NSAID memiliki efek merusak pada ginjal dan dapat menyebabkan protein urin, tubularitas, dan munculnya sel darah merah dalam urin. Sangat sedikit pasien yang mengalami nefritis interstitial akut dan menyebabkan sindrom nefrotik. NSAID menghambat produksi prostaglandin E di dalam tubuh, yang memiliki efek vasodilatasi yang kuat, dan oleh karena itu NSAID dapat mengurangi perfusi darah ke ginjal. Penggunaan NSAID pada pasien dengan insufisiensi ginjal yang disebabkan oleh diabetes, hipertensi dan sirosis dapat memperburuk gagal ginjal. Kerusakan ginjal jarang terjadi dengan NSAID pada dosis biasa. Aspirin sendiri jarang menyebabkan kerusakan ginjal yang serius, tetapi aspirin yang dicampur (mengandung finasteride dan kafein) telah dilaporkan pada sejumlah besar kasus penyakit ginjal dan hampir menjadi masalah sosial. NSAID lainnya, seperti nyeri anti-inflamasi, ibuprofen, naproxen, dan pautazone, bersifat nefrotoksik. Untuk menghindari kerusakan ginjal akibat NSAID, obat ini harus digunakan dengan hati-hati pada lansia dan pasien dengan penyakit ginjal yang sudah ada sebelumnya. Sulindac (Chironolactone) menyebabkan lebih sedikit kerusakan ginjal. Sebuah studi terkontrol dengan ibuprofen menemukan bahwa Chironolactone tidak berpengaruh pada pembersihan kreatinin dan asam para-aminomalurat ginjal pada pasien dengan glomerulopati kronis. Karena obat ini dimetabolisme di dalam tubuh menjadi sulfida aktif, yang dioksidasi di dalam ginjal menjadi obat prekursor yang tidak aktif, sehingga tidak memengaruhi enzim siklooksigenase ginjal, sintesis prostaglandin tidak terhambat dan aliran darah ginjal serta laju filtrasi glomerulus tidak berubah, sehingga obat ini lebih aman untuk digunakan pada orang tua.