fungsi ginjal yang baik; ini dapat menyebabkan gangguan ginjal pada pasien dengan faktor risiko gangguan ginjal, insufisiensi ginjal yang mendasari atau yang menggunakan obat yang memiliki efek pada fungsi ginjal (misalnya siklosporin, tacrolimus, aminoglikosida, vankomisin dan obat antiinflamasi non-steroid). Dianjurkan agar semua pasien harus dites klirens kreatininnya sebelum memakai adefovir.
Penting agar semua pasien dipantau fungsi ginjal dan fosfor darahnya selama pengobatan adefovir. Pemantauan direkomendasikan setiap empat minggu untuk tahun pertama pengobatan dan dapat dilakukan setiap tiga bulan setelahnya. Pemantauan yang lebih sering direkomendasikan untuk pasien dengan faktor risiko untuk mengembangkan insufisiensi ginjal atau dengan riwayat insufisiensi ginjal.
Karena adefovir diekskresikan secara renal, sesuaikan rejimen dosis untuk pasien dengan klirens kreatinin <50 mL/menit (lihat [Dosis]). Pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) yang diobati dengan bentuk dialisis selain hemodialisis (misalnya dialisis peritoneal ambulatori) belum diteliti.
Studi klinis telah menemukan peningkatan kreatinin serum dan/atau penurunan fosfor serum pada pasien yang diobati dengan adefovir pada dosis 3-12 kali lebih tinggi dari dosis 10 mg yang dianjurkan untuk hepatitis B kronis.
Perubahan kreatinin serum juga telah ditemukan pada pasien setelah transplantasi hati. Perubahan ini umumnya ringan atau sedang dan telah terlihat pada pasien dengan beberapa faktor risiko untuk perubahan fungsi ginjal (lihat [REAKSI ADVERSE]).
Adefovir belum dievaluasi secara klinis pada pasien yang menerima obat nefrotoksik bersamaan atau obat yang disekresikan melalui protein transpor ginjal yang sama (human organic anion transport protein 1 [hOAT1]).
Perhatian harus dilakukan saat menggabungkan adefovir 10 mg dengan obat yang secara aktif disekresi melalui tubulus ginjal, karena kombinasi tersebut dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi serum adefovir atau obat gabungan karena persaingan untuk jalur eliminasi yang sama (lihat [Interaksi Obat]).
Fungsi hati
Eksaserbasi akut hepatitis telah dilaporkan pada pasien yang telah menghentikan pengobatan hepatitis B (termasuk pengobatan dengan adefovir). Oleh karena itu, penting agar fungsi hati dipantau secara teratur selama setidaknya beberapa bulan pada pasien yang menghentikan pengobatan dengan adefovir. Pengobatan untuk hepatitis B harus dilanjutkan jika diperlukan.
Dalam uji klinis di luar negeri, eksaserbasi hepatitis terjadi pada sekitar 25% pasien setelah penghentian terapi adefovir
(ALT ≥ 10 kali batas atas normal). Sebagian besar peristiwa ini terjadi dalam waktu 12 minggu setelah menghentikan pengobatan. Pasien-pasien yang mengalami eksaserbasi hepatitis ini biasanya tidak memiliki serokonversi HBeAg dan menunjukkan peningkatan ALT dan munculnya kembali replikasi virus. Dalam studi pasien HBeAg-positif dan HBeAg-negatif dengan fungsi hati yang terkompensasi, eksaserbasi hepatitis biasanya tidak disertai dengan timbulnya dekompensasi hati. Namun, pasien dengan penyakit hati lanjut atau sirosis mungkin berisiko lebih tinggi mengalami dekompensasi hati. Meskipun sebagian besar kejadian tampaknya sembuh sendiri atau sembuh setelah memulai kembali pengobatan, kasus eksaserbasi hepatitis yang parah telah dilaporkan, termasuk kematian yang terisolasi. Oleh karena itu, penting agar pasien dipantau secara ketat setelah penghentian pengobatan.
Asidosis laktat (tanpa hipoksaemia), biasanya terkait dengan steatosis hati dan hepatomegali berat, termasuk kasus fatal yang terisolasi, telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan analog nukleosida. Pengobatan dengan analog nukleosida harus dihentikan bila terjadi peningkatan kadar transaminase yang cepat, hepatomegali progresif atau asidosis laktat metabolik yang tidak dapat dijelaskan. Perhatian harus diberikan dalam penggunaan analog nukleosida pada setiap pasien dengan hepatomegali atau faktor risiko lain yang diketahui untuk penyakit hati (terutama pada wanita gemuk). Pasien-pasien ini harus diikuti dengan cermat.
Koinfeksi dengan HIV
Pada pasien dengan koinfeksi hepatitis B kronis (infeksi HIV tidak terdiagnosis atau tidak diobati), pengobatan anti-hepatitis B dengan aktivitas anti-HIV, seperti adefovir (10 mg adalah dosis yang direkomendasikan untuk hepatitis B, dosis yang lebih tinggi mungkin memiliki aktivitas anti-HIV
), yang dapat membuat HIV resisten. Pasien yang koinfeksi dengan HIV harus memiliki tingkat RNA HIV yang terkendali dengan terapi antiviral yang efektif (< 400 kopi/mL) sebelum memulai pengobatan infeksi HBV dengan adefovir 10mg. Adefovir 10mg belum terbukti menekan RNA HIV pada pasien, namun, informasi terbatas tersedia tentang penggunaan adefovir dalam pengobatan pasien hepatitis B kronis dengan koinfeksi dengan HIV.
Lainnya
Keamanan dan kemanjuran produk ini pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun dan pada orang tua di atas 65 tahun tidak diketahui.
Pasien harus diberitahu bahwa pengobatan adefovir tidak mengurangi risiko penularan virus hepatitis B kepada orang lain dan oleh karena itu tindakan perlindungan yang tepat masih diperlukan.
Asam pivalat adalah produk metabolisme adefovir menjadi adefovir dalam tubuh dan diekskresikan dari ginjal dalam kombinasi dengan karnosin bebas. Oleh karena itu, Adefovir harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan defisiensi karnitin kongenital yang diketahui. Signifikansi klinis dari pengikatan dengan karnitin tidak diketahui. Efek penggabungan adefovir dengan obat yang mengurangi kadar karnosin seperti asam valproat atau obat lain yang melepaskan asam pivalat belum diteliti. Produk ini 10 mg sekali sehari untuk pengobatan kronis
Dalam studi klinis infeksi HBV, perubahan kadar karnitin serum serupa pada pasien dalam kelompok pengobatan dan plasebo. Oleh karena itu, pasien tidak memerlukan suplementasi rutin dengan levokarnitin atau pemantauan kadar karnitin serum selama pengobatan dengan adefovir 10 mg sekali sehari.
Adefovir tidak boleh digunakan dalam kombinasi dengan tenofovir disoproksil fumarat atau produk yang mengandung tenofovir disoproksil fumarat, termasuk Truvada (tablet kombinasi emtricitabine/tenofovir disoproksil fumarat) dan Atripla (tablet kombinasi efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproksil fumarat).
Efek pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin
Efek adefovir pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin belum diteliti. Efek merugikan adefovir pada aktivitas tersebut tidak dapat diduga berdasarkan sifat farmakologis.
[Untuk wanita hamil dan menyusui].
Kesuburan
Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa adefovir tidak berpengaruh pada kesuburan pada laki-laki dan perempuan (lihat [Farmakologi dan Toksikologi] – Data Keamanan Praklinis).
Kehamilan
Klasifikasi Kehamilan C
Tidak ada informasi yang cukup tentang penggunaan adefovir pada perempuan hamil.
Penelitian pada hewan dengan pemberian adefovir secara intravena menunjukkan toksisitas reproduksi (lihat [Farmakologi dan Toksikologi] – Data Keamanan Praklinis). Penelitian pada hewan tentang pemberian adefovir secara oral belum menunjukkan efek teratogenik atau embriotoksik.
Adefovir sebaiknya tidak digunakan pada perempuan hamil jika memungkinkan, dan jika perlu, keuntungan dan kerugiannya harus ditimbang. Adefovir hanya boleh dipertimbangkan untuk digunakan selama kehamilan jika potensi manfaatnya pasti lebih besar daripada risiko terhadap janin.
Tidak ada informasi yang tersedia tentang efek adefovir pada penularan HBV dari ibu ke anak. Oleh karena itu, rejimen standar yang direkomendasikan untuk imunisasi bayi untuk mencegah infeksi HBV pada bayi baru lahir harus diikuti.
Karena potensi risiko terhadap embrio manusia yang sedang berkembang tidak diketahui, kontrasepsi yang efektif dianjurkan untuk perempuan usia subur yang diobati dengan adefovir.
Menyusui
Tidak diketahui apakah adefovir disekresikan ke dalam ASI manusia. Oleh karena itu, ibu yang menggunakan adefovir harus disarankan untuk tidak menyusui bayinya.
Penggunaan untuk Anak]
Kemanjuran dan keamanan produk ini pada pasien di bawah usia 18 tahun tidak diketahui (lihat
Tindakan Pencegahan]
-Lainnya). Adefovir tidak boleh digunakan pada anak-anak dan remaja.
Penggunaan geriatri
Kemanjuran dan keamanan produk ini pada pasien lanjut usia di atas 65 tahun tidak diketahui (lihat [ ]).
(lihat [Tindakan Pencegahan] – Lain-lain).
Perhatian harus diberikan pada pasien lanjut usia yang menerima produk ini karena berkurangnya fungsi jantung dan ginjal dan frekuensi penyakit penyerta dan penggunaan obat lain secara bersamaan.
Penggunaan obat lain secara bersamaan lebih sering terjadi.
Interaksi Obat]
Adefovir dengan cepat dikonversi menjadi adefovir in vivo. Pada konsentrasi yang secara signifikan lebih tinggi daripada yang diamati secara in vivo
(> 4000 kali lipat), adefovir tidak menghambat salah satu enzim CYP450 manusia umum berikut ini.
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 dan CYP3A4. Adefovir bukan substrat aktif untuk enzim-enzim ini. Namun, tidak jelas apakah adefovir mampu menginduksi enzim CYP450. Berdasarkan hasil percobaan in vitro dan jalur eliminasi ginjal adefovir, tidak mungkin adefovir bertindak sebagai inhibitor atau substrat untuk interaksi yang dimediasi CYP450 dengan obat lain.
Adefovir diekskresikan melalui ginjal dengan filtrasi glomerulus dan sekresi tubular aktif (lihat [
Farmakokinetik]
-Penghapusan). Dengan pengecualian ibuprofen, lamivudine, acetaminophen, meperidine/sulfamethoxazole dan tenofovir DF, efek adefovir belum dievaluasi.
Dengan pengecualian ibuprofen, lamivudine, acetaminophen, meperidine/sulfamethoxazole dan tenofovir DF, interaksi obat antara adefovir 10 mg dan obat lain yang disekresikan melalui ginjal atau diketahui mempengaruhi fungsi ginjal belum dinilai.
Kombinasi adefovir 10 mg dengan obat lain yang disekresi melalui tubulus ginjal atau obat yang mengubah sekresi tubulus ginjal dapat meningkatkan konsentrasi serum adefovir atau obat kombinasi (lihat [PRECAUTIONS] – Fungsi Ginjal). 10 mg adefovir harus digunakan dengan hati-hati dalam kombinasi dengan obat yang disekresi secara aktif melalui tubulus ginjal karena kedua obat bersaing untuk jalur eliminasi yang sama dan dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi serum adefovir atau obat kombinasi. konsentrasi serum. Bila adefovir digabungkan dengan obat ekskresi ginjal atau obat lain yang diketahui mempengaruhi fungsi ginjal, pasien harus dipantau secara ketat untuk efek samping.
Adefovir tidak mengubah farmakokinetik lamivudine, methotrexate/sulfamethoxazole, acetaminophen dan ibuprofen. Ketika adefovir 10mg dikombinasikan dengan lamivudine 100mg, farmakokinetik keduanya tidak berubah.
Ketika 10 mg adefovir diberikan bersamaan dengan ibuprofen (800 mg, 3 kali sehari), adefovir
Cmax (33%), AUC (23%) dan pemulihan urin meningkat. Peningkatan ini tampaknya disebabkan oleh peningkatan bioavailabilitas oral daripada penurunan klirens ginjal.
[Overdosis obat].
Tanda dan Gejala
Reaksi gastrointestinal ringan hingga sedang setelah dosis tinggi produk ini (250 mg dan 500 mg sekali sehari, 25-50 kali lebih tinggi dari dosis yang direkomendasikan untuk pengobatan infeksi HBV kronis) selama 14 hari berturut-turut pada pasien HIV-positif.
Pengobatan
Jika terjadi overdosis, pasien harus dipantau untuk mengetahui bukti toksisitas dan, jika perlu, terapi suportif standar.
Adefovir dapat dibersihkan dengan hemodialisis dan median pembersihan hemodialisis terkoreksi berat badan adefovir adalah 104 mL/menit. Belum ada penelitian yang dilakukan untuk membersihkan adefovir dengan dialisis peritoneal.
[Uji klinis].
HBeAg-positif hepatitis B kronis
Studi 437 adalah studi adefovir secara acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo pada pasien HBeAg-positif dengan hepatitis B kronis. Kemanjuran dan keamanan adefovir 10mg dievaluasi dalam tiga kelompok: adefovir 10mg, 30mg dan plasebo. Usia rata-rata pasien adalah 33 tahun. 74% pasien berjenis kelamin laki-laki, 59% Asia, 36% berkulit putih dan 24% memiliki riwayat terapi interferon sebelumnya. Pada awal
Pasien memiliki median total skor Indeks Aktivitas Histologis Knodell (HAI) total 10, median tingkat DNA HBV serum yang diukur dengan reaksi berantai multipleks 8,36 log10
copies/mL dan median tingkat ALT 2,3 kali batas atas normal.
HBeAg negatif (anti-HBe positif / HBV DNA positif) hepatitis B kronis
Studi 438 adalah studi adefovir secara acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo pada pasien HBeAg-negatif, anti-HBe positif yang mengevaluasi kemanjuran dan keamanan adefovir 10mg. Usia rata-rata pasien adalah 46 tahun. 83% adalah pasien laki-laki, 66% Kaukasia, 30% Asia dan 41% memiliki riwayat terapi interferon sebelumnya. Pada awal, pasien memiliki Indeks Aktivitas Histologis Knodell
(HAI) pada awal adalah skor total median 10, tingkat DNA HBV serum median yang diukur dengan uji reaksi berantai enzim multipleks adalah 7,08 log10
copies/mL dan median ALT 2,3 kali batas atas normal.
Titik akhir efikasi utama dalam kedua studi adalah perbaikan histologis pada 48 minggu; hasilnya ditunjukkan pada Tabel 4 dan 5.
Tabel 4
Respon histologis pada 48 minggu* Studi 437 Studi 438 Adefovir
10mg plasebo Adefovir
Plasebo 10mg (n=168) (n=161) (n=121) (n=57) Perbaikan** 53%25%64%35% Tidak ada perbaikan 37%67%29%63% Data hilang/tidak dapat dinilai 10%7%7%2%* Populasi yang ingin diobati (pasien dengan ≥1 dosis obat studi) dengan data biopsi awal yang dapat dinilai.
**Peningkatan histologis didefinisikan sebagai penurunan ≥2 poin dalam skor nekrosis-inflamasi Knodell dan tidak ada perburukan skor fibrosis Knodell.
Tabel 5
Perubahan skor fibrosis Ishak pada 48 minggu
Jumlah kasus dengan informasi biopsi kontrol yang memadai Studi 437 Studi 438 Adefovir
10mg plasebo Adefovir
Plasebo 10mg (n=150) (n=146) (n=112) (n=55) Peningkatan skor fibrosis Ishak* 34% 19% 34% 14% tidak ada perubahan 55% 60% 62% 50% penurunan 11% 21% 4% 36%* Perubahan skor fibrosis Ishak ≥1 poin
Pada 48 minggu, perbaikan diamati pada indikator berikut pada pasien yang diobati dengan adefovir dibandingkan dengan plasebo: perubahan DNA HBV serum rata-rata (log10 salinan/mL), normalisasi ALT dan serokonversi HBeAg (Tabel 6).
Tabel 6
Perubahan DNA HBV serum, normalisasi ALT dan serokonversi HBeAg pada 48 minggu Studi 437 Studi 438 Adefovir
10mg plasebo Adefovir
Plasebo 10mg (n=167) (n=171) (n=123) (n=61) Serum HBV DNA
Rata-rata ± standar deviasi perubahan dari baseline
(log10 copies/mL) -3,57±1,64-0,98±1,32-3,65±1,14-1,32±1,25 Normalisasi ALT 48% 16% 72% 29% Serokonversi HBeAg 12% 6%-*-** Serokonversi HBeAg tidak terjadi pada pasien HBeAg negatif.
Dalam Studi 437 dan 438, pasien HBeAg-positif melanjutkan pengobatan dengan adefovir sampai 72 minggu.
Pasien HBeAg-negatif diobati dengan adefovir hingga 144 minggu, menghasilkan penurunan yang berkelanjutan dalam rata-rata DNA HBV serum pasien. Peningkatan proporsi pasien dengan DNA HBV negatif dan ALT yang dinormalisasi ditemukan pada kedua penelitian. Dalam Studi 437, tingkat konversi HBeAg dan serokonversi HBeAg juga meningkat pada pasien yang diobati dengan adefovir hingga 72 minggu (Tabel 7 dan 8).
Tabel 7
Tingkat regresi DNA HBV, normalisasi ALT dan serokonversi HBeAg pada minggu ke-24, 48 dan 72 – Studi 437
(Semua pasien dalam kelompok pengobatan 10mg, n=309)* 24 minggu 48 minggu 72 minggu DNA HBV serum negatif dengan PCR
(<400 kopi/mL) 14%26%46%ALT dinormalisasi 41%67%75%HBeAg serokonversi 13%23%44%HBeAg serokonversi 8%14%23%*Metode estimasi Kaplan-Meier
Tabel 8
Perubahan dalam serum HBV DNA dan ALT pada minggu ke-96 dan 144 dan proporsi pasien dengan HBV DNA negatif dan ALT yang dinormalisasi – Studi 438
(Pasien dalam kelompok pengobatan 10mg) Median perubahan DNA HBV serum pada minggu ke-96 (n=79) Minggu ke-144 (n=67)
(log10 eksemplar/ml) -3.47
(n=70)-3.63
(n=67) DNA HBV negatif dengan PCR
(< 1000 eksemplar/mL) 71
(50/70) 79%
(53/67) Median perubahan ALT
(IU / L) -59
(n=71)-54
(n=67) Proporsi ALT yang dinormalisasi 73% (47/64)69% (43/62)
Pasien sebelum dan sesudah transplantasi hati
Studi 435 adalah studi terbuka dan tidak terkendali yang mencakup 324 pasien hepatitis B kronis dengan bukti klinis resistensi lamivudine, 128 di antaranya adalah pasien pra-transplantasi hati dan 196 pasien pasca-transplantasi hati. Kadar DNA HBV serum awal median yang diukur dengan uji reaksi berantai enzim multipleks adalah 7,4 dan 8,2 log10 masing-masing pada pasien sebelum dan sesudah transplantasi hati.
Kadar ALT awal median masing-masing adalah 1,8 kali dan 2,1 kali batas atas normal. Hasil penelitian ini disajikan pada Tabel 9. Besarnya penurunan DNA HBV serum dengan adefovir pada pasien yang resistan terhadap lamivudine adalah serupa terlepas dari variabilitas HBV DNA polimutase pasien pada awal.
Signifikansi klinis dari hasil ini dan hubungannya dengan perbaikan histologis tidak jelas.
Tabel 9
Efikasi pasien pra dan pasca transplantasi pada 48 minggu Parameter efikasi Pra-transplantasi hati Pasca-transplantasi hati (n=128) (n=196) Perubahan dalam serum HBV DNA dari baseline
Rata-rata ± standar deviasi (log10
salinan/ml)
-3.8±1.4
-4,1±1,6 Skor Child-Pugh-Turcotte
Stabil atau membaik 92% * 96% konversi ke normal untuk indikator berikut:** ALT 76% 49% albumin 81% 76% bilirubin 50% 75% waktu protrombin 83% 20% * Profil 24 minggu
** Pasien yang penyebutnya adalah nilai abnormal pada awal.
Pasien dengan bukti resistensi klinis terhadap lamivudine
Dalam studi double-blind, terkontrol pada 59 pasien dengan hepatitis B kronis yang resisten terhadap lamivudine, monoterapi lamivudine selama 48 minggu, monoterapi adefovir atau adefovir yang dikombinasikan dengan lamivudine menunjukkan penurunan kadar DNA HBV serum (rata-rata ± standar deviasi) dari baseline 0,31 ± 0,93, 4,00 ± 1,41 dan 3,46 ± 1,41. 1,10 log10 salinan / ml. Hasilnya serupa untuk monoterapi adefovir atau adefovir yang dikombinasikan dengan pengobatan lamivudine. Signifikansi klinis dari perubahan DNA HBV ini belum ditentukan.
Empat puluh pasien dengan hepatitis B kronis dekompensasi yang resisten lamivudine HBeAg-positif atau negatif yang diobati dengan lamivudine 100 mg ditambah 10 mg produk ini selama 52 minggu menunjukkan penurunan median dalam serum HBV DNA sebesar 4,6 log10
salinan / ml. Fungsi hati juga membaik setelah satu tahun pengobatan.
Resistensi obat.
Data studi klinis.
Monoterapi HBV yang resisten terhadap Adefovir muncul dari studi klinis.
Dalam studi klinis fase 3 terkontrol plasebo terhadap 271 varian wilayah HBeAg-positif atau pra-C yang menerima 48 minggu
10 mg adefovir pengobatan pasien hepatitis B kronis dengan isolat HBV yang di genotipe dan fenotipe. Tidak ada strain mutan HBV DNA polimutase yang terkait dengan resistensi adefovir yang terdeteksi pada pasien pada awal dan pada 48 minggu ketika analisis genetik dilakukan.
Probabilitas kumulatif mutasi terkait resistansi adefovir pada pasien HBAeAg-negatif pada 96, 144, 192 dan 240 minggu masing-masing adalah 3%, 11%, 18% dan 29%.
Median kejadian mutasi terkait resistensi adefovir pada pasien HBAeAg-positif setelah 135, 189 dan 235 minggu pengobatan adalah
Insidennya masing-masing 3%, 17% dan 20%.
Adefovir plus lamivudine dalam pengobatan pasien yang resistan terhadap lamivudine.
Dalam sebuah studi terbuka terhadap pasien hati pra dan pasca transplantasi dengan bukti klinis resistansi lamivudine, tidak ada varian terkait resistansi adefovir yang diamati pada 48 minggu.
Setelah paparan hingga 3 tahun, tidak ada pasien yang diobati dengan adefovir dan lamivudine yang resisten terhadap adefovir.
Obat ini tidak digunakan pada pasien yang diobati dengan adefovir dan lamivudine. Namun, empat pasien yang menghentikan lamivudine mengembangkan mutasi rtN236T selama monoterapi adefovir, dan semuanya mengalami rebound HBV serum.
Farmakologi dan Toksikologi
Profil farmakodinamik
Mekanisme kerja
Adefovir adalah analog nukleosida terfosforilasi asiklik dari adenosin monofosfat. Ini difosforilasi oleh aksi kinase seluler menjadi metabolit aktif, adefovir difosfat. Adefovir difosfat menghambat HBV DNA polymutase (reverse transcriptase) dengan dua cara: dengan bersaing dengan substrat alami deoxyadenosine triphosphate, dan dengan menyebabkan pemanjangan dan penghentian untai DNA pada integrasi ke dalam DNA virus. Adefovir difosfat memiliki konstanta penghambatan (Ki) 0,1 µM terhadap HBV DNA polymutase, tetapi kurang efektif terhadap DNA polymutase a dan gamma manusia dengan nilai Ki masing-masing 1,18 µM dan 0,97 µM.
Aktivitas antivirus
Adefovir menghambat 50% replikasi DNA virus secara in vitro (IC50) pada konsentrasi mulai dari 0,2 hingga 2,5 µM seperti yang ditentukan oleh transfeksi garis sel tumor hepatoseluler manusia dengan HBV. Adefovir dalam kombinasi dengan lamivudine menunjukkan aktivitas anti-HBV tambahan secara in vitro.
Resistensi obat
Analisis genotipik jangka panjang (96-144 minggu) terhadap resistansi pada pasien yang diobati dengan adefovir tetapi dengan DNA HBV serum yang terdeteksi mengidentifikasi varian rtN236T dan rtA181V yang terkait dengan resistansi adefovir. Studi in vitro menemukan bahwa varian rtN236T menghasilkan penurunan 4 hingga 14 kali lipat dalam kerentanan HBV terhadap adefovir, dan bahwa pasien yang mengembangkan varian ini
Varian rtA181V menghasilkan penurunan 2,5-3 kali lipat dalam kerentanan terhadap adefovir secara in vitro, dengan tingkat DNA HBV serum pulih kembali pada 2 dari 3 pasien yang mengembangkan varian ini.
Resistensi silang
Varian HBV rekombinan yang mengandung mutasi terkait resistensi lamivudine (rtL_180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M + rtM204V, rtV173L) dalam gen HBV DNA polymutase sensitif terhadap adefovir in vitro. Adefovir juga menunjukkan efek anti-HBV pada pasien dengan HBV mutan terkait lamivudine-resistant-associated mutant HBV, dengan median penurunan DNA HBV serum sebesar 4,3 log10 copies/ml. Varian HBV yang mengandung mutasi DNA multimerase (rtT128N dan rtR153Q atau rtW153Q, yang terkait dengan resistensi imunoglobulin hepatitis B) sensitif terhadap adefovir secara in vitro. Strain HBV yang mengekspresikan varian rtN236T yang terkait dengan resistensi adefovir 2-3 kali lebih tidak sensitif terhadap lamivudine secara in vitro, tetapi tetap sensitif terhadap lamivudine secara in vivo. Data in vitro awal dan data pasien menunjukkan bahwa strain HBV varian rtA181V yang mengekspresikan penyakit terkait resistensi adefovir 3 kali lipat kurang rentan terhadap lamivudine secara in vitro.
Resistensi Adefovir menyebabkan rebound viral load, yang memperburuk hepatitis B, menurunkan fungsi hati, menyebabkan gagal hati dan berpotensi fatal.
Pada pasien dengan bukti resistensi lamivudine (rtL180M, rtA181T, dan/atau rtM2041/V)
atau pasien dengan paparan lamivudine sebelumnya, untuk mengurangi risiko resistansi, adefovir harus diberikan dalam kombinasi dengan lamivudine dan tidak sendirian.
Untuk pasien yang menerima monoterapi adefovir, untuk mengurangi risiko resistansi, perubahan rejimen pengobatan harus dipertimbangkan jika kadar DNA HBV serum secara konsisten di atas 1000 kopi/mL.
Studi toksikologi
Toksisitas kronis: Dalam penelitian pada hewan (tikus, tikus dan monyet), nefropati tubular yang ditandai dengan perubahan histologis dan/atau peningkatan nitrogen urea dan kreatinin serum adalah respons toksik pembatas dosis utama terhadap adefovir. Nefrotoksisitas diamati dalam penelitian pada hewan yang terjadi pada paparan setidaknya 3-10 kali lebih besar daripada dosis terapeutik yang direkomendasikan untuk manusia (10 mg / hari).
Genotoksisitas: Adefovir bersifat mutagenik dalam uji sel limfositoma murine in vitro (dengan dan tanpa aktivasi metabolik), tetapi tidak memiliki efek pengganggu kromosom dalam uji mikronukleus tikus in vivo pada dosis hingga 2.000 mg/hari.
Adefovir menginduksi aberasi kromosom pada limfosit darah perifer manusia secara in vitro tanpa aktivasi metabolik. Adefovir tidak bersifat mutagenik dalam uji mutasi pembalikan bakteri Ames menggunakan strain Salmonella typhimurium dan Escherichia coli (dengan atau tanpa aktivasi metabolik).
Toksisitas reproduksi: Adefovir tidak berpengaruh pada kesuburan atau reproduksi ketika diberikan secara oral pada tikus jantan dan betina. Tidak ada embriotoksisitas atau malformasi embrio pada tikus atau kelinci yang diberi adefovir secara oral.
Pada tikus hamil yang diberi adefovir secara intravena, peningkatan embriotoksisitas dan malformasi janin (oedema umum, depresi vesikel mata, hernia umbilikalis dan ekor bengkok) diamati pada dosis yang menghasilkan toksisitas ibu yang signifikan (20 mg/kg/hari setara dengan 38 kali paparan pada dosis terapi yang direkomendasikan untuk manusia). Tidak ada efek samping yang teramati pada dosis intravena 2,5 mg/kg/hari yang setara dengan 12 kali paparan manusia.
Karsinogenisitas: Dalam studi karsinogenisitas jangka panjang pada tikus dan mencit, pemberian adefovir secara oral pada dosis 10 mg/kg/hari dan 5 mg/kg/hari yang setara dengan 10 dan 4 kali dosis terapeutik manusia (10 mg/hari), masing-masing, tidak menunjukkan efek karsinogenik.
Farmakokinetik
Penyerapan
Adefovir, adefovir dipivaloyl methyl ester, adalah obat prekursor dari bahan aktif adefovir. Ketersediaan hayati adefovir setelah pemberian oral 10 mg adalah 59 %. Waktu median untuk konsentrasi darah puncak (Cmax) setelah dosis oral tunggal 10 mg adalah 1,75 jam (kisaran: 0,58-4,0 jam) pada pasien dengan hepatitis B kronis.
Median Cmax adalah rata-rata geometris 16,70 (9,66-30,56) ng / mL dan median AUC0-∞ adalah 204,40 (109,75-356,05) ngh / mL (lihat Tabel 10-3 untuk nilai rata-rata yang sesuai). Parameter farmakokinetik untuk pemberian oral 10 mg produk ini untuk subjek Cina ditunjukkan pada Tabel 10-1.
Pengaruh makanan pada penyerapan oral
Paparan sistemik adefovir tidak terpengaruh bila adefovir 10 mg diminum bersama makanan. Distribusi
Studi praklinis telah menunjukkan bahwa adefovir didistribusikan di sebagian besar jaringan setelah pemberian adefovir secara oral, dengan konsentrasi distribusi tertinggi termasuk jaringan ginjal, hati dan usus. Konsentrasi Adefovir dalam studi in vitro berkisar dari 0,1 hingga
25 μg/mL ketika
Pengikatan pada plasma manusia atau protein serum manusia adalah ≤ 4%. Dosis intravena 1.0 atau
Volume distribusi steady-state setelah pemberian intravena 1,0 atau 3,0 mg / kg / hari masing-masing adalah 392 ± 75 dan 352 ± 9 mL / kg.
Metabolisme
Adefovir dengan cepat diubah menjadi adefovir setelah pemberian oral. Adefovir tidak menghambat salah satu isozim CYP450 manusia berikut: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 pada konsentrasi yang jauh lebih tinggi daripada in vivo (>4.000 kali lipat), Adefovir bukan substrat untuk enzim ini. Berdasarkan hasil percobaan in vitro dan jalur eliminasi adefovir yang diketahui, adefovir cenderung berinteraksi dengan obat lain melalui interaksi yang dimediasi CYP450.
Eliminasi
Adefovir diekskresikan melalui filtrasi glomerulus dan sekresi tubular aktif melalui ginjal. Adefovir 10mg dapat dipulihkan dalam urin setelah 24 jam pada 45 % dari dosis yang diberikan setelah beberapa dosis. Konsentrasi adefovir plasma berkurang secara biexponential dengan median waktu paruh eliminasi terminal 7,22 jam (4,72-10,70 jam).
Parameter farmakokinetik produk ini serupa pada tiga populasi subjek Cina yang sehat, subjek AS yang sehat dan pasien HBV AS. (Lihat Tabel 10-1, 10-2, 10-3)
Tabel 10-1. Parameter farmakokinetik produk ini pada subjek Cina yang sehat (rata-rata geometris)
Farmakokinetik
Parameter AUC0-
(ngh / mL) Cmax
(ng / mL) tmax
(h) t1/2z
(h) CL ginjal
(L/jam) dosis tunggal
(Studi 489) 18920.80.637.0612.1 Keadaan mantap
(Studi 489) 22020.40.638.7914.5
Tabel 10-2 Parameter farmakokinetik produk ini pada subjek AS yang sehat (rata-rata geometris)
Farmakokinetik
Parameter AUC0-
(ngh / mL) Cmax
(ng / mL) tmax
(h) t1/2z
(h) CL ginjal
(L/jam) dosis tunggal
(Studi 476) 19220.4 0.76 6.42 – kondisi mapan
(Studi 475) 207*21,7 1,02 7,03 10,6
Tabel 10-3 Parameter farmakokinetik produk ini pada pasien HBV di Amerika Serikat (rata-rata geometris)
Farmakokinetik
Parameter AUC0-
(ngh / mL) Cmax
(ng / mL) tmax
(h) t1/2z
(h) CL ginjal
(L/jam) dosis tunggal
(Studi 472) 21017.51.757.229.78a kondisi stabil
(Studi 472) 204*18.31.007.149.24 Catatan: AUC dan Cmax adalah rata-rata geometris, tmax, t1/2z(h) dan CL ginjal
adalah nilai median
*: AUC0-tau
a : Dikonversi dari perkiraan berat badan 60 kg, misalnya 163 (mL/jam/kg) = 163/1000 (L/jam/kg)
163/1000 (L/jam/kg) x 60kg = 9,78 (L/jam)
Linear/non-linear:
Parameter farmakokinetik adefovir sebanding dengan dosis yang diberikan dan tidak terpengaruh oleh beberapa dosis dalam kisaran 10-60mg.
Populasi khusus
Jenis kelamin
Farmakokinetik adefovir serupa pada pasien pria dan wanita.
Lansia
Ada kekurangan informasi tentang farmakokinetik adefovir pada lansia.
Anak-anak
Ada kekurangan informasi tentang farmakokinetik adefovir pada anak-anak.
Etnisitas
Data yang tersedia tidak menunjukkan bahwa sifat farmakokinetik adefovir berbeda antar kelompok etnis.
Pasien dengan gangguan ginjal
Cmax, AUC0-∞ dan t1/2 adefovir meningkat pada pasien dengan gangguan ginjal sedang hingga berat atau penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) yang memerlukan dialisis. Oleh karena itu, direkomendasikan bahwa pasien dengan klirens kreatinin < 50 mL/menit (ml/menit) atau pasien yang sudah memiliki ESRD dan memerlukan dialisis perlu menyesuaikan interval dosis ketika mengobati dengan adefovir 10mg
(lihat [DOSIS]).
Parameter farmakokinetik adefovir pada pasien hepatitis B non-kronis dengan berbagai tingkat insufisiensi ginjal ditunjukkan pada Tabel 11. Dalam penelitian ini, subyek menerima adefovir 10 mg sebagai dosis tunggal.
Tabel 11
Parameter farmakokinetik Adefovir pada pasien dengan berbagai tingkat fungsi ginjal
(Rata-rata ± standar deviasi)
Indikator fungsi ginjal Normal Ringan Sedang Parah Klirens kreatinin awal
(mL/menit) >80
(n=7)50 – 80
(n=8)30 – 49
(n=7)10 – 29
(n = 10) Cmax
(ng/mL) 17,8 ± 3,2222,4 ± 4,0428,5 ± 8,5751,6 ± 10,3 AUC 0-
(ngh/mL)201±40.8266±55.7455±1761240±629CL/F
(mL/min)469±99.0356±85.6237±11891.7±51.3CL Kidney
(mL/min)231±48.9148±39.383.9±27.537.0±18.4
Empat jam hemodialisis membersihkan sekitar 35% dari dosis adefovir. Efektivitas dialisis peritoneal dalam membersihkan adefovir belum dievaluasi.
Pasien dengan gangguan hati
Profil farmakokinetik pada pasien dengan gangguan hati sedang hingga berat mirip dengan subjek sehat. Oleh karena itu, tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan hati.
Penyimpanan
Simpan di tempat tertutup dan kering di bawah 25°C.
Pengemasan
Botol polietilen densitas tinggi: 14 kapsul/botol, 1 botol/kotak, setiap botol berisi 1 kantong pengering silika gel; 30 kapsul/botol, 1 botol/kotak, setiap botol berisi 1 kantong pengering silika gel.
[Tanggal kedaluwarsa].
24 bulan.
【Standar eksekusi
【Nomor persetujuan】
Obat Negara Quasi-Zi H20060666
【Pemegang Izin Pemasaran】 【Tanggal Berlaku
Nama Perusahaan: Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co.
Alamat Terdaftar: No. 369, Jalan Selatan Yuzhou, Kota Lianyungang, Provinsi Jiangsu
Produsen
Nama Perusahaan: Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co.
Alamat Produksi: No. 369, Jalan Selatan Yuzhou, Kota Lianyungang, Provinsi Jiangsu
Kode Pos: 222062
Nomor telepon: 0518-85804002
Nomor faks: 0518-85806524
Situs web: http://www.cttq.com