Tanggal persetujuan.
Tanggal revisi.
Petunjuk Injeksi Dexmedetomidine Hidroklorida
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter
Nama Obat
Nama generik: Injeksi Dexmedetomidine Hidroklorida
Nama bahasa Inggris: Dexmedetomidine Hydrochloride Injection
Hanyu Pinyin: Yansuan Youmeituomiding Zhusheye
Bahan-bahan]
Bahan utama produk ini adalah dexmedetomidine hydrochloride.
Nama kimia: (+) -4-(S)-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol hidroklorida.
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C13H16N2-HCl
Berat molekul: 236,7
Eksipien: natrium klorida, air untuk injeksi
Properti].
Produk ini adalah cairan bening dan tidak berwarna.
Indikasi
1. Untuk sedasi selama intubasi trakea dan ventilasi mekanis pada pasien bedah yang menjalani anestesi umum
2. Untuk sedasi pasien yang memulai intubasi dan ventilator selama perawatan perawatan intensif.
Spesifikasi
(1) 1ml: 0.1mg (berdasarkan dexmedetomidine) (2) 2ml: 0.2mg (berdasarkan dexmedetomidine)
Dosis]
Dosis dewasa: 4 μg/ml dengan dosis 1 μg/kg selama 10 menit, diikuti dengan infus pemeliharaan 0,2-0,7 μg/kg/jam. Laju infus dosis pemeliharaan harus disesuaikan untuk mendapatkan efek sedatif yang diinginkan.
Persiapan: Produk harus diencerkan dengan larutan natrium klorida 0,9% hingga konsentrasi 4 μg/ml sebelum pemberian. 2 ml produk dapat dibuang dan ditambahkan ke 48 ml injeksi natrium klorida 0,9% untuk membentuk total 50 ml larutan, dikocok perlahan agar tercampur merata. Asepsis yang ketat harus dipertahankan setiap saat selama prosedur.
Sebelum pemberian intravena, obat harus diperiksa secara visual untuk mengetahui adanya partikel dan perubahan warna.
Penyesuaian dosis.
Karena kemungkinan interaksi farmakodinamik, mungkin perlu untuk mengurangi dosis yang diberikan ketika diberikan bersamaan dengan anestesi lain, obat penenang, obat tidur atau opioid (lihat Interaksi Obat).
Pemberian dosis yang dikurangi mungkin perlu dipertimbangkan pada pasien dengan gangguan hati atau ginjal dan pada pasien lanjut usia.
Kompatibilitas obat.
Karena kompatibilitas fisik tidak pasti, produk ini tidak boleh diberikan bersamaan dengan darah atau plasma melalui kateter intravena yang sama. Ketidakcocokan telah ditunjukkan ketika diberikan bersamaan dengan obat-obatan berikut: Amfoterisin B, Diazepam.
Kompatibilitas telah ditunjukkan ketika diberikan bersamaan dengan suntikan berikut: injeksi natrium klorida 0,9%, injeksi dekstrosa 5%.
Telah ditunjukkan bahwa beberapa jenis karet alam dapat menyerap produk ini dan penggunaan perangkat pengiriman bantalan karet sintetis atau berlapis direkomendasikan.
[Reaksi yang Merugikan].
Karena uji klinis dilakukan dalam banyak keadaan yang berbeda, kejadian reaksi merugikan yang diamati dalam uji klinis untuk satu obat tidak dapat secara langsung dibandingkan dengan obat lain dan mungkin tidak mencerminkan reaksi merugikan yang diamati dalam penggunaan klinis yang sebenarnya. Penelitian asing telah melaporkan penggunaan injeksi dexmedetomidine hidroklorida dikaitkan dengan reaksi merugikan yang serius berikut ini.
Hipotensi, bradikardia, dan henti sinus (lihat PERHATIAN)
Hipertensi sementara (lihat PERHATIAN)
Reaksi merugikan terkait pengobatan yang paling umum dengan insiden lebih dari 2% telah dilaporkan dalam penelitian asing sebagai hipotensi, bradikardia dan mulut kering.
Berikut ini (termasuk situasi pasca-pemasaran) adalah contoh-contoh reaksi merugikan yang telah terjadi dalam studi klinis asing.
Sedasi pasien di Unit Perawatan Intensif (ICU)
Informasi tentang reaksi yang merugikan diperoleh dari percobaan 1007 pasien di ICU yang menerima sedasi dengan infus injeksi hidroklorida deksmedetomidin secara terus-menerus. Dosis total rata-rata adalah 7,4 µg/kg (kisaran: 0,8-84,1), dosis rata-rata per jam adalah 0,5 µg/kg/jam (kisaran: 0,1-6,0) dan waktu infus rata-rata adalah 15,9 jam (kisaran: 0,2-157,2). Populasi uji coba berkisar antara 17 hingga 88 tahun, 43% berusia ≥65 tahun, 77% laki-laki dan 93% Kaukasia. Tabel 1 menunjukkan kejadian >2% dari reaksi obat yang merugikan. Reaksi merugikan yang paling umum adalah hipotensi, bradikardia dan mulut kering.
Tabel 1: Reaksi yang merugikan dengan kejadian >2% – populasi subjek untuk sedasi pasien unit perawatan intensif
Sistem tubuh/reaksi yang merugikan Dexmedetomidine
Semua perawatan
N=1007 Dexmedetomidine
Perlakuan acak
N=798 plasebo
N=400 propofol
N=188n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Aspek vaskular Hipotensi 248 (25%) 191 (24%) 48 (12%) 25 (13%) Hipertensi 123 (12%) 101 (13%) 76 (19%) 7 (4%) Reaksi gastrointestinal Mual 90 (9%) 73 (9%) 36 (9%) 20 (11%) Mulut kering 35 (4%) 22 (3%) 4 (1%) 1 (1%) Muntah-muntah 34 (3%) 26 (3%) 21 (5%) 6 (3%) Aspek jantung Bradikardia 52 (5%) 36 (5%) 10 (3%) 0 Fibrilasi atrium 44 (4%) 37 (5%) 13 (3%) 14 (7%) Takikardia 20 (2%) 15 (2%) 17 (4%) 2 (1%) Sinus takikardia 6 (1%) 6 (1%) 2 (1%) 4 (2%) Takikardia ventrikel 4 (0%) 4 (1%) 3 (1%) 9 (5%) Gejala sistemik dan lokasi pemberian Demam 35 (4%) 31 (4%) 15 (4%) 8 (4%) Demam tinggi 19 (2%) 16 (2%) 12 (3%) 0 Menggigil 17 (2%) 14 (2%) 13 (3%) 4 (2%) Perifer Oedema 4 (0%) 2 (0%) 2 (1%) 4 (2%) Gangguan metabolik dan nutrisi Penurunan volume darah 31 (3%) 22 (3%) 9 (2%) 9 (5%) Hiperglikemia 17 (2%) 15 (2%) 7 (2%) 5 (3%) Hipovolaemia 7 (1%) 7 (1%) 04 (2%) Asidosis 6 (1%) 5 (1%) 4 (1%) 4 (2%) Pernapasan, toraks, dan Gangguan mediastinum Atelektasis paru29 (3%) 23 (3%) 13 (3%) 12 (6%) Kebocoran pleura23 (2%) 16 (2%) 4 (1%) 12 (6%) Hipoksia16 (2%) 13 (2%) 8 (2%) 5 (3%) Oedema paru9 (1%) 9 (1%) 3 (1%) 5 (3%) Wheezing4 (0%) 4 (1%) 1 (0%) 4 (2%) Mental Gejala Agitasi20 (2%) 16 (2%) 11 (3%) 1 (1%) Gangguan darah dan sistem limfatik Anemia19 (2%) 18 (2%) 7 (2%) 4 (2%) Cedera, toksisitas, dan komplikasi Perdarahan setelah pemberian15 (2%) 13 (2%) 10 (3%) 7 (4%) Pengamatan Output urin menurun6 (1%) 6 (1%) 04 (2%) Sedasi prosedural.
Informasi reaksi yang merugikan berasal dari dua uji coba sedasi prosedural di mana total 318 pasien diobati dengan injeksi hidroklorida deksmedetomidin. Dosis total rata-rata adalah 1,6 µg/kg (kisaran: 0,5-6,7), dosis rata-rata per jam adalah 1,3 µg/kg/jam (kisaran: 0,3-6,1) dan waktu infus rata-rata adalah 1,5 jam (kisaran: 0,1-6,2). Populasi uji coba berkisar antara 18 hingga 93 tahun, 30% pasien berusia ≥65 tahun, 52% laki-laki dan 61% Kaukasia.
Tabel 2 menunjukkan kejadian >2% dari reaksi obat yang merugikan. Reaksi merugikan yang paling umum adalah hipotensi, bradikardia dan mulut kering. Catatan kaki dalam tabel adalah indikator tanda-tanda vital yang dilaporkan sebagai kriteria yang telah ditentukan sebelumnya untuk reaksi yang merugikan. Insiden penurunan laju pernapasan dan hipoksia pada pasien di kedua percobaan serupa baik pada kelompok pemberian injeksi hidroklorida deksmedetomidin maupun kelompok kontrol.
Tabel 2: Insiden >2% dari reaksi yang merugikan – populasi subjek untuk sedasi prosedural
Sistem tubuh/reaksi yang merugikan Injeksi hidroklorida Dexmedetomidine
N=318 Placebo
N=113n (%) n (%) Hipotensi Vaskuler 1173 (54%) 34 (30%) Hipertensi 241 (13%) 27 (24%) Gangguan pernapasan, toraks, dan mediastinum Depresi pernapasan 5117 (37%) 36 (32%) Hipoksia 67 (2%) 3 (3%) Pernapasan lambat 5 (2%) 5 (4%) Bradikardia Jantung 345 (14%) 4 ( (4%) Takikardia 417 (5%) 19 (17%) Reaksi gastrointestinal Mual 10 (3%) 2 (2%) Mulut kering 8 (3%) 1 (1%) Hipotensi didefinisikan secara absolut dan relatif sebagai tekanan darah sistolik <80 mmHg atau kurang dari 30% di bawah nilai infus obat pra-uji, atau tekanan darah diastolik <50 mmHg.
Hipertensi didefinisikan secara absolut dan relatif sebagai tekanan darah sistolik >180 mmHg atau lebih dari 30% di atas nilai infus obat sebelum tes, atau tekanan darah diastolik >100 mmHg.
Bradikardia didefinisikan secara absolut dan relatif sebagai denyut jantung <40 denyut per menit atau kurang dari 30% lebih rendah dari nilai pra-infus.
Takikardia didefinisikan secara absolut dan relatif sebagai >120 denyut per menit atau lebih dari 30% lebih tinggi dari nilai pra-infus.
Depresi pernapasan didefinisikan secara mutlak dan relatif sebagai laju pernapasan <8 denyut per menit atau lebih dari 25% lebih rendah dari baseline.
Hipoksia didefinisikan secara absolut dan relatif sebagai SpO2 <90% atau penurunan 10% dari baseline.
Status pasca pemasaran.
Reaksi merugikan berikut ini diamati setelah injeksi dexmedetomidine hidroklorida disetujui untuk dipasarkan. Karena reaksi merugikan ini dilaporkan secara spontan oleh ukuran sampel yang belum diketahui dari populasi pengguna obat, maka tidak mungkin untuk memperkirakan dengan pasti frekuensinya dan untuk menentukan hubungan sebab-akibat dengan obat tersebut.
Hipotensi dan bradikardia adalah reaksi merugikan yang paling umum setelah persetujuan injeksi hidroklorida dexmedetomidine.
Tabel 3: Reaksi merugikan yang terjadi setelah pemasaran injeksi dexmedetomidine hidroklorida
Sistem fisik pilihan pertama demam umum, demam tinggi, penurunan volume darah, anestesi superfisial, nyeri, kekakuan Sistem kardiovaskular (secara keseluruhan) fluktuasi tekanan darah, penyakit jantung, hipertensi, hipotensi, infark miokard Sistem saraf pusat dan perifer pusing, sakit kepala, neuralgia, neuritis, gangguan bicara, kejang-kejang Sistem gastrointestinal sakit perut, diare, muntah, mual Gangguan denyut jantung dan irama aritmia, aritmia ventrikel, bradikardia bradikardia, hipoksia, blok AV, henti jantung, ekstrasistol, fibrilasi atrium, blok jantung, inversi gelombang-T, takikardia, takikardia supraventrikular, takikardia ventrikular gangguan sistem hepatobilier peningkatan gamma-glutamil transpeptidase, fungsi hati abnormal, peningkatan bilirubin, peningkatan alanine aminotransferase, peningkatan aspartat aminotransferase gangguan metabolisme dan nutrisi asidosis, asidosis pernapasan Hiperkalemia, hiperkalemia, peningkatan alkali fosfatase, haus, hipoglikemia Gejala kejiwaan agitasi, kebingungan, delusi, halusinasi, fantasi sel darah merah abnormal anemia gangguan ginjal peningkatan nitrogen urea darah, oliguria apnea pernapasan, bronkospasme, dispnea, hiperkapnia, hiperventilasi, hipoksia, kongesti paru peningkatan keringat pada kulit dan pelengkap pendarahan pembuluh darah gangguan visual halusinasi kilat, kelainan visual [Kontraindikasi].
Kontraindikasi pada orang dengan hipersensitivitas terhadap produk ini dan komponennya.
Tindakan Pencegahan]
Produk ini hanya boleh digunakan oleh para profesional dalam kondisi peralatan pengawasan medis. Karena efek farmakologis yang diketahui dari produk ini, pasien harus dipantau terus menerus selama infus produk ini.
Hipotensi, bradikardia dan henti sinus
Bradikardia dan henti sinus yang signifikan secara klinis telah dilaporkan pada sukarelawan muda yang sehat dengan tonus vagal yang tinggi atau cara pemberian yang berbeda (misalnya, intravena cepat atau push-in).
Hipotensi dan bradikardia telah dilaporkan terkait dengan infus ini. Jika diperlukan pengobatan, mungkin termasuk mengurangi atau menghentikan infus, meningkatkan laju aliran cairan intravena, meninggikan tungkai bawah, dan menggunakan obat peningkat tekanan darah. Karena produk ini berpotensi memperburuk bradikardia akibat stimulasi vagal, dokter harus siap untuk melakukan intervensi. Pemberian obat antikolinergik intravena (misalnya, glonopin, atropin) untuk mengurangi tonus vagal harus dipertimbangkan. Dalam uji klinis, atropin atau glonopin efektif dalam pengobatan sebagian besar kejadian bradikardik yang disebabkan oleh produk ini. Namun demikian, pada sebagian pasien dengan disfungsi kardiovaskular yang signifikan, diperlukan resusitasi lebih lanjut.
Perhatian harus dilakukan saat memberikan produk ini kepada pasien dengan blok jantung lanjut dan/atau insufisiensi ventrikel yang parah. Karena produk ini mengurangi aktivitas sistem saraf simpatik, lebih banyak hipotensi dan / atau bradikardia dapat terjadi pada pasien hipovolemik, diabetes atau hipertensi kronis dan pada pasien lanjut usia.
Ketika vasodilator lain atau obat yang bekerja dengan frekuensi negatif diberikan, pemberian produk ini secara bersamaan mungkin memiliki efek farmakologis tambahan dan harus diberikan dengan hati-hati.
Hipertensi sementara
Hipertensi transien terjadi terutama selama dosis pemuatan dan dikaitkan dengan efek vasokonstriksi perifer dari produk ini. Hipertensi transien biasanya tidak memerlukan pengobatan, namun pengurangan laju pemuatan infus mungkin diinginkan.
Kekuatan gairah
Beberapa pasien yang diberi produk ini terlihat terangsang dan waspada saat dirangsang. Dengan tidak adanya tanda dan gejala klinis lainnya, ini saja tidak boleh dianggap sebagai bukti ketidakefektifan produk.
Gejala penghentian
Sedasi pada pasien unit perawatan intensif: Jika produk ini diberikan selama lebih dari 24 jam dan dihentikan secara tiba-tiba, dapat mengakibatkan gejala penarikan yang serupa dengan yang dilaporkan untuk colistin, agonis alfa2-adrenergik lainnya. Gejala-gejala ini termasuk kegugupan, agitasi dan sakit kepala, disertai atau diikuti oleh peningkatan tekanan darah yang cepat dan peningkatan konsentrasi katekolamin plasma.
Sedasi prosedural: tidak ada gejala penarikan setelah penghentian infus jangka pendek produk ini (<6 jam).
Kerusakan hati
Karena klirens deksmedetomidin menurun dengan tingkat keparahan gangguan hati, pengurangan dosis harus dipertimbangkan pada pasien dengan gangguan hati.
Ketergantungan
Potensi ketergantungan deksmedetomidin pada manusia belum diteliti. Namun, karena penelitian pada hewan pengerat dan primata telah menunjukkan bahwa dexmedetomidine memiliki efek farmakologis yang mirip dengan colistin, penghentian produk ini secara tiba-tiba dapat menghasilkan gejala penarikan seperti colistin.
Penggunaan pada Wanita Hamil dan Menyusui
Studi klinis yang baik belum cukup dilakukan pada wanita hamil. Dexmedetomidine hanya boleh digunakan pada wanita hamil jika potensi manfaatnya lebih besar daripada potensi risikonya pada janin.
Keamanan produk ini pada wanita hamil selama persalinan dan melahirkan belum diteliti dan oleh karena itu tidak dianjurkan selama persalinan dan melahirkan termasuk operasi caesar.
Tidak diketahui apakah produk ini disekresikan ke dalam ASI. Deksmedetomidin yang ditelusuri radioisotop disekresikan dalam ASI setelah pemberian subkutan pada tikus betina menyusui. Karena banyak obat yang disekresikan dalam ASI, produk ini harus digunakan dengan hati-hati pada wanita menyusui.
Penggunaan untuk Anak]
Keamanan dan kemanjuran produk ini pada pasien anak di bawah usia 18 tahun tidak diketahui. Oleh karena itu, produk ini tidak direkomendasikan untuk digunakan pada populasi ini.
Penggunaan Geriatri]
Dexmedetomidine diketahui diekskresikan terutama oleh ginjal dan ada risiko reaksi merugikan yang lebih besar pada pasien dengan gangguan ginjal. Dosis harus dipilih dengan hati-hati pada pasien lanjut usia karena fungsi ginjal berkurang dan pemantauan fungsi ginjal mungkin berguna.
Dalam studi klinis luar negeri, ada 729 pasien ≥65 tahun dan 200 ≥75 tahun dalam uji coba sedasi pasien unit perawatan intensif. Kejadian bradikardia dan hipotensi lebih tinggi pada pasien berusia di atas 65 tahun setelah pemberian produk ini. Oleh karena itu, dosis yang lebih rendah harus dipertimbangkan ketika menggunakan produk ini pada pasien berusia di atas 65 tahun. Sebanyak 131 pasien ≥65 tahun dan 47 ≥75 tahun diikutsertakan dalam uji klinis sedasi prosedural. Kejadian hipotensi adalah 72% pada pasien berusia 65 tahun atau lebih, 74% pada pasien berusia 75 tahun atau lebih dan 47% pada pasien berusia 65 tahun atau lebih. Oleh karena itu, dosis pemuatan harus dikurangi ketika menggunakan produk ini pada pasien berusia di atas 65 tahun, dengan infus yang direkomendasikan 0,5 µg/kg selama 10 menit.
[Interaksi Obat].
Obat bius/sedatif/hipnotik/opioid
Pemberian produk ini bersamaan dengan anestesi, sedatif, hipnotik, dan opioid dapat menyebabkan peningkatan efek farmakologis masing-masing. Penelitian asing telah melaporkan efek hidroklorida deksmedetomidin dengan sevoflurane, isoflurane, propofol, alfentanil dan midazolam. Tidak ada interaksi farmakokinetik antara deksmedetomidin dan sevoflurane, isoflurane, propofol, alfentanil dan midazolam. Namun, karena kemungkinan interaksi farmakodinamik, pengurangan dosis produk ini atau anestesi, sedatif, hipnotik, dan opioid bersamaan mungkin diperlukan bila diberikan bersamaan.
Blokade neuromuskuler
Dalam sebuah penelitian asing pada 10 sukarelawan sehat, dexmedetomidine hidroklorida yang diberikan selama 45 menit pada konsentrasi plasma 1 ng/ml tidak menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam blokade neuromuskuler yang terkait dengan pemberian rocuronium.
[Overdosis obat].
Data asing menunjukkan bahwa dalam studi klinis tolerabilitas, deksmedetomidin hidroklorida diberikan kepada sukarelawan yang sehat pada atau di atas dosis 0,2 hingga 0,7 µg / kg / jam, dengan konsentrasi plasma maksimum sekitar 13 kali batas atas kisaran terapeutik. Efek paling signifikan yang diamati pada dua subjek yang mencapai dosis tertinggi adalah blok AV derajat pertama dan blok jantung derajat kedua, diikuti oleh resolusi spontan blok AV dan blok jantung dalam satu menit, tanpa efek hemodinamik yang diamati.
Dalam sebuah studi tentang sedasi pasien di unit perawatan intensif, lima pasien menerima overdosis hidroklorida dexmedetomidine. Dua dari pasien ini tidak menunjukkan gejala: satu pasien menerima dosis pemuatan 2 µg/kg selama 10 menit (dua kali dosis pemuatan yang direkomendasikan) dan satu pasien menerima dosis infus pemeliharaan 0,8 µg/kg/jam. Dua pasien lainnya yang menerima dosis pemuatan 2 µg/kg selama 10 menit mengalami bradikardia dan/atau hipotensi. Satu pasien yang menerima dosis pemuatan deksmedetomidin hidroklorida yang tidak diencerkan (19,4 µg/kg) mengalami henti jantung dan berhasil diobati.
Farmakologi dan Toksikologi]
Efek farmakologis
Dexmedetomidine adalah agonis alfa2-adrenoseptor yang relatif selektif dengan efek sedatif. Efek selektif pada α2-adrenoseptor dapat dilihat pada hewan yang diberi infus deksmedetomidin intravena lambat pada 10-300 µg / kg, tetapi pada dosis yang lebih tinggi (≥1000 µg / kg) baik reseptor α1- dan α2 dipengaruhi oleh infus intravena lambat atau pemberian intravena cepat.
Studi toksikologi
Genotoksisitas
Uji Ames untuk dexmedetomidine dan uji mutasi sel mamalia positif adalah negatif; uji penyimpangan kromosom limfosit manusia in vitro pada tikus di bawah kondisi aktivasi metabolik S9 dan uji mikronukleus in vivo pada tikus NMRI positif, tetapi uji penyimpangan kromosom limfosit manusia in vitro dengan ada atau tidak adanya aktivasi metabolik S9 manusia dan uji mikronukleus in vivo pada tikus CD-1 adalah negatif.
Toksisitas reproduksi
Tidak ada efek pada kesuburan yang teramati pada tikus jantan dan betina yang diberi dosis subkutan dexmedetomidine hingga 54 µg/kg per hari (berdasarkan µg/m2 , yang di bawah dosis intravena maksimum yang direkomendasikan untuk manusia) dari 10 dan 3 minggu sebelum dan selama kawin, masing-masing.
Tidak ada efek teratogenik yang teramati pada tikus dengan dosis hingga 200 µg/kg secara subkutan pada hari ke 5-16 masa kehamilan dan pada kelinci dengan dosis hingga 96 µg/kg secara subkutan pada hari ke 6-18 masa kehamilan. Berdasarkan µg/m2 , dosis tikus dua kali lipat dari dosis intravena manusia maksimum yang direkomendasikan; paparan kelinci mirip dengan paparan pada dosis intravena manusia maksimum yang direkomendasikan berdasarkan nilai AUC plasma. Toksisitas janin terlihat pada tikus dengan dosis 200 µg/kg, sebagaimana dibuktikan dengan meningkatnya kehilangan pasca-implantasi dan penurunan jumlah anak yang masih hidup. Dosis tanpa efek adalah 20 µg/kg (berdasarkan µg/m2 , yang berada di bawah dosis intravena maksimum yang direkomendasikan untuk manusia).
Dexmedetomidine, yang diberikan secara subkutan pada tikus dari hari ke-16 masa gestasi hingga laktasi, mengakibatkan penurunan berat badan anak anjing pada dosis 8 dan 32 µg/kg (berdasarkan µg/m2 dan di bawah dosis intravena maksimum yang direkomendasikan manusia); anak anjing dalam kelompok dosis 32 µg/kg menunjukkan fungsi motorik yang tertunda. toksisitas embrionik dan janin juga terlihat pada generasi F2 pada dosis 32 µg/kg. Tidak ada toksisitas seperti itu yang teramati pada 2 µg/kg.
Pemberian deksmedetomidin radiolabel secara subkutan pada tikus hamil menghasilkan transit plasenta.
Farmakokinetik
Dalam sebuah penelitian pada sukarelawan sehat (N = 10), laju pernapasan dan saturasi oksigen tetap dalam batas normal dan tidak ada depresi pernapasan yang diamati pada dosis intravena mulai dari 0,2 hingga 0,7 μg / kg / jam.
Parameter farmakokinetik deksmedetomidin setelah infus intravena adalah sebagai berikut: waktu paruh distribusi dalam fase distribusi cepat (t1/2) sekitar 6 menit; waktu paruh non-eliminasi terminal (t1/2) sekitar 2 jam; volume distribusi kondisi-mapan (Vss) sekitar 118 L. Laju klirens sekitar 39 L / jam. Berat badan rata-rata yang digunakan untuk mengevaluasi klirens adalah 72 kg.
Dexmedetomidine menunjukkan farmakokinetik linier ketika diinfuskan secara intravena pada 0,2 hingga 0,7 μg / kg / jam hingga 24 jam. Tabel 4 menyajikan farmakokinetik utama hidroklorida deksmedetomidin (setelah menerima dosis pemuatan yang sesuai) setelah 12 dan 24 jam infus 0,17 μg/kg/jam (konsentrasi target 0,3 ng/ml), 0,33 μg/kg/jam (konsentrasi target 0,6 ng/ml) dan 0,70 μg/kg/jam (konsentrasi target 1,25 ng/ml) masing-masing. /ml).
Tabel 4 Parameter farmakokinetik (Rata-rata ± SD)
Parameter Memuat waktu infus (menit)/total waktu infus (jam) 10 menit/12 jam 10 menit/24 jam 10 menit/24 jam 35 menit/24 jam Konsentrasi plasma target (ng/ml) dan dosis (μg/kg/jam) deksmedetomidin 0,3/0,17 0,3/0,17 0,6/0,33 1,25/0,70 t*1/2 (jam) 1,78 ± 0,302,22 ± 0,59 2,23 ± 0,21 2,50 ± 0,61 CL (L/jam) 46,3 ± 8,3 43,1 ± 6,5 35,3 ± 6,8 36,5 ± 7,5 Vss (L) 88,7 ± 22,9 102,4 ± 20,3 93,6 ± 17,0 99,6 ± 17,8 Avg Css# (ng/ ml) 0,27 ± 0,05 0,27 ± 0,05 0,67 ± 0,10 1,37 ± 0,20 *Sebagai rata-rata yang direkonsiliasi dan standar deviasi semu.
# Avg Css = rata-rata konsentrasi keadaan mapan deksmedetomidin. (Sampel diambil pada 2,5 sampai 9 jam untuk infus 12 jam dan 2,5 sampai 18 jam untuk infus 24 jam).
Distribusi.
Volume distribusi steady-state (VSS) deksmedetomidin adalah sekitar 118 L. Pengikatan protein deksmedetomidin dievaluasi dalam plasma sukarelawan pria dan wanita normal yang sehat. Pengikatan protein rata-ratanya dalam uji konsentrasi yang berbeda adalah 94%; pengikatan protein serupa pada pria dan wanita. Pengikatan protein plasma deksmedetomidin berkurang secara signifikan pada subjek dengan cedera hati dibandingkan dengan subjek yang sehat.
Studi in vitro melihat potensi fentanyl, ketorolac, teofilin, digoxin dan lidokain untuk menggantikan dexmedetomidine dari pengikatan protein dan tidak ada perubahan dalam pengikatan protein plasma dexmedetomidine yang diamati. Kemungkinan bahwa pengikatan protein natrium fenitoin, warfarin, ibuprofen, ponerol, teofilin, dan digoksin digantikan oleh deksmedetomidin juga diselidiki secara in vitro dan hasilnya menunjukkan bahwa tidak ada obat yang tampaknya pengikatan proteinnya secara signifikan digantikan oleh deksmedetomidin.
Metabolisme.
Dexmedetomidine hampir sepenuhnya biotransformasi dan jarang diekskresikan dalam bentuk aslinya dalam urin dan feses. Biotransformasi mencakup glukosilasi langsung dan metabolisme yang dimediasi enzim sitokrom P450. Jalur metabolisme utama deksmedetomidin adalah: N-glukosilasi N langsung ke metabolit tidak aktif; hidroksilasi lipid (terutama dimediasi oleh CYP2A6) untuk menghasilkan 3-hidroksideksmedetomidin, 3-hidroksideksmedetomidin glukosinolat dan 3-karboxy-deksmedetomidin; N-metilasi deksmedetomidin untuk menghasilkan 3-hidroksi-N-metil-deksmedetomidin, 3-karboxy-N-metil-deksmedetomidin dan N-metil-O-glukuronida dexmedetomidine
Izin.
Waktu paruh eliminasi terminal (t1/2) dari deksmedetomidin adalah sekitar 2 jam dan tingkat pembersihan sekitar 39 L / jam. Studi keseimbangan massa telah menunjukkan bahwa rata-rata 95% dari bahan radioaktif dipulihkan dari urin dan 4% dalam tinja setelah 9 hari infus intravena deksmedetomidin berlabel radiolabel. Dexmedetomidine dalam bentuk aslinya dapat dideteksi dalam urin. Kira-kira 85% dari bahan radioaktif diekskresikan dalam urin dalam waktu 24 jam setelah infus. Pemisahan segmental dari bahan radioaktif urin yang diekskresikan mengkonfirmasi N-glukosilasi sebesar 34%. Selain itu, produk hidroksilasi lemak 3-hidroksideksmedetomidin, 3-hidroksideksmedetomidin glukosinolat, dan 3-asam karboksilat deksmedetomidin menyumbang sekitar 14%. N-metilasi deksmedetomidin menghasilkan sekitar 18% dari 3-hidroksi N-metil deksmedetomidin, 3-karboksi N-metil deksmedetomidin, dan asam N-metil-O-glukosidik deksmedetomidin. metabolit N-metil itu sendiri adalah komponen sirkulasi kecil dan tidak terdeteksi dalam urin. Sekitar 28% metabolit urin tidak teridentifikasi.
Jenis kelamin.
Tidak ada perbedaan gender yang diamati dalam farmakokinetik deksmedetomidin.
Pasien geriatri.
Sifat farmakokinetik deksmedetomidin tidak berubah seiring dengan bertambahnya usia. Tidak ada perbedaan dalam farmakokinetik deksmedetomidin pada subjek muda (18-40 tahun), paruh baya (41-65 tahun) dan lansia (> 65 tahun).
Pasien anak.
Sifat farmakokinetik deksmedetomidin pada pasien anak belum diteliti.
Gangguan hati.
Pada subjek dengan berbagai tingkat gangguan hati (klasifikasi Child-Pugh A, B atau C), nilai laju klirens untuk deksmedetomidin lebih rendah daripada pada subjek sehat. Nilai rata-rata klirens pada subjek dengan gangguan hati ringan, sedang dan berat masing-masing adalah 74%, 64% dan 53% dari subjek sehat normal, dan rata-rata klirens obat bebas adalah 59%, 51% dan 32% dari subjek sehat normal.
Meskipun pemberian produk ini diperlukan untuk mencapai efektivitas, pasien dengan gangguan hati mungkin perlu mempertimbangkan untuk mengurangi dosis yang diberikan (lihat DOSIS, PRECAUTIONS).
Gangguan ginjal.
Farmakokinetik (Cmax, Tmax, AUC, t1/2, CL dan Vss) deksmedetomidin pada subjek dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin: <30 ml/menit) tidak berbeda secara signifikan dibandingkan dengan subjek sehat. Namun, farmakokinetik metabolit deksmedetomidin pada pasien dengan gangguan ginjal tidak dievaluasi. Karena sebagian besar metabolit diekskresikan dalam urin, infus jangka panjang pada pasien dengan gangguan ginjal kemungkinan besar akan menghasilkan akumulasi metabolit (lihat DOSIS DAN ADMINISTRASI).
Penyimpanan
Simpan dalam wadah kedap udara.
Pengemasan
Ampul kaca borosilikat netral. 6 pcs / kotak.
Tanggal kedaluwarsa
24 bulan
Standar Eksekusi
Nomor Persetujuan】
【Produsen】
Nama Perusahaan: Yangtze River Pharmaceutical Group Co.
Alamat: No. 1, Jalan Selatan Yangzijiang, Kota Taizhou, Provinsi Jiangsu
Kode Pos: 225321
Nomor telepon: 400-988-1999
Nomor faks: (0523) 86976161
Web
Alamat: www.yangzijiang.com