Tanggal persetujuan: 20 Februari 2007
Tanggal revisi: 20 Juni 2013
Tanggal revisi: 9 Desember 2014
Instruksi Tablet Lamivudine
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter
Nama Obat]
Nama Generik.
Tablet Lamivudine
Nama Dagang
EPIVIRÒ
EPIVIRÒ (3TCÒ)
Nama bahasa Inggris: Lamivudine Tablet
Hanyu Pinyin： Lamifuding Pian
Bahan-bahan
Bahan-bahan
Nama Kimia: (2R, cis) -4-amino-1-[2-hidroksimetil-5-(1,3-oksatiolanyl)]-1H-pirimidin-2-satu
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C8H11N3O3S
Berat molekul: 229,26
Properti
Produk ini adalah tablet berlapis film berbentuk berlian berwarna abu-abu dengan ukiran “GX EJ7” pada satu sisinya.
Indikasi
Produk ini digunakan dalam kombinasi dengan obat anti-retroviral lainnya untuk pengobatan orang dewasa dan anak-anak dengan infeksi human immunodeficiency virus (HIV).
Spesifikasi
300mg
Dosis]
Pengobatan awal pasien harus diberikan oleh dokter yang berpengalaman dalam pengobatan infeksi HIV.
Epidermolysis bullosa dapat dikonsumsi dengan makanan atau sendirian.
Untuk memastikan dosis, tablet harus ditelan utuh dan tidak dihancurkan. Pasien yang tidak dapat menelan tablet dapat menggunakan larutan oral lamivudine atau tablet dapat dihancurkan dan ditambahkan ke dalam sedikit makanan atau cairan semi-padat dan segera diminum bersamanya (lihat [Farmakokinetik]).
Dewasa, remaja dan anak-anak (berat badan ≥ 25 kg).
Dosis yang dianjurkan adalah 300mg lamivudine setiap hari. 150mg dua kali sehari atau 300mg sekali sehari dapat diambil sebagai pilihan. (Lihat [Perhatian]). Tablet 300mg hanya diindikasikan untuk dosis sekali sehari.
Jika pasien berubah dari dosis dua kali sehari ke dosis sekali sehari, tablet 300mg harus diminum sekali sehari pada pagi hari setelah tablet 150mg diminum dua kali sehari. Jika pasien berubah dari dosis dua kali sehari menjadi dosis sekali sehari di malam hari, tablet 150mg dapat diminum sekali di pagi hari diikuti oleh tablet 300mg di malam hari. Jika pasien ingin mengubah dari sekali sehari menjadi dua kali sehari, pasien harus mengambil dosis terapeutik yang cukup pada hari yang sama dan mengubahnya menjadi 150mg tablet dua kali sehari di pagi hari berikutnya.
Anak-anak (usia 3 bulan dan berat <25kg).
Karena dosis pasti yang akan diberikan tidak tersedia dengan resep dokter, dianjurkan agar dosis diberikan sesuai dengan kisaran berat badan. Tergantung pada usia dan berat badan anak, tablet 150mg dan larutan oral lamivudine dapat dipilih.
Anak-anak di bawah usia 3 bulan.
Hanya sedikit data yang tersedia untuk menyarankan dosis spesifik yang direkomendasikan untuk kelompok pasien ini (lihat [Farmakokinetik]).
Gangguan ginjal.
Pembersihan lamivudine berkurang pada pasien dengan gangguan ginjal sedang hingga berat, mengakibatkan peningkatan konsentrasi plasma (AUC) lamivudine. Oleh karena itu, dosis lamivudine harus dikurangi pada pasien dengan klirens kreatinin < 50 ml/menit, dengan metode yang ditunjukkan pada tabel di bawah ini.
Rekomendasi dosis – dewasa, remaja dan anak-anak dengan berat ³ 25 kg.
Klirens kreatinin (ml/menit) Dosis pertama dosis pemeliharaan 30 sampai < 50150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) sekali sehari 15 sampai < 30150 mg (15 ml) 100 mg (10 ml) sekali sehari 5 sampai < 15150 mg (15 ml) 50 mg (5 ml) sekali sehari kurang dari 550 mg (5 ml) 25 mg (2,5 ml) sekali sehari
Tidak ada informasi yang cukup tentang penggunaan lamivudine pada pasien anak dengan gangguan ginjal. Mengingat bahwa klirens lamivudine adalah perkiraan pada anak-anak dan orang dewasa, kurangi dosis obat dengan persentase yang sama untuk pasien anak dengan gangguan ginjal.
Rekomendasi dosis – Anak-anak berusia ≥ 3 bulan dan berat kurang dari 25 kg.
Klirens kreatinin (ml/menit) dosis pertama dosis pemeliharaan 30 hingga <504 mg/kg4 mg/kg sekali sehari 15 hingga <304 mg/kg2,6 mg/kg sekali sehari 5 hingga <154 mg/kg1,3 mg/kg sekali sehari kurang dari 51,3 mg/kg0,7 mg/kg sekali sehari
Kerusakan hati.
Data dari pasien dengan gangguan hati sedang sampai berat menunjukkan bahwa insufisiensi hati tidak secara signifikan mempengaruhi farmakokinetik lamivudine. Berdasarkan data ini, tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan hati sedang hingga berat kecuali jika disertai dengan gangguan fungsi ginjal.
Reaksi yang merugikan]
Kejadian berikut telah dilaporkan selama pengobatan penyakit HIV dengan lamivudine saja dan dalam kombinasi dengan obat anti-retroviral lainnya. Beberapa dari peristiwa ini tidak pasti apakah terkait dengan obat atau apakah itu disebabkan oleh proses penyakit primer.
Efek samping yang berpotensi terkait pengobatan dijelaskan di bawah ini, secara terpisah berdasarkan sistem tubuh, kelas organ dan kejadian.
Ekspresi konvensional untuk klasifikasi reaksi yang merugikan adalah: sangat umum (1/10), umum (1/100, 1/10), jarang (1/1.000, 1/100), langka (1/10.000, 1/1.000), sangat langka (1/10.000), sangat jarang (1/10.000).
Gejala sistem hematologi dan limfatik
Tidak biasa: neutropenia (kadang-kadang parah), anemia, trombositopenia
Anemia aplastik sel darah merah yang sangat jarang/murni.
Gangguan metabolisme dan nutrisi
Umum: Hiperlaktatemia.
Asidosis yang jarang/langka (lihat [Perhatian]).
Redistribusi/akumulasi lemak dalam tubuh (lihat [Tindakan Pencegahan]). Peristiwa ini dipengaruhi oleh berbagai faktor, termasuk pemberian bersama dengan obat anti-retroviral tertentu.
Sistem saraf
Umum: Sakit kepala, insomnia.
Sangat jarang terjadi: neuropati perifer (tetapi tidak pasti hubungan sebab akibatnya dengan pengobatan) atau kelainan sensorik.
Penyakit pernapasan, toraks dan mediastinum
Umum: batuk, gejala hidung
Saluran pencernaan
Umum/mual, muntah, nyeri epigastrium, diare.
Jarang: peningkatan serum amilase, pankreatitis telah dilaporkan (tetapi hubungan sebab akibat dengan pengobatan tidak pasti)
Sistem Hepatobilier
Tidak umum: peningkatan sementara enzim hati (AST, ALT).
Jarang: hepatitis.
Kulit dan jaringan subkutan
Umum: ruam, rambut rontok.
Jaringan otot, tulang dan sendi
Umum: artralgia, disfungsi otot.
Jarang: rhabdomyolysis.
Penyakit sistemik dan berbagai reaksi di tempat pemberian
Umum: kelelahan, malaise, demam.
Terapi ARV kombinasi dapat dikaitkan dengan kelainan metabolik seperti hipertrigliseridaemia, hiperkolesterolaemia, resistensi insulin, hiperglikemia, dan hiperlaktidaemia (lihat [Perhatian]).
Pasien yang terinfeksi HIV dengan defisiensi imun yang parah berisiko mengalami peningkatan respons inflamasi terhadap infeksi oportunistik tanpa gejala atau residu ketika pengobatan dengan obat antiretroviral (CART) dimulai (lihat [Tindakan Pencegahan]).
Ada laporan kasus osteonekrosis, terutama pada pasien dengan penyakit HIV lanjut dan/atau paparan jangka panjang terhadap terapi antiretroviral kombinasi (CART), yang frekuensinya tidak diketahui (lihat [Perhatian]).
Basis data keamanan yang mendukung pemberian lamivudine sekali sehari pada pasien anak berasal dari uji coba ARROW (COL105677) di mana 669 subyek anak yang terinfeksi HIV-1 menerima dosis abacavir dan lamivudine sekali atau dua kali sehari (lihat [Uji Klinis]). Tidak ada masalah keamanan lainnya pada subjek pediatrik yang diobati dengan dosis sekali atau dua kali sehari dibandingkan dengan orang dewasa.
Kontraindikasi]
Epidermolysis bullosa dikontraindikasikan pada pasien dengan hipersensitivitas yang diketahui terhadap lamivudine atau salah satu bahan dalam sediaan lamivudine.
Tindakan Pencegahan]
Tidak dianjurkan untuk mengobati dengan Epidermolysis bullosa Ò saja.
Pasien harus diberitahu bahwa terapi anti-retroviral saat ini, termasuk EpivirÒ, belum terbukti mencegah risiko penularan HIV melalui kontak seksual atau kontaminasi yang ditularkan melalui darah. Profilaksis yang tepat harus terus diberikan.
.
Pasien yang menerima Epidavir® atau terapi ARV lainnya dapat terus mengembangkan infeksi oportunistik dan komplikasi lain dari infeksi HIV dan oleh karena itu harus dipantau secara ketat oleh dokter yang berpengalaman dalam pengobatan kondisi terkait HIV.
Gangguan ginjal: Pada pasien dengan gangguan ginjal sedang hingga berat, konsentrasi plasma lamivudine (AUC) meningkat karena penurunan klirens. Oleh karena itu, dosis obat harus disesuaikan (lihat [Dosis]).
Pankreatitis: Pankreatitis telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan Epidermolysis bullosa Ò. Namun, tidak jelas apakah kasus-kasus ini disebabkan oleh terapi ARV atau penyakit HIV yang mendasarinya. Kemungkinan pankreatitis harus dipertimbangkan dan Epidermolysis bullosa dihentikan segera setelah pasien mengembangkan tanda-tanda klinis, gejala atau tes laboratorium abnormal selama pemberian obat.
Asidosis laktat/hepatomegali berat dengan steatosis
Asidosis laktat dan hepatomegali berat dengan steatosis, termasuk kasus fatal, telah dilaporkan dengan analog nukleosida anti-retroviral saja atau dalam kombinasi (termasuk lamivudine). Mayoritas kasus ini terjadi pada wanita.
Gambaran klinis yang menunjukkan asidosis laktat termasuk kelemahan umum, anoreksia dan penurunan berat badan mendadak yang tidak diketahui asalnya, gejala gastrointestinal dan gejala pernafasan (dispnoea dan sesak napas).
Perhatian harus dilakukan saat mengambil produk ini, terutama pada pasien dengan faktor risiko penyakit hati. Tahan lamivudine jika ada temuan klinis atau laboratorium yang menunjukkan asidosis laktat dengan atau tanpa hepatitis (termasuk hepatomegali, steatosis, bahkan tanpa adanya peningkatan transaminase yang signifikan).
Disfungsi mitokondria: Penelitian in vitro dan in vivo telah menunjukkan bahwa nukleosida dan analog nukleosida dapat menyebabkan berbagai tingkat kerusakan mitokondria. Disfungsi mitokondria telah dilaporkan pada bayi HIV-negatif yang terpapar analog nukleosida dalam rahim dan / atau setelah lahir. Efek samping utama yang dilaporkan meliputi kelainan hematologi (anemia, neutropenia), dan kelainan metabolik (hiperlaktatemia, hiperlipaseemia). Peristiwa ini biasanya bersifat sementara. Beberapa kelainan neurologis onset akhir (hipertonia, kejang-kejang, kelainan perilaku) telah dilaporkan. Apakah kelainan neurologis ini bersifat sementara atau menetap, tidak diketahui. Anak-anak yang terpapar nukleosida dan analog nukleosida dalam rahim (bahkan jika HIV-negatif) harus ditindaklanjuti secara klinis dan laboratorium, dan jika ada tanda dan gejala terkait, harus diperiksa secara menyeluruh untuk kemungkinan disfungsi mitokondria. Temuan ini tidak mempengaruhi rekomendasi nasional saat ini untuk penggunaan terapi ARV pada wanita hamil untuk mencegah penularan HIV secara vertikal.
Lipid dan glukosa darah: Kadar lipid dan glukosa darah dapat meningkat selama terapi antiretroviral. Pengendalian penyakit dan perubahan gaya hidup mungkin merupakan faktor yang berkontribusi. Pengukuran lipid dan glukosa harus dipertimbangkan. Kelainan lipid harus dikelola dengan tepat dalam pengaturan klinis.
Pasien dengan koinfeksi dengan virus hepatitis B: Uji klinis dan penggunaan lamivudine pasca pemasaran telah menunjukkan bukti kekambuhan hepatitis pada beberapa pasien dengan infeksi virus hepatitis B kronis (HBV), baik secara klinis maupun pada tes laboratorium, setelah lamivudine dihentikan. Kondisi ini mungkin memiliki konsekuensi buruk yang lebih serius pada pasien dengan penyakit hati dekompensasi. Pemantauan rutin fungsi hati dan penanda replikasi HBV harus dipertimbangkan pada pasien dengan koinfeksi dengan HBV jika mereka menghentikan Epidermolysis bullosaÒ.
Sindrom inflamasi rekonstitusi imun: Pasien terinfeksi HIV dengan defisiensi imun yang parah dapat menyebabkan respons inflamasi terhadap infeksi oportunistik yang tidak bergejala atau residu dan menyebabkan kondisi klinis yang parah atau memburuknya gejala ketika pengobatan dengan obat antiretroviral (CART) dimulai. Umumnya reaksi ini dapat diamati dalam beberapa minggu atau bulan pertama ketika pengobatan ART dimulai. Contohnya termasuk retinitis sitomegalovirus, infeksi mikobakteri sistemik dan/atau fokal dan pneumonia Yersinia (PCP). Terjadinya gejala inflamasi apa pun harus segera dinilai dan pengobatan diberikan jika perlu. Gangguan autoimun (misalnya penyakit Graves, dermatomiositis dan sindrom Guillain-Barre) telah dilaporkan dalam konteks pemulihan kekebalan tubuh; namun, waktu terjadinya episode tidak pasti dan dapat terjadi beberapa bulan setelah pengobatan, atau kadang-kadang mungkin tidak lazim dalam presentasi.
Penyakit hati: Bila lamivudine digunakan untuk pengobatan infeksi campuran HIV dan hepatitis B kronis, informasi tentang lamivudine untuk pengobatan hepatitis B kronis dapat ditemukan dalam leaflet HerceptinÒ.
Ada peningkatan risiko efek samping hati yang serius dan berpotensi fatal pada pasien dengan koinfeksi hepatitis B atau C kronis yang diobati dengan kombinasi terapi anti-retroviral. Jika pasien dengan hepatitis B atau C sedang menjalani terapi ARV kombinasi, silakan baca informasi produk yang relevan untuk obat-obatan ini.
Jika lamivudine dihentikan pada pasien dengan infeksi campuran HIV dan HBV, maka pemeriksaan fungsi hati secara teratur dan pemantauan penanda replikasi HBV harus dipertimbangkan, karena penghentian lamivudine dapat menyebabkan perburukan hepatitis yang dramatis.
Pasien dengan fungsi hati abnormal yang sudah ada sebelumnya (termasuk hepatitis aktif kronis) memiliki peningkatan insiden kelainan fungsi hati selama terapi kombinasi anti-retroviral dan harus dipantau sesuai dengan standar perawatan lokal yang biasa. Jika ada bukti penyakit hati yang memburuk pada pasien ini, penghentian atau penghentian pengobatan harus dipertimbangkan.
Osteonekrosis: Kasus osteonekrosis telah dilaporkan, khususnya pada pasien dengan penyakit HIV lanjut dan/atau paparan jangka panjang terhadap terapi antiretroviral kombinasi (CART), dan etiologi umumnya dianggap multifaktorial (termasuk penggunaan kortikosteroid, konsumsi alkohol, imunosupresi berat, indeks massa tubuh tinggi). Pasien harus disarankan untuk mencari pertolongan medis jika mereka mengalami nyeri sendi, kekakuan sendi atau kesulitan bergerak.
Kelompok pasien khusus
Anak-anak
Dalam uji klinis, anak-anak yang menerima larutan lamivudine oral yang dikombinasikan dengan larutan oral ARV lainnya pada waktu tertentu memiliki tingkat penekanan virologi yang lebih rendah, paparan plasma lamivudine yang lebih rendah, dan lebih sering terjadi perkembangan resistensi virus daripada anak-anak yang menerima tablet (lihat Uji Klinis dan Farmakokinetik).
Pemberian bersama lamivudine dengan larutan ARV oral lainnya untuk pengobatan infeksi HIV hanya boleh digunakan jika manfaat terapeutiknya lebih besar daripada potensi risikonya, termasuk penekanan virologi yang rendah.
Efek pada penilaian, mengemudi atau kognisi
Belum ada penelitian yang dilakukan mengenai efek lamivudine pada mengemudi dan penanganan mekanis.
[Untuk wanita hamil dan menyusui].
Kehamilan.
Studi tentang reproduksi hewan belum menunjukkan efek teratogenik lamivudine, dan obat ini tidak berpengaruh pada kesuburan pada pria dan wanita.
The Anti-Retroviral Drug Pregnancy Registry, mengevaluasi lamivudine pada 11.000 wanita hamil dan pasca melahirkan. Data manusia yang diperoleh dari ARV Pregnancy Registry tidak menunjukkan risiko cacat lahir mayor yang lebih tinggi akibat lamivudine dibandingkan dengan kejadian di latar belakang (lihat [Clinical Trials]). Namun, uji coba yang memadai dan terkendali dengan baik pada wanita hamil belum dilakukan dan keamanan penggunaan lamivudine selama kehamilan belum ditetapkan.
Penelitian pada manusia telah mengkonfirmasi kemampuan lamivudine untuk melintasi plasenta. Lamivudine harus dipertimbangkan selama kehamilan hanya jika manfaatnya lebih besar daripada risikonya. Meskipun hasil penelitian pada hewan tidak selalu memprediksi respons manusia, hasil dari penelitian kelinci menunjukkan potensi risiko kematian embrio dini.
Peningkatan sementara ringan dalam kadar laktat serum telah dilaporkan pada neonatus dan bayi yang terpapar in utero dan postnatally untuk nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI), mungkin karena disfungsi mitokondria. Signifikansi klinis dari peningkatan sementara dalam serum laktat tidak diketahui. Perkembangan yang tertunda, kejang dan gangguan neurologis lainnya juga sangat jarang dilaporkan. Namun, hubungan sebab akibat antara peristiwa ini dan paparan NRTI dalam rahim atau pascakelahiran belum ditetapkan. Hasil ini tidak mempengaruhi rekomendasi saat ini terkait penggunaan ARV pada ibu hamil untuk mencegah penularan HIV vertikal.
Menyusui.
Lamivudine oral diekskresikan dalam ASI, yang mengandung konsentrasi obat yang sama dengan serum. Karena lamivudine dan virus dapat masuk ke dalam ASI, para ibu yang menggunakan EpidavirÒ disarankan untuk tidak menyusui bayinya. Untuk menghindari penularan HIV
Ibu yang terinfeksi HIV disarankan untuk tidak menyusui bayinya dalam keadaan apa pun.
Dalam studi dengan beberapa dosis oral lamivudine 150mg dua kali sehari (dikombinasikan dengan 300mg zidovudine dua kali sehari) atau 300mg dua kali sehari, lamivudine disekresikan ke dalam ASI pada konsentrasi (0,5-8,2μg/ml) yang mirip dengan konsentrasi serum. Dalam penelitian lain dengan beberapa dosis oral 150 mg lamivudine (dikombinasikan dengan 300 mg zidovudine atau diclazideÒ atau triptan), rasio konsentrasi lamivudine dalam susu terhadap plasma ibu berkisar antara 0,6 hingga 3,3. Konsentrasi serum median lamivudine pada bayi berkisar antara 18 hingga 28 ng/ml, tetapi tidak terdeteksi dalam salah satu penelitian ini (sensitivitas pengujian 7 ng/ml). Kadar intraseluler lamivudine trifosfat (metabolit aktif lamivudine) tidak diukur pada bayi yang sedang menyusui, oleh karena itu relevansi klinis konsentrasi serum obat ibu yang diukur pada bayi tidak diketahui.
Penggunaan untuk Anak]
Lihat [Dosis].
Lihat [Dosis].
Untuk digunakan pada lansia
Lihat [Dosis] untuk dosis dewasa.
Interaksi Obat
Lamivudine tidak mungkin berinteraksi dengan obat lain karena metabolisme yang rendah, pengikatan protein plasma yang rendah, dan pembersihan ginjal yang hampir sempurna.
Telah diamati bahwa ketika zidovudine dikombinasikan dengan lamivudine, Cmax dari zidovudine
cukup meningkat (28%) tetapi tingkat paparan total (AUC) tidak berubah secara signifikan. Zidovudine tidak berpengaruh pada farmakokinetik lamivudine (lihat Farmakokinetik).
Kemungkinan interaksi antara lamivudine dan obat lain yang bersamaan harus dipertimbangkan, terutama obat yang rute utama pembersihannya adalah melalui sistem transportasi kation organik (misalnya meperidin) untuk sekresi aktif di ginjal.
Obat lain (misalnya ranitidin, simetidin) hanya dibersihkan sebagian oleh mekanisme ini dan tidak ada interaksi dengan lamivudine yang ditunjukkan. Analog nukleosida (misalnya desoxynivalenosine), seperti zidovudine, tidak dibersihkan dengan mekanisme ini dan tidak mungkin berinteraksi dengan lamivudine.
Pemberian bersama meperidin/sulfametoksazol 160mg/800mg, di mana komponen meperidin meningkatkan paparan lamivudine sebesar 40%, tidak berinteraksi dengan komponen sulfametoksazol. Namun, tidak perlu menyesuaikan dosis lamivudine kecuali jika pasien mengalami gangguan fungsi ginjal (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI]). Lamivudine tidak berpengaruh pada farmakokinetik meperidin atau sulfametoksazol. Bila penggunaan obat ini secara bersamaan diperlukan, pasien harus dipantau secara klinis. Interaksi antara lamivudine dan kotrimoksazol dosis tinggi dalam pengobatan Yersinia pneumonia (PCP) dan toksoplasmosis belum diteliti.
Metabolisme lamivudine tidak melibatkan CYP3A dan interaksi dengan obat yang dimetabolisme oleh sistem ini (misalnya protease inhibitor) tidak mungkin terjadi.
Sampai informasi lebih lanjut tersedia, tidak direkomendasikan bahwa lamivudine dikombinasikan dengan gansiklovir atau fosfonat intravena.
Ketika lamivudine dikombinasikan dengan zalcitabine, lamivudine dapat menghambat fosforilasi zalcitabine intraseluler. Oleh karena itu, lamivudine tidak dianjurkan untuk digunakan dalam kombinasi dengan zalcitabine.
Dalam kombinasi dengan emtricitabine, lamivudine dapat menghambat fosforilasi intraseluler emtricitabine. Selain itu, mekanisme resistensi virus dari lamivudine dan emtricitabine dimediasi oleh mutasi pada lokus reverse transcriptase virus yang sama (M184V) dan oleh karena itu kemanjuran obat ini mungkin terbatas bila digunakan dalam kombinasi. Oleh karena itu, kombinasi lamivudine dengan emtricitabine atau kombinasi yang mengandung emtricitabine tidak dianjurkan.
Overdosis]
Dalam penelitian hewan akut, lamivudine pada dosis yang sangat tinggi tidak menyebabkan toksisitas organ apa pun. Ada beberapa penelitian tentang konsekuensi overdosis akut lamivudine pada manusia. Dari data yang ada, pasien dapat pulih kembali dan tidak ada kasus yang fatal. Dalam kasus overdosis yang dijelaskan di atas, pasien tidak menunjukkan ciri-ciri atau gejala tertentu.
Jika pasien overdosis, mereka harus dipantau dan, jika perlu, diberikan pengobatan suportif rutin. Karena lamivudine dapat didialisis, hemodialisis dapat digunakan untuk mengobati overdosis obat, meskipun belum ada penelitian yang dilakukan di bidang ini.
[Uji klinis].
Sebuah studi acak, multisenter, dan terkontrol yang membandingkan rejimen dosis sekali sehari versus dua kali sehari dari abacavir dan lamivudine dilakukan pada pasien pediatrik yang terinfeksi HIV. 1206 pasien pediatrik berusia 3 bulan hingga 17 tahun terdaftar dalam uji coba ARROW (COL105677) dan diberi dosis sesuai dengan rekomendasi dosis berbasis berat badan dalam pedoman pengobatan WHO (Bayi dan Anak-anak dengan Infeksi HIV). Terapi anti-retroviral, 2006). Setelah 36 minggu pengobatan dengan rejimen yang mengandung abacavir dan lamivudine dua kali sehari, 669 subyek yang memenuhi syarat diacak untuk melanjutkan dengan rejimen dua kali sehari selama sekurang-kurangnya 96 minggu atau beralih ke rejimen sekali sehari. Rangkuman hasil dapat ditemukan dalam tabel berikut ini.
Respon virologi berdasarkan tingkat RNA HIV-1 plasma kurang dari 80 kopi/ml pada minggu ke-48 dan ke-96 dalam uji coba perbandingan acak ARROW dari rejimen abacavir dan lamivudine sekali dan dua kali sehari (analisis observasional)
Dua kali sehari
N (%) Sekali sehari
N (%) Kadar RNA HIV-1 plasma pada minggu ke-0 (setelah ≥36 minggu pengobatan) <80 c/mL250/331 (76) 237/335 (71) Perbedaan risiko (sekali sehari – dua kali sehari) -4,8% (95% CI -11,5% sampai +1,9%), p=0,16 Kadar RNA HIV-1 plasma pada minggu ke-48 <80 c /mL242/331 (73) 236/330 (72) Perbedaan risiko (sekali-harian-dua kali-harian) -1,6% (95% CI -8,4% hingga +5,2%), p=0,65 Minggu ke-96 kadar RNA HIV-1 plasma <80 c/mL234/326 (72) 230/331 (69) Perbedaan risiko (sekali-harian-dua kali-harian) -2,3% (95% CI -8,4% hingga +5,2%), p=0,65 Minggu ke-96 kadar RNA HIV-1 plasma <80 c/mL234/326 (72) 230/331 (69) Perbedaan risiko (sekali-harian-dua kali-harian) dua kali sehari) -2,3% (95% CI -9,3% hingga +4,7%), p=0,52
Dengan menggunakan HIV RNA<80c/mL pada minggu ke-48 (titik akhir primer) dan minggu ke-96 (titik akhir sekunder) dan semua ambang batas lain (<200c/mL, <400c/mL, <1000c/mL) sebagai indikator, kelompok abacavir/lamivudine dosis sekali sehari tidak lebih rendah daripada kelompok dua kali sehari berdasarkan ambang batas non-inferioritas yang telah ditentukan sebelumnya yaitu -12%. kelompok dosis. Uji analisis subkelompok heterogenitas antara kelompok dosis sekali dan dua kali sehari menunjukkan tidak ada efek yang signifikan dari jenis kelamin, usia atau viral load pada saat pengacakan. Kesimpulan yang diambil dengan menggunakan salah satu analisis mendukung non-inferioritas.
Pada pengacakan untuk dosis sekali sehari atau dua kali sehari (minggu ke-0), penekanan viral load lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan tablet dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan larutan oral setiap saat. Perbedaan-perbedaan ini diamati pada semua kelompok studi khusus usia, dan perbedaan tingkat penekanan antara tablet dan larutan oral bertahan pada kelompok dosis sekali sehari sampai minggu ke-96.
Proporsi subyek dengan plasma HIV RNA<80 kopi/mL dalam uji coba perbandingan acak ARROW untuk rejimen abacavir dan lamivudine sekali dan dua kali sehari: analisis subkelompok formulasi
Dua kali sehari
RNA HIV-1 plasma <80 c/mL: n/N (%) sekali sehari
RNA HIV-1 plasma <80 c/mL: n/N (%) Minggu ke-0
(setelah 36 minggu pengobatan) Semua rejimen dosis larutan oral kapan saja 14/26 (54) 15/30 (50) Semua rejimen dosis tablet selama 236/305 (77) 222/305 (73) 96 minggu Semua rejimen dosis larutan oral kapan saja 13/26 (50) 17/30 (57) Semua rejimen dosis tablet selama 221/300 (74) 213/301 (73) 96 minggu Semua rejimen dosis larutan oral kapan saja 13/26 (50) 17/30 (57) Semua rejimen dosis tablet selama 221/ 300 (74) 213/301 (71)
Analisis resistensi genotipik dilakukan pada sampel dengan RNA HIV-1 plasma & gt; 1000 eksemplar/ml. Lebih banyak kasus resistensi terdeteksi pada pasien yang menerima larutan lamivudine oral yang dikombinasikan dengan larutan oral ARV lainnya daripada pasien yang menerima dosis yang sama dari pemberian tablet. Hal ini konsisten dengan tingkat penekanan antivirus yang lebih rendah yang diamati pada pasien ini.
ARV Pregnancy Registry menerima lebih dari 11.000 laporan kelangsungan hidup janin setelah terpapar lamivudine selama kehamilan. Dari jumlah ini, 4.200 terpapar pada trimester pertama dan lebih dari 6.900 pada pertengahan/akhir kehamilan, di mana masing-masing 135 dan 198 cacat lahir dilaporkan. Insiden cacat adalah 3,2% (95% CI) untuk pasien yang terpapar pada trimester pertama (2,6, 3,7%) dan 2,8% (2,4, 3,2%) untuk mereka yang terpapar pada trimester kedua/terminal. Latar belakang kejadian cacat lahir di antara wanita hamil dalam populasi referensi adalah 2,7%. Informasi dari Anti-Retroviral Drug Pregnancy Registry tidak menunjukkan risiko cacat lahir mayor yang lebih tinggi akibat lamivudine dibandingkan dengan kejadian latar belakang.
Farmakologi dan Toksikologi]
Efek farmakologis
Lamivudine adalah analog nukleosida dengan efek penghambatan pada HIV dan HBV. Lamivudine dimetabolisme secara intraseluler menjadi lamivudine 5′-triphosphate, yang mode aksi utamanya adalah sebagai terminator rantai selama transkripsi balik virus. Trifosfat ini secara selektif menghambat replikasi HIV-1 dan HIV-2 secara in vitro, dan juga menghambat HIV yang resistan terhadap zidovudine. Penelitian in vitro belum menemukan efek antagonis lamivudine dengan obat anti-retroviral lainnya.
Resistensi HIV-1 terhadap lamivudine dimanifestasikan oleh mutasi M184V dalam asam amino yang berdekatan dengan situs aktif virus reverse transcriptase (RT). Varian M184V menunjukkan kerentanan yang rendah terhadap lamivudine dan kapasitas replikasi virus yang rendah dalam uji in vitro. Percobaan in vitro telah menunjukkan bahwa isolat virus yang resisten terhadap zidovudine akan menjadi rentan terhadap zidovudine lagi ketika resisten terhadap lamivudine, tetapi relevansi klinis dari temuan ini belum ditetapkan.
Resistensi silang terhadap transkriptase balik M184V terbatas pada inhibitor nukleosida anti-retroviral. Zidovudine dan stavudine mempertahankan aktivitas antivirus terhadap HIV-1 yang resistan terhadap lamivudine. Abacavir mempertahankan aktivitas antivirus terhadap HIV-1 yang resistan terhadap lamivudine yang hanya mengandung varian M184V, yang memiliki penurunan hampir empat kali lipat dalam kerentanan terhadap desoxymethyldeoxyinosine dan zalcitabine, tetapi signifikansi klinis dari temuan ini tidak diketahui. Uji kerentanan in vitro belum terstandardisasi dan hasilnya bervariasi sesuai dengan faktor metodologis.
Dalam uji in vitro, lamivudine terbukti kurang toksik terhadap limfosit darah perifer, limfosit dan garis monosit-makrofag yang dibentuk secara in vitro dan berbagai jenis sel progenitor sumsum tulang.
Dalam uji klinis, pemberian bersama lamivudine dengan zidovudine mengurangi viral load HIV-1 dan meningkatkan jumlah sel CD4. Data titik akhir klinis menunjukkan bahwa lamivudine secara signifikan mengurangi risiko perkembangan penyakit dan mortalitas ketika digunakan dalam kombinasi dengan zidovudine atau dengan rejimen yang mengandung zidovudine.
Sensitivitas in vitro isolat HIV terhadap lamivudine berkurang pada pasien yang telah menerima lamivudine.
Studi klinis telah menunjukkan bahwa pemberian bersama lamivudine dengan zidovudine pada individu yang belum menerima terapi antiretroviral menunda munculnya isolat yang resisten terhadap zidovudine.
Lamivudine banyak digunakan dalam kombinasi dengan ARV lain dari jenis yang sama (ARV nukleosida) atau jenis yang berbeda (protease inhibitor, ARV non-nukleosida).
Bukti dari uji klinis pasien anak yang menerima lamivudine dalam kombinasi dengan ARV lain (abacavir, nevirapine/epivirine atau zidovudine) menunjukkan bahwa karakteristik resistensi (termasuk jenis dan frekuensi mutasi virus) serupa pada pasien anak seperti pada orang dewasa.
Dalam uji klinis, kejadian resistensi virus lebih sering terjadi pada anak-anak yang menerima kombinasi larutan oral lamivudine dan larutan oral anti-retroviral lainnya daripada pada anak-anak yang menerima pemberian tablet (lihat [Uji Klinis] dan [Farmakokinetik]).
Terapi antivirus kombinasi multi-obat yang mengandung lamivudine telah terbukti efektif baik pada pasien yang menjalani terapi anti-retroviral primer maupun pada pasien yang membawa virus mutan M184V.
Hubungan antara kerentanan HIV terhadap lamivudine secara in vitro dan respon klinis terhadap pengobatan masih harus diselidiki lebih lanjut.
Studi toksikologi
Dalam studi toksisitas hewan dengan lamivudine, tidak ada reaksi toksisitas organ vital yang terjadi pada dosis tinggi. Pada tingkat dosis tertinggi, efek ringan pada parameter fungsi hati dan ginjal (kadang-kadang dengan penurunan berat hati) terlihat. Efek yang relevan secara klinis yang dicatat adalah berkurangnya jumlah sel darah merah dan neutropenia.
Dalam tes bakteri, lamivudine tidak bersifat mutagenik. Namun, seperti banyak analog nukleosida, itu terbukti memiliki efek ini dalam uji sitogenetik in vitro dan dalam uji limfoma tikus. Lamivudine tidak bersifat genotoksik pada hewan dengan konsentrasi plasma 40-50 kali lebih tinggi dari tingkat plasma klinis yang diharapkan. Karena efek mutagenik lamivudine secara in vitro belum ditunjukkan dalam tes in vivo, secara umum, lamivudine tidak dianggap menimbulkan risiko genotoksisitas pada pasien yang diobati.
Hasil studi karsinogenisitas jangka panjang pada tikus dan mencit menunjukkan bahwa lamivudine tidak memiliki potensi karsinogenik yang relevan bagi manusia.
[Farmakokinetik].
Penyerapan.
Lamivudine diserap dengan baik melalui saluran pencernaan dan ketersediaan hayati lamivudine oral pada orang dewasa umumnya 80%-85%. Setelah pemberian oral, waktu rata-rata untuk mencapai konsentrasi serum maksimum (Cmax) (tmax) adalah sekitar satu jam. Pada dosis terapeutik (yaitu 4 mg/kg/hari dalam 2 dosis dengan jarak 12 jam), Cmax
adalah 1,5-1,9mg / ml.
Tablet Lamivudine 150mg versus tablet 300mg menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam AUC0-∞, Cmax
dan Tmax
Bioekivalensi terkait dosis diamati untuk tablet lamivudine 150mg dan tablet 300mg dalam hal AUC0-∞, Cmax dan Tmax. Pada orang dewasa, pemberian tablet setara dengan larutan oral dalam hal AUC0-∞ dan Cmax.
Pemberian lamivudine bersamaan dengan makanan menghasilkan tmax
berkepanjangan dan Cmax
berkurang (47% lebih rendah). Namun, penyerapan lamivudine tidak terpengaruh (menurut AUC).
Paparan zidovudine meningkat sebesar 13% dan konsentrasi plasma puncak meningkat sebesar 28% bila dikombinasikan dengan zidovudine. Mengingat hal ini tidak penting bagi keselamatan pasien, tidak diperlukan penyesuaian dosis.
Perbedaan dalam penyerapan diamati antara orang dewasa dan anak-anak.
Distribusi.
Volume rata-rata distribusi lamivudine, seperti yang dipahami dari studi intravena, adalah 1,3 l / kg. Waktu paruh klirens yang diamati adalah 5 hingga 7 jam. Klirens sistemik rata-rata lamivudine adalah sekitar 0,32 l / jam / kg dan sebagian besar dibersihkan oleh sistem transportasi kation organik ginjal (> 70%). Sebagian kecil (kurang dari 10%) dimetabolisme oleh hati.
Lamivudine memiliki farmakokinetik linier dalam kisaran dosis terapeutik, dengan pengikatan yang rendah pada protein plasma utama albumin (<16%-36% mengikat albumin dalam studi in vitro).
Data yang lebih sedikit menunjukkan bahwa lamivudine dapat memasuki sistem saraf pusat dan mencapai cairan serebrospinal (CSF). Rasio konsentrasi lamivudine CSF ke serum rata-rata 2 sampai 4 jam setelah pemberian lamivudine oral adalah sekitar 0,12. Jumlah pasti lamivudine yang masuk ke SSP atau hubungan dengan efek klinis tidak diketahui.
Metabolisme.
Bagian aktif dari produk ini, lamivudine triphosphate intraseluler, memiliki waktu paruh yang lebih lama (16-19 jam) daripada waktu paruh lamivudine plasma (5-7 jam). Dalam studi klinis terhadap 60 subjek dewasa yang sehat, farmakokinetik trifosfat intraseluler pada keadaan mapan setara antara tablet 300mg sekali sehari dan tablet 150mg dua kali sehari dalam hal AUC0-24 dan Cmax.
Lamivudine dibersihkan terutama sebagai prototipe dengan ekskresi ginjal. Obat-obatan yang memerlukan metabolisme in vivo memiliki potensi kecil untuk berinteraksi dengan lamivudine karena metabolisme hati yang kecil (5-10%) dan pengikatan yang rendah terhadap protein plasma.
Ekskresi.
Studi pada pasien dengan gangguan ginjal telah menunjukkan bahwa pembersihan lamivudine dipengaruhi oleh insufisiensi ginjal. Untuk pasien dengan klirens kreatinin di bawah 50 ml/menit, lihat [DOSIS] untuk dosis yang dianjurkan. Interaksi dengan meprobamat, salah satu komponen kotrimoksazol, meningkatkan paparan lamivudin sebesar 40% pada dosis terapeutik. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk tujuan ini kecuali jika pasien mengalami gangguan ginjal (lihat [Interaksi Obat] dan [Dosis]). Pasien dengan gangguan ginjal harus diperiksa secara hati-hati untuk penggunaan kotrimoksazol dan lamivudine secara bersamaan.
Farmakokinetik pediatrik.
Ketersediaan hayati absolut lamivudine (sekitar 58%-66%) lebih rendah dan lebih bervariasi pada pasien anak di bawah usia 12 tahun. Pada anak-anak, AUC dan Cmax lamivudine plasma lebih tinggi setelah pemberian bersama tablet dan ARV lainnya daripada setelah pemberian bersama larutan oral dan larutan oral ARV lainnya. Paparan lamivudine plasma pada anak-anak yang diobati dengan larutan lamivudine oral pada dosis yang dianjurkan dapat mencapai kisaran nilai yang diamati pada orang dewasa. Anak-anak yang diobati dengan tablet lamivudine pada dosis yang dianjurkan memiliki paparan lamivudine plasma yang lebih tinggi daripada anak-anak yang diobati dengan larutan oral karena dosis yang lebih tinggi (mg / kg) yang diberikan dalam tablet dan bioavailabilitas tablet yang lebih tinggi (lihat [Dosis]). Studi farmakokinetik pada anak-anak yang menerima larutan oral dan tablet telah menunjukkan bahwa AUC0-24 sama setelah pemberian dosis sekali sehari versus dosis dua kali sehari ketika total dosis harian sama. Karena perbedaan-perbedaan ini, dosis yang direkomendasikan untuk anak-anak yang berusia tidak lebih muda dari 3 bulan dengan berat kurang dari 25 kg adalah 4 mg/kg dua kali sehari. AUC rata-rata untuk dosis ini adalah sekitar 3800-5300ng.h/ml.
Sedikit informasi yang tersedia tentang farmakokinetik pada anak di bawah usia 3 bulan. Neonatus berusia 1 minggu telah mengurangi klirens lamivudine oral dibandingkan dengan pasien anak, mungkin karena fungsi ginjal mereka yang belum matang dan perbedaan dalam penyerapan. Oleh karena itu, untuk mencapai paparan yang sama seperti pada orang dewasa dan anak-anak, dosis yang dianjurkan untuk neonatus adalah 4 mg/kg/hari. Perkiraan filtrasi glomerulus menunjukkan bahwa untuk mencapai paparan yang mendekati paparan orang dewasa dan anak-anak, dosis 8 mg/kg/hari direkomendasikan untuk anak-anak usia 6 minggu ke atas.
Farmakokinetik dalam kehamilan.
Farmakokinetik lamivudine oral pada wanita hamil di akhir kehamilan sama dengan orang dewasa yang tidak hamil. Konsisten dengan transportasi pasif lamivudine melalui plasenta pada manusia, konsentrasi serum lamivudine pada bayi saat lahir mirip dengan konsentrasi serum ibu dan tali pusat saat melahirkan.
Penyimpanan
Simpan pada suhu 30°C atau di bawahnya.
Pengemasan
Dalam botol putih high-density polyethylene (HDPE) dengan tutup yang tidak mudah dibuka oleh anak-anak.
30 tablet/kotak.
[Tanggal kedaluwarsa].
36 bulan.
Standar
Standar registrasi obat impor JX20030013
Nomor Persetujuan
Sertifikat registrasi obat impor no.
H20140461
Produsen
Produksi
Produksi
Perusahaan
Industri: Operasi Glaxo Wellcome
Produksi
Produksi
Lokasi
Alamat: Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 ODJ, UK (Inggris)
Paket
Pengemasan
Perusahaan
Perusahaan: GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA
Paket
Pengemasan
Alamat
Alamat: ul.Grunwaldzka 189, Poznan 60-322, Polandia.
Kantor di Tiongkok: Lantai 6, Gedung Markas Besar Metropolitan, 168 Xizang Middle Road, Shanghai.
Kode pos: 200001
Nomor telepon: (86 21) 23019800.
Nomor faks: (86 21) 23019801
Hotline layanan 24 jam: 800-820-3383/400-183-3383
EPIVIRÒ dan EPIVIRÒ adalah merek dagang terdaftar dari ViiV Healthcare Group, Inc. ©ViiV Healthcare Group of Companies, Hak Cipta 2016.