Tanggal persetujuan.
Tanggal revisi.
Instruksi Tablet Edoxaban Methylphenidate
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter
Peringatan
A. Penghentian dini produk ini akan meningkatkan risiko kejadian iskemik.
Penghentian dini antikoagulan oral tanpa adanya terapi antikoagulan alternatif yang memadai akan meningkatkan risiko kejadian iskemik. Jika produk ini dihentikan karena alasan selain perdarahan patologis atau terapi yang sudah selesai, antikoagulan lain perlu dipertimbangkan untuk diberikan.
B. Hematoma spinal/epidural.
Hematoma spinal/epidural dapat terjadi pada pasien yang diobati dengan edoxaban saat menjalani anestesi epidural atau tusukan tulang belakang. Hematoma ini dapat menyebabkan kelumpuhan jangka panjang atau permanen. Risiko-risiko ini perlu dipertimbangkan ketika menjadwalkan pasien untuk bedah tulang belakang. Faktor-faktor yang dapat meningkatkan risiko hematoma epidural atau tulang belakang pada pasien ini meliputi: penggunaan kateter yang menetap; penggunaan obat lain yang mempengaruhi hemostasis secara bersamaan, seperti obat antiinflamasi non-steroid (NSAID), penghambat trombosit, antikoagulan lainnya; riwayat tusukan epidural atau tulang belakang yang traumatis atau berulang; riwayat kelainan bentuk tulang belakang atau operasi tulang belakang. Interval optimal antara pemberian edoxaban dan pembedahan intraspinal tidak diketahui (lihat [PRECAUTIONS]).
Pengamatan yang cermat terhadap pasien diperlukan untuk mendeteksi tanda dan gejala gangguan neurologis. Jika gangguan neurologis terdeteksi, pengobatan segera harus diberikan. Untuk pasien yang telah menerima atau akan menerima antikoagulasi untuk mencegah trombosis, penilaian manfaat dan risiko harus dilakukan sebelum anestesi epidural atau tusukan tulang belakang dilakukan (lihat [Tindakan Pencegahan]).
Nama obat].
Nama generik: Tablet Edoxaban mesylate
Nama dagang: LIXIANA® (LIXIANA®)
Nama bahasa Inggris: Edoxaban Tosilate Tablet
Hanyu Pinyin: Jiabenhuangsuan Aiduoshaban Pian
Bahan-bahan
Bahan aktif produk ini adalah Aiduoshaban Methylphenidate.
Nama kimia: N- (5-chloropyridin-2-yl) -N’-[(1S, 2R, 4S) -4- (N, N-dimethylaminocarbonyl) -2- (5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro [1, 5, 6, 7-tetrahydro [1, 3] thiazolo [5, 4-c] piridin-2-karboksamido) cyclohexyl] oxalamide, mono (4-methylbenzenesulfonate) monohydrate
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C24H30ClN7O4S-C7H8O3S-H2O
Berat molekul: 738,27
Properti
Produk ini adalah tablet berlapis film bulat berwarna oranye dengan ukiran “DSC L15” di satu sisi (spesifikasi 15mg); atau tablet berlapis film bulat berwarna merah muda dengan ukiran “DSC L30” di satu sisi (spesifikasi 30mg); atau tablet berlapis film bulat berwarna kuning dengan ukiran “DSC L60” di satu sisi (spesifikasi 60mg).
Indikasi】 1.
1. Untuk pencegahan stroke dan emboli sirkulasi tubuh pada pasien dewasa dengan fibrilasi atrium non-katup (NVAF) dengan satu atau lebih faktor risiko (misalnya gagal jantung kongestif, hipertensi, usia ≥75 tahun, diabetes mellitus, riwayat stroke sebelumnya atau transient ischaemic attack (TIA)).
2. untuk pengobatan trombosis vena dalam (DVT) dan emboli paru (PE) dewasa dan untuk pencegahan DVT berulang dan emboli paru pada orang dewasa. (Lihat [PRECAUTIONS] untuk penggunaan pada pasien dengan PE yang tidak stabil secara hemodinamik).
Spesifikasi]
Tekan
C24H30ClN7O4S: (1) 15mg; (2) 30mg; (3) 60mg.
Dosis dan Pemberian
Penggunaan
Produk ini dapat dikonsumsi secara oral dengan makanan atau sendiri. (Lihat [Farmakokinetik]).
Dosis
Pencegahan stroke dan emboli sirkulasi tubuh
Dosis edoxaban yang dianjurkan adalah 60 mg sekali sehari.
Ini harus digunakan dalam jangka panjang ketika merawat pasien dengan fibrilasi atrium non-katup (NVAF) dengan edoxaban.
Pengobatan trombosis vena dalam (DVT) dan emboli paru (PE) serta pencegahan DVT dan emboli paru berulang (tromboemboli vena, VTE)
Dosis edoxaban yang direkomendasikan adalah 60 mg sekali sehari, dimulai setelah setidaknya 5 hari terapi antikoagulan non-oral awal (lihat [Uji Klinis]). Edoxaban dan antikoagulan non-oral tidak boleh diberikan bersamaan.
Durasi pengobatan untuk trombosis vena dalam, emboli paru (tromboemboli vena, VTE) dan pencegahan VTE berulang harus ditentukan secara individual setelah penilaian yang cermat terhadap manfaat pengobatan dan risiko perdarahan (lihat [Tindakan Pencegahan]). Pengobatan jangka pendek (setidaknya 3 bulan) harus didasarkan pada faktor risiko sementara (misalnya operasi baru-baru ini, trauma, pengereman) dan pengobatan jangka panjang harus didasarkan pada faktor risiko permanen atau DVT atau PE idiopatik.
Untuk fibrilasi atrium non-katup (NVAF) dan tromboemboli vena (VTE), dosis edoxaban yang direkomendasikan adalah 30 mg sekali sehari pada pasien dengan satu atau lebih dari faktor klinis berikut.
Gangguan ginjal sedang atau berat (klirens kreatinin (CrCL) 15 sampai 50 mL/menit)
Berat badan rendah (≤ 60 kg)
Dalam kombinasi dengan inhibitor P-glikoprotein (Pgp) berikut: siklosporin, dronedarone, eritromisin atau ketokonazol.
Tabel 1 Ringkasan dosis pada pasien dengan NVAF dan VTE (DVT dan PE)
Pedoman dosis merangkum dosis yang direkomendasikan 60 mg sekali sehari. Dosis yang dianjurkan untuk pasien dengan satu atau lebih faktor klinis berikut: gangguan ginjal sedang atau berat (CrCL 15 sampai 50 mL/menit) 30 mg sekali sehari. Berat badan rendah ≤ 60 kg Pgp inhibitor siklosporin, dronedarone, eritromisin, ketokonazol dosis yang terlewat
Jika dosis yang terlewat terjadi, pasien harus segera mengambil produk dan terus mengambil dosis sekali sehari pada hari berikutnya. Pasien tidak boleh mengambil dua kali dosis pada hari yang sama karena dosis yang terlewat.
Beralih dari obat lain ke produk ini atau dari produk ini ke obat lain
Antikoagulasi berkelanjutan pada pasien dengan NVAF dan VTE adalah penting. Dalam beberapa kasus, terapi antikoagulasi perlu disesuaikan (Tabel 2).
Tabel 2 Peralihan obat
Beralih dari obat lain ke produk ini Peralihan obat asli ke metode yang direkomendasikan Vitamin K antagonis (VKA) Hentikan VKA dan mulai produk ini jika rasio normalisasi internasional (INR) produk ini ≤ 2,5. Antikoagulan oral selain VKA
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban hentikan dabigatran, rivaroxaban atau apixaban dan mulailah pengobatan dengan produk ini ketika antikoagulan oral dijadwalkan untuk diberikan berikutnya (lihat [Uji klinis]). Antikoagulan non-oral Produk ini obat-obat ini tidak boleh digunakan bersamaan.
Antikoagulan subkutan (yaitu: LMWH, sulforaphane).
Hentikan injeksi antikoagulan subkutan dan mulailah pengobatan dengan produk ini pada jadwal injeksi antikoagulan subkutan berikutnya. Pemberian heparin normal (UFH) intravena.
Hentikan infus dan mulai pengobatan dengan produk ini 4 jam kemudian.
Konversi dari produk ini ke obat lain Konversi obat asli ke metode yang direkomendasikan Vitamin K antagonis (VKA) dari produk ini Antikoagulasi yang tidak memadai dapat terjadi selama konversi dari produk ini ke VKA. Antikoagulasi memadai yang berkelanjutan selama konversi ke antikoagulan lain harus dipastikan.
Pilihan formulasi oral: Untuk pasien yang diberikan dengan dosis 60 mg, minumlah 30 mg produk ini sekali sehari dengan dosis VKA yang sesuai.
Untuk pasien yang diberikan dengan dosis 30 mg (dengan adanya satu atau lebih faktor klinis berikut: gangguan ginjal sedang hingga berat (CrCL 15-50 mL/menit), berat badan rendah, atau dalam kombinasi dengan beberapa jenis penghambat Pgp), minumlah 15 mg produk ini satu kali sehari bersama dengan dosis VKA yang sesuai.
Pasien tidak boleh menggunakan dosis pemuatan VKA untuk mencapai INR yang stabil (2 hingga 3.) Tergantung pada praktik pengobatan lokal, direkomendasikan bahwa dosis pemeliharaan VKA dipertimbangkan pada pasien dengan penggunaan VKA sebelumnya atau rejimen VKA berdasarkan INR yang efektif direkomendasikan.
Setelah INR ≥ 2,0 tercapai, pemberian produk ini harus dihentikan. Mayoritas pasien (85%) akan mencapai INR ≥ 2,0 dalam waktu 14 hari setelah memulai terapi kombinasi dengan VKA. setelah 14 hari, dianjurkan untuk menghentikan pengobatan dengan VKA dan terus menyesuaikan dosis VKA sampai INR 2 sampai 3 tercapai.
Direkomendasikan agar INR diukur setidaknya 3 kali selama 14 hari pertama terapi kombinasi, dan untuk meminimalkan efek produk ini pada pengukuran INR, INR harus diukur sebelum pemberian dosis harian. Kombinasi produk ini dengan VKA menghasilkan peningkatan INR sebesar 46% setelah pemberian produk ini. Pilihan formulasi non-oral: Pada dosis terjadwal berikutnya, hentikan produk ini dan mulai terapi antikoagulan non-oral dan VKA. Ketika INR stabil ≥ 2,0 tercapai, antikoagulan non-oral harus dihentikan tetapi terapi VKA harus dilanjutkan. Pada dosis antikoagulan oral yang dijadwalkan berikutnya selain VKA, hentikan produk ini dan mulailah terapi antikoagulan non-VKA. Obat-obatan ini tidak boleh digunakan bersamaan dengan antikoagulan non-oral ini. Pada dosis terjadwal berikutnya, hentikan produk ini dan mulailah terapi antikoagulan non-oral. Populasi Khusus
Penilaian fungsi ginjal.
Sebelum memulai pengobatan dengan produk ini, klirens kreatinin (CrCL) harus dihitung untuk menilai fungsi ginjal pada semua pasien untuk mengecualikan pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (yaitu, CrCL < 15 mL/menit) dan untuk memberikan panduan untuk penggunaan yang tepat dari produk ini pada pasien dengan CrCL 15-50 mL/menit (30 mg sekali sehari) dan pada pasien dengan CrCL > 50 mL/menit (60 mg sekali sehari). Berikan panduan tentang penggunaan dosis produk ini dan putuskan apakah akan menggunakannya pada pasien dengan klirens kreatinin yang tinggi (lihat [Perhatian]).
Fungsi ginjal harus dinilai ketika perubahan fungsi ginjal dicurigai selama pengobatan (misalnya, dalam kasus hipovolemia, dehidrasi, dan dalam kombinasi dengan obat-obatan tertentu).
Fungsi ginjal (unit CrCL mL/menit) dinilai dengan metode Cockcroft-Gault selama pengembangan klinis produk ini. Rumusnya adalah sebagai berikut.
Kreatinin (µmol/L).
1,23 × (140 – usia [tahun]) × berat badan [kg] (× 0,85, perempuan)
Kreatinin serum [µmol/L]
Kreatinin (mg/dL).
(140 – usia [tahun]) × berat badan [kg] ( × 0,85, perempuan)
72 × kreatinin serum [mg/dL]
Metode ini direkomendasikan untuk menilai CrCL pasien sebelum dan selama pengobatan dengan produk ini.
Gangguan ginjal
Pada pasien dengan gangguan ginjal ringan (CrCL > 50 hingga 80 mL / menit), dosis yang dianjurkan dari produk ini adalah 60 mg sekali sehari.
Untuk pasien dengan gangguan ginjal sedang hingga berat (CrCL 15-50 mL/menit), dosis yang dianjurkan adalah 30 mg sekali sehari (lihat [Farmakokinetik]).
Tidak dianjurkan untuk pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) (CrCL < 15 mL / menit) atau dialisis (lihat [Perhatian] dan [Farmakokinetik]).
Gangguan hati
Produk ini dikontraindikasikan pada pasien dengan penyakit hati dengan gangguan koagulasi dan risiko perdarahan yang relevan secara klinis (lihat [Kontraindikasi]).
Tidak dianjurkan pada pasien dengan gangguan hati yang parah (lihat [Perhatian] dan [Farmakokinetik]).
Pada pasien dengan gangguan hati ringan sampai sedang, dosis yang dianjurkan adalah 60 mg sekali sehari (lihat [Farmakokinetik]). Produk ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan hati ringan hingga sedang (lihat [Perhatian]).
Uji klinis belum menyertakan pasien dengan enzim hati yang tinggi (ALT/AST > 2 x ULN) atau bilirubin total ≥ 1,5 x ULN. Oleh karena itu, produk ini harus digunakan dengan hati-hati dalam populasi ini (lihat [Tindakan Pencegahan] dan [Farmakokinetik]). Fungsi hati harus diperiksa sebelum memulai pengobatan dengan produk ini.
Berat badan
Dosis yang dianjurkan untuk pasien dengan berat badan ≤ 60 kg adalah 30 mg sekali sehari (lihat [Farmakokinetik]).
Pasien Geriatri
Tidak diperlukan pengurangan dosis (lihat [Farmakokinetik]).
Jenis kelamin
Tidak diperlukan pengurangan dosis (lihat [Farmakokinetik]).
Kombinasi produk ini dengan inhibitor P-glikoprotein (P-gp)
Dosis yang dianjurkan untuk produk ini adalah 30 mg sekali sehari dalam kombinasi dengan inhibitor P-gp (siklosporin, dronedarone, eritromisin atau ketokonazol) (lihat [Interaksi Obat]).
Tidak ada pengurangan dosis yang diperlukan untuk pasien yang menggunakan produk ini dalam kombinasi dengan amiodaron, quinidine atau verapamil (lihat [Interaksi Obat]).
Kombinasi produk ini dengan penghambat P-gp lainnya (termasuk penghambat protease HIV) belum dipelajari.
Populasi anak
Keamanan dan kemanjuran produk ini pada pasien anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun belum ditetapkan dan tidak ada data yang tersedia.
Pasien yang menerima kardioversi
Pasien yang membutuhkan kardioversi dapat memulai atau terus menggunakan produk ini. Pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan antikoagulan yang telah menjalani kardioversi yang dipandu oleh transesophageal echocardiography (TEE), produk ini harus dimulai setidaknya 2 jam sebelum kardioversi untuk memastikan antikoagulasi yang memadai (lihat [Uji Klinis]). Kardioversi harus dilakukan dalam waktu 12 jam setelah mengambil produk pada hari prosedur.
Untuk semua pasien yang menjalani kardioversi: konfirmasikan bahwa pasien menggunakan produk sesuai resep sebelum kardioversi dilakukan. Pasien yang menjalani kardioversi harus mengikuti pedoman antikoagulasi yang telah ditetapkan untuk menentukan awal dan durasi pengobatan.
Reaksi yang Merugikan]
Ringkasan profil keamanan
Keamanan edoxaban dievaluasi dalam dua studi fase 3 termasuk 21.105 pasien dengan NVAF (studi ENGAGE AF-TIMI 48) dan 8.292 pasien dengan VTE (DVT dan PE) (studi Hokusai-VTE).
Durasi rata-rata paparan obat adalah 2,5 tahun untuk 7.012 pasien dalam studi ENGAGE AF-TIMI 48 dan 251 hari untuk 4.118 pasien dalam studi Hokusai-VTE dalam kelompok edoxaban 60 mg (termasuk pengurangan dosis menjadi 30 mg).
Reaksi yang merugikan terjadi pada 2.256 (32,2%) pasien dalam studi ENGAGE AFTIMI 48 dan 1.249 (30,3%) pasien dalam studi Hokusai-VTE pada kelompok edoxaban 60 mg (termasuk pengurangan dosis menjadi 30 mg).
Dalam kedua studi, reaksi merugikan terkait perdarahan yang paling umum (berdasarkan istilah yang dipilih) pada kelompok edoxaban 60 mg termasuk perdarahan jaringan lunak dari kulit (hingga 5,9%) dan epistaksis (hingga 4,7%), sedangkan reaksi merugikan terkait perdarahan yang paling umum dalam studi Hokusai-VTE adalah perdarahan vagina (9,0%).
Pendarahan dapat terjadi di lokasi mana pun dan mungkin parah atau bahkan fatal (lihat [Tindakan Pencegahan]).
Reaksi merugikan umum lainnya terhadap edoxaban adalah anemia, ruam kulit dan tes fungsi hati yang abnormal.
Salah satu reaksi merugikan yang paling umum terhadap edoxaban dosis 60 mg dalam studi ENGAGE AF-TIMI 48 adalah fungsi hati yang abnormal, dengan kejadian 4,8% dan 4,6% untuk edoxaban dibandingkan dengan warfarin, masing-masing.
Pada kelompok edoxaban 60 mg, 15 (0,2%) pasien dalam studi ENGAGE AF TIMI 48 mengalami kejadian buruk yang serius – penyakit paru-paru interstitial (ILD) – dibandingkan dengan 7 (0,1%) pada kelompok warfarin. Banyak pasien di kedua kelompok memiliki faktor perancu untuk penggunaan amiodarone atau pneumonia infeksi bersama, yang sebelumnya dilaporkan terkait dengan ILD. Ada 5 dan 0 kematian akibat ILD pada kelompok dosis 60 mg dan kelompok warfarin dari produk ini, masing-masing, selama masa percobaan. Korelasi antara edoxaban dan ILD belum ditetapkan.
Daftar efek samping
Tabel 3 mencantumkan reaksi merugikan yang terjadi pada pasien untuk kedua indikasi dalam dua studi fase 3 penting VTE (DVT dan PE) (studi Hokusai-VTE) dan AF (studi ENGAGE AF-TIMI 48). Reaksi yang merugikan diklasifikasikan berdasarkan organ sistem dan frekuensi kejadian sebagai berikut.
Sangat umum (≥ 1/10); Umum (≥ 1/100 hingga < 1/10); Kadang-kadang (≥ 1/1.000 hingga < 1/100); Langka (≥ 1/10.000 hingga < 1/1.000); Sangat jarang (< 1/10.000), Tidak diketahui (tidak dapat diperkirakan berdasarkan data yang tersedia).
Tabel 3 Daftar reaksi merugikan pada pasien dengan NVAF dan VTE
Sistem Klasifikasi Organ Frekuensi Gangguan sistem darah dan limfatik Anemia umum Trombositopenia kadang-kadang Gangguan sistem kekebalan tubuh Reaksi hipersensitivitas kadang-kadang Reaksi alergi cepat jarang Anafilaksis jarang Gangguan neurologis Pusing umum Sakit kepala umum Perdarahan intrakranial (ICH) kadang-kadang Perdarahan subarakranial (ICH) kadang-kadang Perdarahan subarakranial jarang Gangguan okular Perdarahan konjungtiva/sklera kadang-kadang Perdarahan intraokular kadang-kadang Perdarahan jantung Perdarahan perikardial jarang Perdarahan vaskular Perdarahan lainnya kadang-kadang Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum Epistaksis umum Hemoptisis kadang-kadang Gangguan gastrointestinal Perdarahan gastrointestinal bagian bawah umum Perdarahan gastrointestinal bagian atas umum Perdarahan oral/faring umum Perdarahan oral/faring umum Mual umum Nyeri perut umum Perdarahan retroperitoneal jarang Perdarahan retroperitoneal jarang Gangguan hepatobilier Bilirubin darah tinggi Bilirubin darah tinggi Bilirubin darah tinggi Gamma-glutamyl transferase tinggi Gamma-glutamyl transferase tinggi Alkali fosfatase darah tinggi Kadang-kadang transaminase tinggi Kadang-kadang aspartat aminotransferase tinggi Gangguan kulit dan jaringan subkutan Kulit Perdarahan jaringan lunak ruam umum pruritus umum urtikaria umum sesekali gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat perdarahan intramuskular (tanpa sindrom kompartemen fasia) perdarahan intra-artikular jarang perdarahan ginjal dan saluran kemih gangguan ginjal dan saluran kemih mata telanjang hematuria/perdarahan uretra perdarahan genital dan payudara perdarahan vagina1 umum gangguan sistemik dan gangguan lokasi pemberian obat perdarahan di tempat tusukan umum tes tes fungsi hati abnormal umum cedera, toksisitas Perdarahan di tempat bedah Perdarahan subdural yang jarang terjadi Perdarahan bedah yang jarang terjadi1 Tingkat pelaporan didasarkan pada populasi perempuan dalam uji klinis. Pendarahan vagina umum terjadi pada pasien wanita di bawah usia 50 tahun, tetapi kadang-kadang terjadi pada pasien wanita di atas 50 tahun.
Reaksi merugikan yang menjadi perhatian khusus
Tergantung pada mekanisme kerja farmakologisnya, produk ini dapat meningkatkan risiko perdarahan okultisme atau perdarahan yang signifikan dari jaringan dan organ tubuh, yang pada gilirannya dapat menyebabkan anemia setelah perdarahan. Tanda, gejala dan tingkat keparahan (termasuk hasil yang mematikan) bervariasi tergantung pada lokasi, tingkat atau derajat perdarahan dan / atau anemia (lihat [Overdosis], Kontrol perdarahan).
Studi klinis telah menunjukkan bahwa perdarahan mukosa (misalnya epistaksis, perdarahan gastrointestinal, perdarahan genitourinari) dan anemia lebih sering terjadi pada pasien yang menerima pengobatan jangka panjang dengan edoxaban dibandingkan dengan pengobatan VKA. Oleh karena itu, selain pengamatan klinis yang memadai, penilaian yang tepat terhadap temuan laboratorium tentang volume tekanan hemoglobin/eritrosit dapat membantu mendeteksi perdarahan okultisme. Kelompok pasien tertentu mungkin berisiko lebih tinggi mengalami perdarahan, misalnya pasien dengan hipertensi arteri berat yang tidak terkontrol dan/atau pasien yang menjalani terapi kombinasi yang mempengaruhi hemostasis (lihat Risiko Perdarahan di [Perhatian]). Pendarahan menstruasi dapat meningkat dan/atau berkepanjangan. Komplikasi perdarahan dapat bermanifestasi sebagai kelemahan, pucat, pusing, sakit kepala atau pembengkakan yang tidak dapat dijelaskan, dispnoea dan syok yang tidak dapat dijelaskan. Komplikasi yang diketahui dari produk ini telah dilaporkan sekunder akibat perdarahan hebat, seperti sindrom kompartemen fasia dan gagal ginjal karena perfusi darah yang tidak memadai. Oleh karena itu, kemungkinan perdarahan harus dipertimbangkan saat mengevaluasi kondisi pasien yang menjalani terapi antikoagulasi.
Kontraindikasi]
Pasien yang hipersensitif terhadap bahan aktif atau eksipien lain dari produk ini.
Pasien dengan perdarahan aktif yang signifikan secara klinis.
Pasien dengan penyakit hati dengan gangguan koagulasi dan risiko perdarahan yang relevan secara klinis.
Lesi atau kondisi dengan risiko perdarahan besar yang signifikan, seperti ulkus gastrointestinal saat ini atau baru-baru ini, keganasan dengan risiko perdarahan yang tinggi, cedera otak atau tulang belakang baru-baru ini, operasi otak, tulang belakang atau mata baru-baru ini, perdarahan intrakranial baru-baru ini, varises esofagus yang diketahui atau dicurigai, malformasi arteriovenosa, aneurisma vaskular atau malformasi vaskular intravertebralis atau intraserebral yang besar.
Hipertensi berat yang tidak terkendali.
Terapi bersamaan dengan antikoagulan lain, seperti UFH, heparin molekul rendah (enoxaparin, dalteparin, dll.), turunan heparin (natrium fondaparinux, dll.), antikoagulan oral (warfarinux, dabigatranate, rivaroxaban, apixaban, dll.) dikontraindikasikan, kecuali dalam kasus luar biasa dari konversi ke terapi antikoagulan oral atau pemberian dosis heparin normal (UFH) yang diperlukan untuk mempertahankan patensi kateter vena sentral atau arteri.
Wanita hamil dan menyusui (lihat [Pengobatan wanita hamil dan menyusui]).
[Tindakan pencegahan].
Produk ini 15 mg tidak diindikasikan untuk digunakan sendiri, yang dapat mengakibatkan kemanjuran yang tidak memadai, dan hanya boleh digunakan dalam kombinasi dengan jumlah VKA yang sesuai selama konversi dari produk ini 30 mg (dengan adanya satu atau lebih faktor klinis yang berkontribusi terhadap peningkatan paparan; lihat Tabel 1, [Dosis]) ke VKA (lihat Tabel 2, [Dosis]).
Penghentian produk ini pada pasien dengan NVAF akan meningkatkan risiko stroke
Penghentian dini antikoagulan oral tanpa adanya terapi antikoagulasi alternatif yang memadai akan meningkatkan risiko kejadian iskemik. Jika produk ini dihentikan karena alasan selain perdarahan patologis atau pengobatan lengkap, antikoagulan lain perlu dipertimbangkan.
Risiko perdarahan
Edoxaban meningkatkan risiko perdarahan dan dapat menyebabkan perdarahan yang parah dan berpotensi fatal. Seperti antikoagulan lainnya, hati-hati disarankan pada pasien dengan peningkatan risiko perdarahan. Jika terjadi perdarahan hebat, pemberian produk ini harus dihentikan (lihat [Reaksi yang Merugikan] dan [Overdosis Obat]).
Studi klinis telah menunjukkan bahwa perdarahan mukosa (misalnya epistaksis, perdarahan gastrointestinal, perdarahan genitourinari) dan anemia lebih sering terjadi pada pasien yang menerima pengobatan jangka panjang dengan edoxaban dibandingkan dengan terapi VKA. Oleh karena itu, selain pengamatan klinis yang memadai, penilaian yang tepat terhadap temuan laboratorium tentang volume tekanan hemoglobin/eritrosit dapat membantu mendeteksi perdarahan okultisme.
Beberapa subkelompok pasien (dijelaskan di bawah ini) berada pada peningkatan risiko perdarahan. Setelah memulai pengobatan, pantau pasien-pasien ini secara ketat untuk mengetahui tanda dan gejala komplikasi perdarahan dan anemia (lihat [Reaksi yang Merugikan]). Cari titik perdarahan jika terjadi penurunan hemoglobin atau tekanan darah yang tidak dapat dijelaskan.
Hematoma spinal/epidural dapat terjadi pada pasien yang diobati dengan edoxaban saat menjalani anestesi epidural atau tusukan tulang belakang. Risiko-risiko ini perlu dipertimbangkan ketika menjadwalkan pasien untuk pembedahan tulang belakang dan mengevaluasi faktor-faktor yang dapat menempatkan pasien ini pada peningkatan risiko epidural atau hematoma tulang belakang.
Efek antikoagulan dari produk ini tidak dapat dipantau secara andal dengan menggunakan tes laboratorium standar.
Tidak ada antagonis spesifik terhadap edoxaban (lihat [Overdosis obat]).
Hemodialisis tidak secara signifikan mengubah klirens edoxaban (lihat [Farmakokinetik]).
Pasien Geriatri
Kombinasi produk ini dengan asam asetilsalisilat (ASA) pada pasien lanjut usia memiliki risiko perdarahan yang berpotensi lebih tinggi (lihat [Interaksi Obat]) dan harus digunakan dengan hati-hati.
Gangguan ginjal
Dibandingkan dengan subjek dengan fungsi ginjal normal, AUC plasma meningkat 32%, 74% dan 72% pada subjek dengan gangguan ginjal ringan (CrCL > 50-80 mL / menit), gangguan ginjal sedang (CrCL 30-50 mL / menit) dan gangguan ginjal berat (CrCL < 30 mL / menit tetapi tidak ada dialisis), masing-masing (lihat [DOSAGE] Penyesuaian Dosis).
Tidak dianjurkan pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir atau dialisis (lihat [Dosis] dan [Farmakokinetik]).
Fungsi ginjal pada pasien dengan NVAF
Ada kecenderungan berkurangnya kemanjuran edoxaban dengan adanya peningkatan klirens kreatinin dibandingkan dengan pengobatan warfarin yang dikelola dengan baik dengan obat (lihat [Uji Klinis]). Oleh karena itu, edoxaban hanya boleh digunakan pada pasien NVAF dengan klirens kreatinin tinggi setelah penilaian yang cermat terhadap risiko tromboemboli dan perdarahan pasien.
Penilaian fungsi ginjal: Semua pasien yang diobati dengan produk ini harus memiliki klirens kreatinin (CrCL) yang dipantau pada awal dan selama pengobatan (lihat [DOSAGE]).
Gangguan hati
Produk ini tidak dianjurkan pada pasien dengan gangguan hati yang parah (lihat [Dosis] dan [Farmakokinetik]).
Produk ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI]).
Uji klinis belum menyertakan pasien dengan enzim hati yang tinggi (ALT/AST > 2 x ULN) atau bilirubin total ≥ 1,5 x ULN. Oleh karena itu, produk ini harus digunakan dengan hati-hati dalam populasi ini (lihat [Dosis] dan [Farmakokinetik]). Fungsi hati harus diperiksa sebelum memulai pengobatan dengan produk ini.
Pemantauan fungsi hati secara teratur dianjurkan pada pasien yang diobati dengan produk ini selama lebih dari 1 tahun.
Penghentian untuk pembedahan dan intervensi lainnya
Jika terapi antikoagulasi harus dihentikan untuk mengurangi risiko perdarahan selama operasi atau intervensi lainnya, produk harus dihentikan setidaknya 24 jam sebelum intervensi untuk mengurangi risiko perdarahan.
Peningkatan risiko perdarahan harus ditimbang terhadap urgensi intervensi ketika memutuskan apakah akan menunda intervensi sampai 24 jam setelah dosis terakhir edoxaban. Mengingat bahwa pengobatan antikoagulan dari produk ini berlaku dalam 1 hingga 2 jam, maka harus diperkenalkan kembali segera setelah ditentukan bahwa hemostasis yang memadai telah dicapai setelah prosedur bedah atau prosedur intervensi lainnya. Jika obat oral tidak dapat diminum selama atau setelah intervensi bedah, pertimbangkan untuk memberikan antikoagulan non-oral, diikuti dengan peralihan ke pemberian oral produk ini sekali sehari (lihat [Dosis]).
Interaksi dengan obat lain yang mempengaruhi hemostasis
Kombinasi obat yang mempengaruhi hemostasis dapat meningkatkan risiko perdarahan. Ini termasuk asam asetilsalisilat (ASA), penghambat trombosit P2Y12, agen antitrombotik lainnya, terapi trombolitik, penghambat reuptake 5-hidroksitriptamin selektif (SSRI) atau penghambat reuptake 5-hidroksitriptamin noradrenalin (SNRI) dan obat antiinflamasi non-steroid kronis (golongan obat NSAID) (lihat [Interaksi Obat]).
Pasien dengan katup jantung prostetik dan stenosis mitral sedang hingga berat
Edoxaban belum diteliti pada pasien dengan katup jantung prostetik dengan atau tanpa fibrilasi atrium dan dalam 3 bulan pertama setelah implantasi katup jantung bioprostetik, atau pada pasien dengan stenosis mitral sedang atau berat. Oleh karena itu, tidak dianjurkan untuk digunakan pada pasien ini.
Pasien dengan PE yang tidak stabil secara hemodinamik atau pasien yang membutuhkan trombolisis atau tamponade arteri pulmonalis
Keamanan dan kemanjuran edoxaban belum diteliti pada pasien dengan PE yang tidak stabil secara hemodinamik atau mereka yang mungkin memerlukan trombolisis atau tamponade arteri pulmonalis, dan oleh karena itu edoxaban tidak direkomendasikan sebagai pengobatan alternatif untuk heparin biasa pada pasien PE tersebut.
Pasien dengan kanker aktif
Kemanjuran dan keamanan edoxaban dalam pengobatan dan/atau pencegahan VTE pada pasien dengan kanker aktif belum ditetapkan.
Uji laboratorium untuk parameter koagulasi
Meskipun pengobatan edoxaban tidak memerlukan pemantauan rutin, efek antikoagulan dapat dinilai dengan tes kuantitatif yang dikalibrasi dari faktor antikoagulan Xa, yang dapat membantu dalam pengambilan keputusan klinis dalam keadaan khusus, seperti overdosis obat dan operasi darurat (lihat [Farmakokinetik]).
Dengan menghambat faktor Xa, edoxaban memperpanjang durasi tes koagulasi standar seperti waktu protrombin (PT), INR dan waktu tromboplastin parsial teraktivasi (aPTT). Perubahan yang diamati dalam waktu uji koagulasi pada dosis terapeutik yang dimaksudkan adalah kecil, dengan tingkat variabilitas yang tinggi, dan tidak bermakna untuk memantau efek antikoagulan edoxaban.
Efek pada kapasitas mengemudi dan penanganan mekanis
Produk ini tidak atau sedikit berpengaruh pada kemampuan mengemudi dan mekanis.
Untuk wanita hamil dan menyusui
Wanita usia subur
Wanita usia subur harus menggunakan kontrasepsi selama pengobatan dengan edoxaban.
Kehamilan
Keamanan dan kemanjuran edoxaban pada wanita hamil belum ditetapkan. Penelitian pada hewan menunjukkan toksisitas reproduksi (lihat [Farmakologi Toksikologi]). Produk ini dikontraindikasikan pada wanita selama kehamilan karena potensi toksisitas reproduksi dan risiko perdarahan endogen dan bukti bahwa edoxaban dapat melewati plasenta (lihat [Kontraindikasi]).
Laktasi
Keamanan dan kemanjuran edoxaban pada wanita yang sedang menyusui belum ditetapkan. Data dari penelitian pada hewan menunjukkan bahwa edoxaban dapat disekresikan ke dalam ASI. Oleh karena itu, ini dikontraindikasikan pada wanita menyusui (lihat [Kontraindikasi]). Harus diputuskan apakah akan menghentikan menyusui atau menghentikan pengobatan edoxaban.
Kesuburan
Tidak ada penelitian khusus yang telah dilakukan pada manusia untuk mengevaluasi efek edoxaban pada kesuburan. Dalam sebuah studi tentang kesuburan pada tikus jantan dan betina, tidak ada efek yang diamati. (Lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
Penggunaan untuk Anak]
Keamanan dan kemanjuran produk ini pada pasien anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun belum ditetapkan dan tidak ada data yang tersedia.
Penggunaan Geriatri
Tidak diperlukan pengurangan dosis (lihat [Farmakokinetik]).
Interaksi Obat]
Edoxaban diserap terutama di saluran gastrointestinal (GI) bagian atas. Oleh karena itu, obat atau penyakit yang meningkatkan pengosongan lambung dan motilitas usus dapat mengurangi pembubaran dan penyerapan edoxaban.
Penghambat Pgp
Edoxaban adalah substrat untuk protein transpor efflux Pgp. Studi farmakokinetik (PK) telah menunjukkan peningkatan konsentrasi plasma edoxaban ketika edoxaban dikombinasikan dengan inhibitor Pgp (siklosporin, dronedarone, eritromisin, ketokonazol, quinidine atau verapamil). Dosis edoxaban harus dikurangi menjadi 30 mg sekali sehari bila dikombinasikan dengan siklosporin, dronedarone, eritromisin, atau ketokonazol. Data klinis menunjukkan bahwa edoxaban tidak memerlukan pengurangan dosis bila dikombinasikan dengan quinidine, verapamil, atau amiodarone (lihat [Dosis]).
Edoxaban belum dipelajari dalam kombinasi dengan inhibitor P-gp lainnya (termasuk inhibitor protease HIV).
Dosis 30 mg sekali sehari harus digunakan dalam kombinasi dengan inhibitor Pgp berikut ini.
Siklosporin: AUC dan Cmax edoxaban meningkat masing-masing 73% dan 74% ketika siklosporin dosis tunggal 500 mg dikombinasikan dengan edoxaban dosis tunggal 60 mg.
Dronedarone: Dronedarone 400 mg dua kali sehari selama 7 hari, dikombinasikan dengan dosis tunggal edoxaban 60 mg pada hari ke-5 menunjukkan peningkatan AUC dan Cmax edoxaban masing-masing sebesar 85% dan 46%.
Eritromisin: Eritromisin 500 mg 4 kali sehari selama 8 hari, dikombinasikan dengan dosis tunggal edoksaban 60 mg pada hari ke-7 menunjukkan peningkatan AUC dan Cmax masing-masing 85% dan 68% untuk edoksaban.
Ketoconazole: Ketoconazole 400 mg sekali sehari selama 7 hari, dikombinasikan dengan dosis tunggal edoxaban 60 mg pada hari ke-4 menunjukkan peningkatan AUC dan Cmax masing-masing 87% dan 89% untuk edoxaban.
Dosis 60 mg sekali sehari direkomendasikan bila dikombinasikan dengan inhibitor Pgp berikut ini.
Quinidine: Quinidine 300 mg sekali sehari pada hari ke-1 dan 4, 3 kali sehari pada hari ke-2 dan 3 dan dosis tunggal edoxaban 60 mg yang dikombinasikan dengan edoxaban pada hari ke-3 menunjukkan peningkatan AUC dan Cmax sebesar 77% dan 85% 24 jam setelah pemberian edoxaban.
Verapamil: Verapamil 240 mg sekali sehari selama 11 hari, dikombinasikan dengan dosis tunggal edoxaban 60 mg pada hari ke-10 menunjukkan peningkatan sekitar 53% pada AUC dan Cmax edoxaban.
Amiodarone: Amiodarone 400 mg dikombinasikan dengan edoxaban 60 mg sekali sehari menunjukkan peningkatan AUC sebesar 40% dan peningkatan Cmax sebesar 66%. Perubahan itu tidak signifikan secara klinis. Studi ENGAGE AF-TIMI 48 untuk pengobatan NVAF menunjukkan hasil efikasi dan keamanan yang serupa pada subjek dengan dan tanpa amiodaron.
Penginduksi P-gp
Kombinasi edoxaban dengan rifampisin penginduksi P-gp menghasilkan AUC rata-rata yang lebih rendah dan waktu paruh yang lebih pendek untuk edoxaban dan kemungkinan efek farmakodinamik yang berkurang. Kombinasi edoxaban dengan penginduksi P-gp lainnya (misalnya, natrium fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, atau Guangyelian) dapat mengakibatkan penurunan konsentrasi plasma edoxaban. Perhatian harus dilakukan saat menggunakan edoxaban dalam kombinasi dengan penginduksi P-gp.
Substrat P-gp
Digoksin: Edoxaban 60 mg sekali sehari (hari 1 sampai 14) dalam kombinasi dengan digoksin 0,25 mg dua kali sehari (hari 8 dan 9) dan 0,25 mg sekali sehari (hari 10 sampai 14) menghasilkan peningkatan 17% pada Cmax edoxaban tanpa efek signifikan pada AUC dan klirens ginjal pada kondisi mapan. Selain itu, sebuah studi tentang efek edoxaban pada farmakokinetik digoxin (PK) menunjukkan peningkatan Cmax digoxin sekitar 28% dan peningkatan AUC sebesar 7%. Hasil ini tidak signifikan secara klinis. Tidak diperlukan penyesuaian dosis bila produk ini digunakan dalam kombinasi dengan digoxin.
Antikoagulan, agen antiplatelet, NSAID dan SSRI/SNRI
Antikoagulan: Edoxaban dikontraindikasikan dalam kombinasi dengan antikoagulan lain karena peningkatan risiko perdarahan (lihat [Kontraindikasi]).
Asam asetilsalisilat (ASA): waktu perdarahan berkepanjangan dengan ASA (100 mg atau 325 mg) yang dikombinasikan dengan edoxaban dibandingkan dengan dosis saja. Cmax dan AUC edoxaban steady-state meningkat masing-masing sebesar 35% dan 32%, ketika dikombinasikan dengan ASA dosis tinggi (325 mg). Pemberian bersama edoxaban jangka panjang dengan ASA dosis tinggi (325 mg) tidak dianjurkan. Kombinasi dengan ASA pada dosis lebih tinggi dari 100 mg harus dilakukan di bawah pengawasan medis.
Kombinasi dengan ASA (dosis rendah ≤ 100 mg/hari), agen antiplatelet lain dan thienopyridine diperbolehkan dalam studi klinis dan meningkatkan kejadian perdarahan mayor sekitar 2 kali lipat dibandingkan dengan non-kombinasi, tetapi pada tingkat yang sama pada kelompok edoxaban dan warfarin (lihat [Precautions]). Kombinasi ASA dosis rendah (≤ 100 mg) tidak mempengaruhi puncak atau total paparan edoxaban setelah dosis tunggal atau pada kondisi stabil.
Edoxaban dapat dikombinasikan dengan ASA dosis rendah (≤ 100 mg/hari).
Penghambat trombosit: Studi ENGAGE AF-TIMI 48 mengizinkan kombinasi thienopyridines (misalnya, clopidogrel), dan risiko perdarahan yang relevan secara klinis meningkat dengan kombinasi tersebut, tetapi risiko perdarahan lebih rendah pada kelompok edoxaban daripada kelompok warfarin (lihat [Perhatian]).
Ada pengalaman terbatas dengan edoxaban dalam kombinasi dengan terapi antiplatelet ganda atau agen trombolitik.
NSAID: waktu perdarahan berkepanjangan dengan naproxen dalam kombinasi dengan edoxaban dibandingkan dengan edoxaban saja. Naproxen tidak berpengaruh pada Cmax dan AUC edoxaban. Studi klinis telah menunjukkan peningkatan perdarahan yang relevan secara klinis sebagai hasil kombinasi dengan NSAID. Kombinasi jangka panjang edoxaban dengan NSAID tidak dianjurkan.
SSRI/SNRI: Seperti antikoagulan lainnya, ada potensi peningkatan risiko perdarahan pada pasien ketika dikombinasikan dengan SSRI atau SNRI karena efek yang dilaporkan pada trombosit.
Efek edoxaban pada obat lain
Cmax digoxin meningkat 28% bila dikombinasikan dengan edoxaban; namun, tidak ada efek pada AUC. Edoxaban tidak berpengaruh pada Cmax dan AUC quinidine.
Cmax dan AUC verapamil menurun masing-masing sebesar 14% dan 16% setelah kombinasi edoxaban dan verapamil.
[Overdosis obat].
Overdosis Edoxaban dapat menyebabkan perdarahan. Pengalaman dengan overdosis sangat terbatas.
Tidak ada antagonis spesifik untuk menangkal efek edoxaban.
Jika terjadi overdosis edoxaban, arang aktif harus digunakan sesegera mungkin untuk mengurangi penyerapannya. Rekomendasi ini didasarkan pada data yang tersedia untuk pengobatan standar overdosis dan senyawa serupa, dan tidak ada studi klinis edoxaban yang secara khusus dirancang untuk mengurangi penyerapan edoxaban menggunakan arang aktif.
Penanganan perdarahan
Jika komplikasi perdarahan terjadi pada pasien yang menerima edoxaban, dosis edoxaban berikutnya harus ditunda dengan tepat atau harus dihentikan. Waktu paruh edoxaban kira-kira 10-14 jam (lihat [Farmakokinetik]). Penatalaksanaan harus dilakukan secara individual menurut tingkat keparahan dan lokasi perdarahan. Perawatan simtomatik yang tepat seperti kompresi mekanis (misalnya untuk epistaksis berat), hemostasis bedah menggunakan prosedur pengendalian perdarahan, penggantian cairan dan dukungan hemodinamik, produk darah (sel darah merah pekat atau plasma beku segar, tergantung pada anemia terkait atau kelainan koagulasi) atau trombosit harus diberikan sesuai kebutuhan.
Untuk perdarahan yang mengancam jiwa yang tidak dapat dikontrol dengan transfusi atau tindakan hemostatik, 50 IU/kg faktor IV prothrombin complex (PCC) diberikan dan efek produk ini dapat dibalikkan 30 menit setelah infus selesai.
Faktor koagulasi VIIa manusia rekombinan (r-FVIIa) juga dapat digunakan. Namun, ada pengalaman klinis yang terbatas dengan penggunaan agen ini pada pasien yang diobati dengan edoxaban.
Tergantung pada situasi setempat, spesialis koagulasi harus dikonsultasikan jika terjadi perdarahan hebat.
Fisetin sulfat dan vitamin K tidak mempengaruhi aktivitas antikoagulan edoxaban.
Tidak ada pengalaman dengan penggunaan agen antifibrinolitik (asam traneksamat, asam aminokaproat) pada pasien yang diobati dengan edoxaban, dan juga tidak ada dasar ilmiah atau pengalaman dengan penggunaan agen hemostatik sistemik yang bermanfaat (desmopresin, peptidase). Edoxaban memiliki tingkat pengikatan protein plasma yang tinggi dan tidak mudah didialisis.
Uji klinis]
Efek farmakodinamik
Edoxaban memiliki onset aksi yang cepat dalam waktu 1 hingga 2 jam, konsisten dengan konsentrasi puncak (Cmax). Efek farmakodinamiknya dapat diprediksi dengan uji faktor Xa antikoagulan dan berkorelasi dengan dosis dan konsentrasi edoxaban. Edoxaban dapat memperpanjang waktu pembekuan (misalnya waktu protrombin (PT) dan waktu tromboplastin parsial teraktivasi (aPTT)) karena penghambatan FXa. Pada dosis terapeutik, waktu uji koagulasi ini berubah seperti yang diharapkan, namun, perubahan ini kecil, dengan tingkat variabilitas yang tinggi, dan tidak signifikan untuk memantau efek antikoagulan edoxaban.
Efek peralihan dari rivaroxaban, dabigatran atau apixaban ke edoxaban pada penanda koagulasi
Dalam studi farmakologi klinis, subjek sehat menerima rivaroxaban 20 mg sekali sehari, dabigatran 150 mg dua kali sehari, atau apixaban 5 mg dua kali sehari dan dialihkan ke dosis tunggal edoxaban 60 mg pada hari ke-4 untuk menentukan efek pada waktu protrombin (PT) dan biomarker koagulasi lainnya (misalnya, anti-FXa, aPTT). Pada kelompok rivaroxaban dan apixaban, PT setelah beralih ke edoxaban pada hari ke-4 sama seperti pada hari ke-3. Untuk kelompok dabigatran, efek aPTT lebih kuat setelah pengobatan dengan dabigatran yang diikuti dengan peralihan ke edoxaban daripada setelah monoterapi edoxaban. Hal ini dapat dijelaskan oleh efek pengobatan dabigatran selanjutnya, tetapi tidak mengakibatkan waktu perdarahan yang berkepanjangan.
Berdasarkan data di atas, ketika beralih dari antikoagulan di atas ke edoxaban, edoxaban dapat diberikan mulai dari titik waktu pemberian dosis yang dijadwalkan berikutnya dari antikoagulan sebelumnya (lihat [DOSAGE]).
Kemanjuran dan keamanan klinis
Pencegahan stroke dan emboli sirkulasi tubuh
Studi klinis edoxaban pada fibrilasi atrium menunjukkan kemanjuran dan keamanan dua kelompok dosis edoxaban dibandingkan dengan warfarin untuk pencegahan stroke dan emboli peredaran darah pada subjek fibrilasi atrium non-katup pada risiko stroke dan kejadian emboli peredaran darah (SEE) yang sedang hingga tinggi.
Studi pivotal ENGAGE AFTIMI 48 (fase 3 yang digerakkan oleh peristiwa, acak, multisenter, double-blind, double-modelled, kelompok paralel, studi desain non-inferioritas) mencakup 21.105 subjek dengan skor CHADS2 rata-rata 2,8, yang diacak ke kelompok pengobatan edoxaban 30 mg sekali sehari, atau kelompok pengobatan edoxaban 60 mg sekali sehari, atau kelompok pengobatan warfarin. Pada kedua lengan pengobatan edoxaban, dosis dikurangi setengahnya jika subjek memiliki satu atau lebih faktor klinis berikut: gangguan ginjal sedang (CrCL 30-50 mL / menit), berat badan rendah (£ 60 kg) atau kombinasi inhibitor Pgp spesifik (verapamil, quinidine dan dronedarone).
Titik akhir efikasi primer adalah titik akhir komposit stroke (iskemik atau hemoragik) dan SEE. Titik akhir efikasi sekunder termasuk titik akhir komposit stroke, SEE dan kematian penyakit kardiovaskular (CV); titik akhir komposit kejadian kardiovaskular utama yang merugikan (MACE), yaitu MI non-fatal, stroke non-fatal, SEE non-fatal, dan kematian akibat penyebab CV atau perdarahan; dan titik akhir komposit stroke, SEE, dan semua penyebab kematian.
Paparan obat studi median pada kelompok edoxaban 60 mg dan 30 mg adalah 2,5 tahun. Median tindak lanjut studi untuk kelompok edoxaban 60 mg dan 30 mg adalah 2,8 tahun. median paparan subjek-tahun untuk kelompok pengobatan 60 mg dan 30 mg masing-masing adalah 15.471 dan 15.840; median tindak lanjut subjek-tahun untuk kelompok pengobatan 60 mg dan 30 mg masing-masing adalah 19.191 dan 19.216.
Median TTR (waktu dalam kisaran target INR 2,0 hingga 3,0) untuk kelompok warfarin adalah 68,4%.
Tujuan dari analisis efikasi primer adalah untuk menunjukkan bahwa waktu untuk stroke pertama atau SEE dalam populasi intention-to-treat (mITT) yang dimodifikasi selama pengobatan atau dalam waktu 3 hari dari dosis terakhir tidak kalah dengan kelompok warfarin dalam kelompok edoxaban. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kelompok edoxaban 60 mg tidak lebih rendah daripada kelompok warfarin untuk stroke atau SEE (titik akhir efikasi primer) (97,5% CI atas untuk HR di bawah ambang batas non-inferioritas yang telah ditentukan sebelumnya yaitu 1,38) (Tabel 4) (Tabel 4).
Tabel 4 Stroke dan kejadian emboli sirkulasi tubuh dalam studi ENGAGE AF-TIMI 48 (mITT, selama pengobatan)
Titik akhir primer Edoxaban 60 mg (dosis dikurangi menjadi 30 mg) (N = 7.012) Warfarin
(N = 7.012) Stroke pertama/SEEa n182232 Tingkat kejadian (%/thn)b1.181,50HR (97,5% CI) 0,79 (0,63, 0,99) Non-inferioritas P valuec<0,0001 Stroke iskemik pertama n135144 Tingkat kejadian (%/thn)b0.870,93HR (95% CI ) 0,94 (0,75, 1,19) Stroke hemoragik pertama n4076 Tingkat kejadian (%/thn)b0,260,49 HR (95% CI)0,53 (0,36, 0,78) SEE pertama n (%/thn)a8 (0,05)13 (0,08)HR (95% CI)0,62 (0,26, 1,50) Singkatan: HR = rasio risiko dibandingkan dengan warfarin, CI = interval kepercayaan, n = jumlah kejadian, mITT = modified intention-to-treat, N = jumlah kasus subjek dalam populasi mITT, SEE = kejadian emboli peredaran darah somatik, yr = tahun.
1 subjek dapat dihitung di lebih dari satu baris.
b Tingkat kejadian (%/tahun) dihitung sebagai jumlah kejadian/subjek – jumlah kasus yang terpapar per tahun.
c Nilai P bilateral didasarkan pada cut-off non-inferioritas 1,38.
Jumlah kasus subjek dalam populasi ITT (set analisis superioritas) yang mengalami stroke atau SEE yang diputuskan selama masa studi adalah 296 (1,57% per tahun) pada kelompok 60 mg dan 337 (1,80% per tahun) pada kelompok warfarin. HR untuk kelompok edoxaban 60 mg adalah 0,87 (99% CI: 0,71, 1,07, superioritas p-value 0,08) dibandingkan dengan subjek dalam kelompok yang diobati dengan warfarin.
Analisis subkelompok menunjukkan bahwa tingkat kejadian titik akhir primer untuk subjek (berat badan ≤60 kg, gangguan ginjal sedang atau penggunaan gabungan inhibitor Pgp) dalam kelompok pengobatan 60 mg yang diberi dosis hingga 30 mg dalam studi ENGAGE AFTIMI 48 adalah 2,29% per tahun dibandingkan dengan 2,66% per tahun pada kelompok warfarin [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)].
Hasil efikasi yang telah ditentukan sebelumnya untuk subkelompok utama (termasuk usia, berat badan, jenis kelamin, status fungsi ginjal, stroke atau TIA sebelumnya, diabetes, dan penghambat P-gp), termasuk subjek yang disesuaikan dosisnya jika diperlukan, secara umum konsisten dengan hasil efikasi primer untuk keseluruhan populasi dalam uji coba.
Pada kelompok warfarin, pusat studi klinis dengan rata-rata waktu yang lebih pendek untuk kontrol INR target range (TTR) (3 kuartil terendah, INR TTR ≤57,7% hingga ≤73,9%) memiliki rasio risiko titik akhir primer (edoxaban 60 mg vs warfarin) sebesar 0,73 hingga 0,80. Pusat studi klinis dengan kontrol pengobatan warfarin terbaik (nilai INR rentang pengobatan efektif dari kuartil 4 > 73,9%), nilainya adalah 1,07.
Edoxaban secara statistik signifikan dibandingkan dengan warfarin dalam hal efek interaksi pada titik akhir studi primer (stroke/SEE) dan fungsi ginjal (p-value: 0,0042; mITT, untuk seluruh periode studi).
Stroke iskemik/SEE berdasarkan kategori klirens kreatinin pada pasien NVAF yang diteliti dalam ENGAGE AF-TIMI 48 ditunjukkan pada Tabel 5. Tingkat kejadian berkurang pada kedua kelompok pengobatan dengan CrCL yang tinggi.
Tabel 5 Jumlah kejadian stroke iskemik/SEE berdasarkan kategori klirens kreatinin dalam studi ENGAGE AF-TIMI 48, analisis mITT yang ditetapkan untuk seluruh periode studi
Subkelompok CrCL (mL/menit) Edoxaban 60 mg
(N = 7.012) Warfarin
(N = 7.012) n jumlah peristiwa kejadian
Kejadian
(%/tahun) n jumlah peristiwa peristiwa
Kejadian
(%/tahun) HR (95% CI) ≥ 30 ～ ≤ 501.302.631.891.305672.050.93 (0.66, 1.31)> 50 ～ ≤ 702.093851.512.106951.700.88 (0.66, 1.18)> 70 ～ ≤ 901.661.450.991, 703501.080.92 (0.61, 1.37)> 90 sampai ≤ 110927271.08960260.981.10 (0.64, 1.89)> 110 sampai ≤ 130497141.01469100.781.27 (0.57, 2.85)> 130462100.7841830.25 – * Singkatan: n = jumlah kasus subjek; populasi mITT untuk seluruh periode studi; n = jumlah pasien dalam subkelompok.
* HR tidak dihitung jika jumlah kejadian dalam kelompok perlakuan < 5.
Dalam subkelompok fungsi ginjal, hasil untuk titik akhir efikasi sekunder konsisten dengan hasil untuk titik akhir primer.
Pengujian efikasi dilakukan untuk seluruh periode studi ITT.
Jumlah subjek dengan stroke dan SEE lebih rendah pada kelompok pengobatan edoxaban 60 mg dibandingkan dengan kelompok warfarin (masing-masing 1,57% dan 1,80% per tahun) dengan HR 0,87 (99% CI: 0,71, 1,07, p-value untuk superioritas 0,0807).
HR (99% CI) untuk stroke, SEE dan kematian CV adalah 0,87 (0,76, 0,99), MACE adalah 0,89 (0,78, 1,00) dan stroke, SEE dan semua penyebab kematian adalah 0,90 (0,80, 1,01) pada kelompok pengobatan edoxaban 60 mg dibandingkan dengan kelompok warfarin untuk titik akhir gabungan.
Hasil semua penyebab kematian (kematian yang diputuskan) dalam studi ENGAGE AF-TIMI 48 adalah 769 (3,99% per tahun) pada kelompok edoxaban 60 mg (dosis dikurangi menjadi 30 mg) dibandingkan dengan 836 (4,35% per tahun) pada kelompok warfarin [HR (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01)].
Kematian semua penyebab (kematian yang diputuskan) dalam subkelompok fungsi ginjal (edoxaban vs warfarin): CrCL 30 hingga ≤ 50 mL/menit [HR (95% CI): 0,81 (0,68, 0,97)]; CrCL > 50 hingga < 80 mL/menit [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; CrCL ≥ 80 mL/menit [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].
Mortalitas akibat kejadian kardiovaskular lebih rendah pada kelompok edoxaban 60 mg (dosis dikurangi menjadi 30 mg) daripada kelompok warfarin [HR (95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)].
Penentuan efikasi mortalitas kardiovaskular pada subkelompok fungsi ginjal (edoxaban vs warfarin): CrCL 30 sampai ≤ 50 mL/menit [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; CrCL > 50 sampai < 80 mL/menit [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; CrCL ≥ 80 mL/menit [HR (95% CI): 1,16 (0,92, 1,46)].
Keamanan pasien dengan NVAF dalam studi ENGAGE AF-TIMI 48
Titik akhir keselamatan utama adalah perdarahan besar.
Risiko perdarahan mayor (masing-masing 2,75% dan 3,43% per tahun) [HR (95% CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], ICH (masing-masing 0,39% dan 0,85% per tahun) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001] pada kelompok perlakuan edoxaban 60 mg dan risiko jenis perdarahan lain yang secara signifikan lebih rendah daripada kelompok warfarin (lihat Tabel 6).
Jumlah kejadian perdarahan fatal secara signifikan lebih rendah pada kelompok pengobatan edoxaban 60 mg dibandingkan kelompok warfarin (0,21% dan 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84); nilai p untuk superioritas 0,0059], terutama karena penurunan perdarahan ICH fatal [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0.0312].
Tabel 6 Kejadian perdarahan dalam studi ENGAGE AF-TIMI 48 (analisis keamanan intra-perawatan)
Edoxaban 60 mg
(dosis dikurangi menjadi 30 mg)
(n = 7.012) Warfarin
(n = 7.012) Perdarahan mayor n418524 Tingkat kejadian (%/thn)a2.753.43HR (95% CI)0.80 (0.71, 0.91) P value 0.0009 ICHb n61132 Tingkat kejadian (%/thn)a0.390.85HR (95% CI)0.47 (0.34, 0.63) Perdarahan fatal n3259 Tingkat kejadian (%/tahun)a0,210,38HR (95% CI)0,55 (0,36, 0,84) Perdarahan non-besar yang relevan secara klinis n1.2141.396 Tingkat kejadian (%/tahun)a8,6710,15HR (95% CI)0,86 (0,80, 0,93) Perdarahan terkonfirmasi n1.8652, 114 Tingkat kejadian (%/tahun)a14.1516.40 HR (95% CI)0.87 (0.82, 0.92) Singkatan: ICH = perdarahan intrakranial, HR = rasio risiko dibandingkan dengan warfarin
CI = interval kepercayaan, CRNM = perdarahan non-mayor yang relevan secara klinis, n = jumlah kasus subjek dengan kejadian; N = jumlah kasus subjek dalam populasi keselamatan, yr = tahun.
a Tingkat kejadian (%/tahun) dihitung sebagai jumlah kejadian/subjek-tahun kasus paparan.
b ICH termasuk stroke hemoragik mayor, perdarahan subarachnoid, perdarahan epidural/subdural, stroke iskemik dengan konversi menjadi perdarahan. Semua ICH yang dilaporkan dalam tabel eCRF perdarahan serebrovaskular dan non-intrakranial yang telah disidangkan dan dikonfirmasi oleh adjudicator dihitung dalam total ICH.
c “Setiap perdarahan yang dikonfirmasi” termasuk kejadian perdarahan yang signifikan secara klinis sebagaimana didefinisikan oleh para juri ini.
Catatan: Jika satu subjek memiliki peristiwa seperti yang dijelaskan di atas, subjek tersebut dapat dihitung dalam lebih dari satu kategori subkelompok. Analisis ini mencakup peristiwa pertama dalam setiap klasifikasi.
Kejadian hemoragik mayor, fatal dan intrakranial berdasarkan kategori klirens kreatinin pada pasien dengan NVAF yang diteliti dalam ENGAGE AF-TIMI 48 ditunjukkan pada Tabel 7, 8 dan 9. Tingkat kejadian berkurang pada kedua kelompok pengobatan pada CrCL yang tinggi.
Tabel 7 Jumlah kejadian perdarahan mayor berdasarkan kategori klirens kreatinin dalam studi ENGAGE AF-TIMI 48 (selama analisis keamanan pengobatan)
Subkelompok CrCL (mL/menit) Edoxaban 60 mg
(n = 7.012) Warfarin
(n = 7.012) n Jumlah peristiwa Peristiwa
Kejadian
(%/tahun) n Jumlah peristiwa Peristiwa
Kejadian
(%/tahun) HR (95% CI) ≥ 30 sampai ≤ 501,302963.911,3051285.230.75 (0.58, 0.98)> 50 sampai ≤ 702,0931483.312,1061713.770.88 (0.71, 1.10)> 70 sampai ≤ 901, 6611082.881,7031193.080,93 (0,72, 1,21)> 90 sampai ≤ 110927291.33960562.480,54 (0,34, 0,84)> 110 sampai ≤ 130497201.70469242.140,79 (0,44, 1,42)> 130462131.18418212.080.58 (0.29, 1.15)
Tabel 8 Jumlah kejadian perdarahan mematikan berdasarkan klirens kreatinin dalam studi ENGAGE AF-TIMI 48 (selama analisis keamanan pengobatan)
Subkelompok CrCL (mL/menit) Edoxaban 60 mg
(n = 7.012) Warfarin
(n = 7.012) n jumlah peristiwa kejadian
Kejadian
(%/tahun) n Jumlah peristiwa Peristiwa
Kejadian
(%/tahun) HR (95% CI) ≥ 30 sampai ≤ 501.30290.361.305180.720.51 (0.23, 1.14)> 50 sampai ≤ 702.09380.182.106230.500.35 (0.16, 0.79)> 70 sampai ≤ 901.661.100.261, 70390.231.14 (0.46, 2.82)> 90 hingga ≤ 11092720.0996030.13–*> 110 hingga ≤ 13049710.0846950.44–*> 13046220.1841800.00–*
Tabel 9 Jumlah kejadian perdarahan intrakranial berdasarkan klasifikasi klirens kreatinin dalam studi ENGAGE AF-TIMI 48 (selama analisis keamanan pengobatan)
Subkelompok CrCL (mL/menit) Edoxaban 60 mg
(n = 7.012) Warfarin
(n = 7.012) n Jumlah peristiwa Peristiwa
Kejadian
(%/tahun) n Jumlah peristiwa Peristiwa
Kejadian
(%/tahun) HR (95% CI) ≥ 30 sampai ≤ 501,302160,641,305351,400.45 (0,25, 0,81)> 50 sampai ≤ 702,093190,422,106511,100.38 (0,22, 0,64)> 70 sampai ≤ 901,661170,441, 703350.890.50 (0.28, 0.89)> 90 sampai ≤ 11092750.2396060.260.87 (0.27, 2.86)> 110 sampai ≤ 13049720.1746930.26–*> 13046210.0941810.10–* Singkatan: n = jumlah kasus subjek; populasi mITT untuk seluruh periode penelitian; n = jumlah pasien dalam subkelompok
* HR tidak dihitung jika jumlah kejadian dalam kelompok perlakuan < 5
a
Periode pengobatan: waktu dari dosis pertama obat studi hingga dosis terakhir + 3 hari.
Dalam studi ENGAGE AF TIMI 48, analisis subkelompok menunjukkan bahwa kejadian perdarahan mayor terjadi pada 104 subjek (3,05% per tahun) dalam dosis kelompok pengobatan edoxaban 60 mg dikurangi menjadi 30 mg (berat badan ≤60 kg, gangguan ginjal sedang atau kombinasi penggunaan inhibitor P gp), dan pada 166 subjek (4,85% per tahun) dalam dosis kelompok warfarin dikurangi [HR (95%)]. CI): 0.63 (0.50, 0.81)].
Dalam studi ENGAGE AFTIMI 48, peningkatan yang signifikan dalam manfaat klinis bersih (stroke pertama, SEE, perdarahan mayor atau semua penyebab kematian; populasi mITT, seluruh periode studi) terlihat pada kelompok pengobatan edoxaban 60 mg dibandingkan dengan kelompok warfarin, HR (95% CI): 0,89 (0,83, 0,96); p = 0,0024.
Dalam studi ENGAGE AF-TIMI 48, 469 subjek Cina diacak ke edoxaban 30 mg sekali sehari, edoxaban 60 mg sekali sehari atau kelompok pengobatan warfarin. Hasil analisis subkelompok pada populasi Cina konsisten dengan hasil global, dengan kelompok dosis edoxaban 60 mg memiliki insiden tahunan yang lebih rendah dari kejadian stroke atau kejadian emboli sirkulasi tubuh dibandingkan dengan kelompok warfarin, masing-masing 1,82% dan 6,02% (HR: 0,32; 97,5% CI: 0,11 hingga 0,90), dan lebih sedikit kejadian perdarahan mayor, masing-masing 2,77% dan 5,79% / tahun (HR: 0,49 ; 95% CI: 0,22 sampai 1,09) (Tabel 10).
Tabel 10 Hasil utama efikasi dan keamanan dari studi ENGAGE AF-TIMI 48 (populasi Tiongkok)
Endpoint Edoxaban 60 mg (dosis dikurangi menjadi 30 mg) Warfarin Stroke pertama/SEE a) n/N6/15019/163 Tingkat kejadian (%/thn) 1.826.02HR (97.5% CI) 0.32 (0.11, 0.90) Perdarahan mayor b) n/N9/15018/163 Tingkat kejadian (%/thn) 2.775. 79HR (95% CI) 0,49 (0,22, 1,09) Singkatan: HR = rasio risiko dibandingkan dengan warfarin, CI = interval kepercayaan, n = jumlah kejadian, N = jumlah subjek dalam mITT atau set analisis keamanan, SEE = kejadian emboli sirkulasi somatik, yr = tahun.
a) Set analisis mITT selama pengobatan (mITT = Set analisis niat-untuk-perlakuan yang dimodifikasi)
b) Analisis keamanan antarperlakuan yang ditetapkan
Pengobatan DVT, pengobatan PE dan profilaksis DVT dan PE (VTE) berulang
Studi klinis edoxaban pada subjek VTE mengkonfirmasi kemanjuran dan keamanan pengobatan DVT dan PE serta pencegahan kekambuhan.
Dalam studi pivotal HokusaiVTE, 8.292 subjek terdaftar dan menerima terapi heparin awal (enoxaparin atau heparin biasa) yang diikuti dengan pengacakan untuk edoxaban 60 mg sekali sehari atau obat kontrol. Pada kelompok kontrol, subjek menerima kombinasi awal heparin dan warfarin, yang disesuaikan dengan target INR (2,0-3,0), diikuti oleh monoterapi warfarin. Para peneliti menentukan durasi pengobatan berkisar antara 3 hingga 12 bulan berdasarkan karakteristik klinis pasien.
Mayoritas pasien dalam kelompok pengobatan edoxaban adalah Kaukasia (69,6%) dan Asia (21,0%), 3,8% berkulit hitam, dan 5,3% berasal dari ras lain.
Untuk subjek yang dirawat setidaknya selama 3 bulan, 3.718 (91,6%) berada dalam kelompok edoxaban dan 3.727 (91,4%) dalam kelompok warfarin; untuk subjek yang dirawat setidaknya selama 6 bulan, 3.495 (86,1%) berada dalam kelompok edoxaban dan 3.491 (85,6%) dalam kelompok warfarin; untuk subjek yang dirawat selama 12 bulan, 1.643 (40,5%) berada dalam kelompok edoxaban dan 1.659 (40,4%) pada kelompok warfarin.
Titik akhir efikasi utama adalah kekambuhan VTE simtomatik, yang didefinisikan sebagai titik akhir komposit DVT simtomatik berulang, PE simtomatik non-fatal, dan PE fatal pada subjek selama periode studi 12 bulan. Titik akhir efikasi sekunder termasuk hasil klinis komposit dari VTE berulang dan semua penyebab kematian.
Subjek dengan satu atau lebih faktor klinis (gangguan ginjal sedang (CrCL 30-50 mL/menit); berat badan ≤ 60 kg; dan kombinasi dengan penghambat Pgp spesifik) diberikan edoxaban 30 mg sekali sehari.
Studi Hokusai-VTE mengkonfirmasi (Tabel 11) bahwa hasil efikasi primer (VTE berulang) tidak lebih rendah pada kelompok edoxaban dibandingkan dengan kelompok warfarin: 130/4.118 subjek (3,2%) pada kelompok edoxaban dan 146/4.122 subjek (3,5%) pada kelompok warfarin mengalami VTE berulang [HR (95% CI). 0,89 (0,70, 1,13); non-inferioritas p & lt; 0,0001]. Median TTR (waktu dalam kisaran target INR 2,0 hingga 3,0) pada kelompok warfarin adalah 65,6%. Di antara subjek yang melaporkan PE (dengan atau tanpa DVT), kekambuhan VTE terjadi pada 47 (2,8%) subjek dalam kelompok edoxaban dan 65 (3,9%) subjek dalam kelompok warfarin [HR (95% CI): 0,73 (0,50, 1,06)].
Tabel 11 Hasil efikasi dari studi HokusaiVTE – populasi mITT selama masa studi
Endpointa primer Edoxaban 60 mg (dosis dikurangi menjadi 30 mg) (n = 4.118) Warfarin
(n = 4.122) HR (95% CI)b
P valuec Semua subjek yang melaporkan gejala VTEc berulang, n (%) 130 (3,2)146 (3,5) 0,89 (0,70, 1,13) P value < 0,0001 (non-inferioritas) PE dengan atau tanpa DVT73 (1,8)83 (2,0) PE fatal atau kematian di mana PE tidak dapat disingkirkan24 (0,6)24 (0,6) PE non-fatal49 (1,2)59 (1,4) DVT saja57 (1,4)63 (1,5) Singkatan: CI = interval kepercayaan; DVT = trombosis vena dalam; mITT = modified intention-to-treat; HR = rasio risiko dibandingkan dengan warfarin; n = jumlah kasus subjek dengan kejadian; N = jumlah kasus subjek dalam populasi mITT; PE = emboli paru; VTE = trombosis vena emboli.
a. Titik akhir efikasi utama adalah VTE berulang bergejala yang diputuskan (yaitu DVT, PE non-fatal dan titik akhir komposit PE fatal).
b. HR, berdasarkan model regresi risiko proporsional Cox dengan CI dua sisi, termasuk pengobatan dan faktor stratifikasi pengacakan berikut sebagai kovariat: diagnosis yang diberikan (PE dengan atau tanpa DVT, DVT saja), faktor risiko awal (transien, semua lainnya), dan kebutuhan edoxaban/edoxaban plasebo 30 mg saat pengacakan.
c. P-value berdasarkan cut-off non-inferioritas yang telah ditentukan sebelumnya yaitu 1,5.
Kekambuhan VTE terjadi pada 15 kasus (2,1%) pada kelompok edoxaban dan 22 kasus (3,1%) pada kelompok warfarin [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)] pada subjek yang dosisnya disesuaikan menjadi 30 mg (terutama subjek dengan berat badan rendah atau fungsi ginjal yang buruk).
Titik akhir komposit sekunder dari kekambuhan VTE dan semua penyebab kematian terjadi pada 138 (3,4%) subjek dalam kelompok edoxaban dan 158 (3,9%) pada kelompok warfarin [HR (95% CI): 0,87 (0,70, 1,10)].
Kematian yang disebabkan oleh semua penyebab (kematian yang diputuskan) dilaporkan pada 136 (3,3%) subjek dalam kelompok edoxaban 60 mg (dosis dikurangi menjadi 30 mg) dan 130 (3,2%) subjek dalam kelompok warfarin dalam studi Hokusai-VTE.
Analisis subkelompok subjek yang telah ditentukan sebelumnya dengan PE menunjukkan bahwa 447 (30,6%) subjek dalam kelompok edoxaban dan 483 (32,2%) subjek dalam kelompok warfarin memiliki PE yang pasti dan NTproBNP ≥ 500 pg / mL. 14 (3,1%) subjek dalam kelompok edoxaban dan 30 (6,2%) subjek dalam kelompok warfarin mencapai hasil kemanjuran primer [HR (95% CI): 0,50 (0.26, 0.94)].
Hasil efikasi untuk subkelompok primer yang telah ditentukan sebelumnya (termasuk usia, berat badan, jenis kelamin, dan status fungsional ginjal), termasuk subjek pengurangan dosis jika diperlukan, konsisten dengan hasil efikasi primer untuk keseluruhan populasi dalam uji coba.
Keamanan pasien dengan VTE (DVT dan PE) dalam studi Hokusai-VTE
Titik akhir keamanan utama adalah perdarahan yang relevan secara klinis (perdarahan mayor atau perdarahan non-mayor yang relevan secara klinis).
Peristiwa perdarahan yang diputuskan secara terpusat dalam analisis keamanan selama pengobatan ditunjukkan pada Tabel 12.
Risiko titik akhir keamanan primer (perdarahan yang relevan secara klinis, titik akhir komposit perdarahan mayor dan perdarahan non-mayor yang relevan secara klinis (CRNM)) secara signifikan lebih rendah pada kelompok edoxaban dibandingkan dengan kelompok warfarin. Perdarahan yang relevan secara klinis adalah 349/4.118 (8,5%) pada kelompok edoxaban dan 423/4.122 (10,3%) pada kelompok warfarin, masing-masing [HR (95% CI): 0,81 (0,71, 0,94); p-value untuk superioritas 0,004].
Tabel 12 Kejadian perdarahan dalam studi HokusaiVTE (selama analisis keamanan pengobatan)
Edoxaban 60 mg (dosis dikurangi menjadi 30 mg)
(n = 4.118) Warfarin
(n = 4.122) Perdarahan yang relevan secara klinis (perdarahan mayor dan CRNM)b, n (%) n349 (8,5)423 (10,3) HR (95% CI) 0,81 (0,71, 0,94) P value 0,004 (superioritas) Perdarahan mayor, n (%) n56 (1,4)66 (1,6) HR (95% CI) 0,84 (0,59, 1,21) ICH fatal06 (0,1) ICH non-fatal5 (0,1)12 (0,3) Perdarahan non-besar yang relevan secara klinis n298 (7,2)368 (8,9) HR (95% CI) 0,80 (0,68, 0,93) Semua perdarahan n895 (21,7)1.056 (25,6) HR (95% CI) 0,82 (0,75 0,90) Singkatan: ICH = perdarahan intrakranial, HR = rasio bahaya dibandingkan dengan warfarin; CI = interval kepercayaan; N = jumlah kasus pada subjek dalam populasi keselamatan; n = jumlah kejadian; CRNM = perdarahan non-mayor yang relevan secara klinis
a Periode pengobatan: waktu dari dosis pertama obat studi hingga dosis terakhir + 3 hari
b Titik akhir keamanan primer: perdarahan yang relevan secara klinis (titik akhir komposit perdarahan mayor dan perdarahan non-mayor yang relevan secara klinis).
Analisis subkelompok menunjukkan bahwa dalam studi Hokusai-VTE, perdarahan mayor atau kejadian CRNM terjadi pada 58 (7,9%) pada kelompok edoxaban dan 92 (12,8%) pada kelompok warfarin pada subjek yang mengalami pengurangan dosis menjadi 30 mg karena berat badan ≤ 60 kg, gangguan ginjal sedang atau pemberian bersama inhibitor P-gp [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86) .
Studi Hokusai-VTE menunjukkan manfaat klinis bersih edoxaban (kekambuhan VTE, perdarahan mayor atau semua penyebab kematian; populasi mITT selama masa studi) dibandingkan dengan warfarin dengan HR (95% CI) 1,00 (0,85, 1,18).
Dalam studi Hokusai-VTE, 486 subjek Cina menerima terapi heparin awal (enoxaparin atau heparin biasa) yang diikuti dengan pengacakan untuk edoxaban 60 mg sekali sehari atau heparin awal yang dikombinasikan dengan warfarin sampai INR 2,0-3,0 diikuti dengan warfarin saja. Hasil analisis subkelompok pada populasi Cina konsisten dengan hasil global, dengan tingkat kekambuhan VTE simtomatik yang lebih rendah pada kelompok edoxaban dosis 60 mg dibandingkan dengan kelompok warfarin pada 3,3% dan 4,6% (HR: 0,72; 95% CI: 0,29, 1,82), dan lebih sedikit kejadian perdarahan yang relevan secara klinis (perdarahan mayor dan perdarahan non-mayor yang relevan secara klinis) (HR: 0,63; 95% CI: 0.36, 1.11) (Tabel 13).
Tabel 13 Hasil utama efikasi dan keamanan dari studi Hokusai-VTE (populasi Tiongkok)
Endpoint edoxaban 60 mg (dosis dikurangi menjadi 30 mg) Kekambuhan VTE simtomatik warfarin pada semua subjek a) n/N8/24311/241 Tingkat kejadian (%) 3,34.6HR (95% CI) 0,72 (0,29, 1,82) Perdarahan yang relevan secara klinis (perdarahan dan CRNM) b) n/N20/24331/241 Tingkat kejadian ( %) 8.212.9HR (95% CI) 0.63 (0.36, 1.11) Singkatan: HR = rasio risiko dibandingkan dengan warfarin; CI = interval kepercayaan l; N = jumlah subjek dalam mITT atau set analisis keamanan; n = jumlah kejadian; CRNM = perdarahan non-mayor yang relevan secara klinis
a) mITT selama seluruh studi (mITT = set analisis niat-untuk-perlakuan yang dimodifikasi)
b) analisis keamanan yang ditetapkan selama perawatan
Pasien yang menerima kardioversi
Dalam sebuah studi evaluasi titik akhir yang multisenter, prospektif, acak, terbuka, menggunakan blinded endpoint evaluation study (ENSURE-AF), 2199 subjek dengan fibrilasi atrium non-katup (tidak menggunakan dan telah menggunakan antikoagulan oral) yang dijadwalkan untuk kardioversi diacak 1: 1, membandingkan pengobatan edoxaban 60 mg sekali sehari dengan pengobatan enoxaparin/warfarin (, target pengobatan INR dari 2,0 sampai 3,0), dengan TTR rata-rata 70,8% pada kelompok warfarin. Hasilnya, total 2149 subjek diobati dengan edoxaban (N = 1067) atau enoxaparin/warfarin (N = 1082). Subjek dalam kelompok edoxaban menerima edoxaban 30 mg sekali sehari jika satu atau lebih dari faktor klinis berikut ini ada: gangguan ginjal sedang (CrCL 30-50 mL / menit), berat badan rendah (£ 60 kg) atau kombinasi penghambat P-gp spesifik. Mayoritas pasien dalam kelompok edoxaban dan warfarin menjalani kardioversi (masing-masing 83,7% dan 78,9%) atau pemulihan diri (masing-masing 6,6% dan 8,6%). Penelitian ini menggunakan kardioversi yang dipandu TEE (dalam waktu 3 hari setelah dimulainya kardioversi) atau kardioversi konvensional (setidaknya 21 hari sebelum pengobatan). Subjek melanjutkan pengobatan selama 28 hari setelah kardioversi.
Titik akhir efikasi utama dari penelitian ini adalah titik akhir komposit dari semua stroke, kejadian emboli sirkulasi tubuh, infark miokard, dan mortalitas kardiovaskular. Sebanyak 5 kejadian (0,5%, 95% CI 0,15% hingga 1,06%) terjadi pada subjek dalam kelompok edoxaban (N = 1095) dan 11 kejadian (1,0%, 95% CI 0,50% hingga 1,78%) pada subjek dalam kelompok warfarin (N = 1104); rasio (OR) adalah 0,46 (95% CI 0,12 hingga 1,43). Analisis ITT yang ditetapkan, durasi rata-rata pengobatan adalah 66 hari.
Titik akhir keamanan utama dari penelitian ini adalah titik akhir komposit perdarahan mayor dan perdarahan non-mayor yang relevan secara klinis (CRNM). Sebanyak 16 kejadian (1,5%, 95% CI 0,86% hingga 2,42%) terjadi pada subjek dalam kelompok edoxaban (N = 1067) dan 11 kejadian (1,0%, 95% CI 0,51% hingga 1,81%) pada subjek dalam kelompok warfarin (N = 1082); rasio (OR) adalah 1,48 (95% CI 0,64 hingga 3,55); keamanan selama pengobatan Analisis ditetapkan.
Studi eksplorasi ini menunjukkan insiden yang lebih rendah dari perdarahan dan tromboemboli non-besar dan relevan secara klinis pada kedua kelompok pengobatan selama terapi kardioversi.
Farmakologi dan toksikologi]
Efek farmakologis
Edoxaban adalah inhibitor selektif faktor koagulasi Xa (FXa) dan efek antikoagulannya tidak memerlukan keterlibatan antitrombin III. Edoxaban menghambat FXa bebas dan aktivitas trombinogenase dan menghambat agregasi trombosit yang diinduksi trombin. Penghambatan faktor koagulasi Xa dalam kaskade koagulasi mengurangi produksi trombin dan menghambat trombosis.
Studi toksikologi
Genotoksisitas
Edoxaban dan metabolit spesifik manusianya, M-4, menunjukkan hasil positif dalam uji aberasi kromosom in vitro dan hasil negatif dalam uji Ames, uji sintesis DNA in vitro tikus, uji mikronukleus limfosit manusia, uji mikronukleus hati tikus dan uji mikronukleus sumsum tulang tikus.
Toksisitas reproduksi
Kesuburan dan toksisitas perkembangan embrio awal tidak teramati pada tikus yang diberi edoxaban secara oral dengan dosis hingga 1000 mg/kg/hari (162 kali dosis manusia 60 mg/hari berdasarkan konversi luas permukaan tubuh).
Pemberian edoxaban secara oral pada tikus hamil dan kelinci hamil, berdasarkan luas permukaan tubuh dan AUC, masing-masing adalah 16 dan 8 kali dosis manusia, dan tidak ada toksisitas pertumbuhan embrio-janin yang diamati. Edoxaban disekresikan dalam susu tikus.
Karsinogenisitas
Pemberian edoxaban secara oral pada tikus dengan dosis 500 mg/kg/hari selama 104 minggu menghasilkan paparan (AUC) 3 kali (jantan) dan 6 kali (betina) paparan (AUC) pada manusia dengan dosis klinis masing-masing 60 mg/hari, dan tidak ada karsinogenisitas yang diamati. Pada tikus yang diberi edoxaban secara oral selama 104 minggu dengan dosis 600/400 mg/kg/hari (jantan) dan 200 mg/kg/hari (betina), paparannya adalah 8 kali (jantan) dan 14 kali (betina) paparan pada manusia dengan dosis klinis masing-masing 60 mg/hari, dan tidak ada karsinogenisitas yang diamati.
Farmakokinetik]
Penyerapan
Edoxaban diserap dan mencapai konsentrasi plasma puncak dalam waktu 1 hingga 2 jam. Ketersediaan hayati absolut kira-kira 62%. Makanan menyebabkan peningkatan variabel dalam paparan puncak, tetapi memiliki efek minimal pada paparan total. edoxaban dapat dikonsumsi dengan makanan atau sendirian dalam studi ENGAGE AF-TIMI 48 dan Hokusai-VTE. edoxaban sangat sulit larut pada pH 6,0 atau lebih tinggi. Pemberian bersama dengan penghambat pompa proton tidak menghasilkan efek yang berarti pada paparan edoxaban.
Distribusi
Distribusi bifasik diamati. Volume distribusi rata-rata (SD) adalah 107 (19,9) L.
Tingkat pengikatan protein plasma in vitro sekitar 55%. Tidak ada akumulasi yang relevan secara klinis (rasio akumulasi 1,14) yang terjadi setelah pemberian edoxaban sekali sehari. konsentrasi kondisi-mapan dicapai dalam 3 hari.
Biotransformasi
Bentuk utama dalam plasma adalah prototipe obat edoxaban. Edoxaban dimetabolisme dengan hidrolisis (dimediasi oleh karboksiesterase 1), penggabungan atau oksidasi yang dimediasi CYP3A4/5 (< 10%). Pada subjek yang sehat, edoxaban memiliki tiga metabolit aktif, dengan metabolit utama (M4) dari hidrolisis aktif kurang dari 10% paparan senyawa induk. Paparan metabolit lainnya kurang dari 5%. Edoxaban adalah substrat untuk protein transporter efflux P-glycoprotein (P-gp), tetapi tidak untuk pengambilan protein transporter (misalnya, polipeptida transporter anion organik OATP1B1, transporter anion organik OAT1 atau OAT3 atau transporter kation organik OCT2). Metabolit aktifnya adalah substrat OATP1B1.
Izin
Pada subjek yang sehat, total klirens yang diprediksi adalah 22 (± 3) L / jam; 50% dibersihkan secara renal (11 L / jam). Bersihan ginjal sekitar 35% dari dosis yang diberikan. Rute pembersihan yang tersisa adalah metabolisme dan ekskresi empedu / usus kecil. T½ untuk pemberian oral adalah 10 hingga 14 jam.
Linearitas/non-linearitas
Farmakokinetik edoxaban kira-kira tergantung dosis pada subjek sehat pada dosis dalam kisaran 15 mg hingga 60 mg.
Populasi khusus
Pasien lanjut usia
Dalam kombinasi dengan fungsi ginjal dan berat badan, analisis farmakokinetik populasi dari studi fase 3 yang penting pada pasien NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48) menunjukkan tidak ada efek tambahan yang signifikan secara klinis dari usia pada farmakokinetik edoxaban.
Jenis kelamin
Analisis farmakokinetik populasi dari studi Fase 3 pada pasien NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48), dengan mempertimbangkan berat badan, menunjukkan tidak ada efek klinis tambahan yang signifikan dari jenis kelamin pada farmakokinetik edoxaban.
Perlombaan
Analisis farmakokinetik populasi dari studi ENGAGE AF-TIMI 48 menunjukkan bahwa eksposur puncak dan total pada pasien Asia sebanding dengan pasien non-Asia.
Gangguan ginjal
AUC plasma meningkat 32%, 74% dan 72% pada subjek dengan gangguan ginjal ringan (CrCL > 50-80 mL / menit), sedang (CrCL 30-50 mL / menit) dan gangguan ginjal berat (CrCL < 30 mL / menit tetapi tanpa dialisis), masing-masing, dibandingkan dengan subjek dengan fungsi ginjal normal. Pada pasien dengan gangguan ginjal, profil metabolik diubah dan jumlah metabolit aktif yang lebih tinggi terbentuk.
Konsentrasi plasma Edoxaban berkorelasi linier dengan aktivitas anti-FXa, terlepas dari fungsi ginjal.
Paparan total 93% lebih tinggi pada subjek ESRD pada dialisis peritoneal dibandingkan pada subjek sehat.
Model PK populasi menunjukkan bahwa paparan kira-kira dua kali lebih tinggi pada pasien dengan gangguan ginjal berat (CrCL 15-29 mL / menit) seperti pada pasien dengan fungsi ginjal normal.
Aktivitas anti-FXa oleh CrCL
Aktivitas anti-pembekuan faktor Xa dari edoxaban bila digunakan untuk setiap indikasi menurut CrCL ditunjukkan pada Tabel 14.
Tabel 14 Aktivitas anti-FXa edoxaban berdasarkan klirens kreatinin
Edoxaban
Dosis CrCL
(mL/menit) Edoxaban
Aktivitas anti-FXa
Setelah pemberian (IU/mL)1 Edoxaban
Aktivitas anti-FXa
Pra-dosis (IU/mL)2 Median [rentang: 2,5% hingga 97,5%] Pencegahan stroke dan emboli peredaran darah: NVAF 30 mg QD ≥ 30 hingga ≤ 502,92
[0,33 sampai 5,88] 0,53
[0,11 hingga 2,06] 60 mg QD
> 50 ～ ≤ 704.52
[0,38 sampai 7,64] 0,83
[0,16 hingga 2,61] > 70 hingga ≤ 904,12
[0,19 sampai 7,55] 0,68
[0,05 hingga 2,33] > 90 hingga ≤ 1103,82
[0,36 sampai 7,39] 0,60
[0,14 hingga 3,57] > 110 hingga ≤ 1303,16
[0,28 sampai 6,71] 0,41
[0.15 hingga 1.51] > 1302.76
[0,12 sampai 6,10] 0,45
[0,00 hingga 3,10] Pengobatan DVT dan PE, pencegahan kekambuhan DVT dan PE (VTE) 30 mg QD ≥ 30 ~ ≤ 502,21
[0,14 hingga 4,47] 0,22
[0,00 hingga 1,09] 60 mg QD*> 50 hingga ≤ 703,42
[0.19～6.13]0.34
[0,00 hingga 3,10] > 70 hingga ≤ 902,97
[0,24 sampai 5,82] 0,24
[0,00 hingga 1,77] > 90 hingga ≤ 1102,82
[0,14 sampai 5,31] 0,20
[0,00 hingga 2,52] > 110 hingga ≤ 1302,64
[0,13 sampai 5,57] 0,17
[0.00 hingga 1.86] > 1302.39
[0,10 sampai 4,92] 0,13
[Dosis dikurangi menjadi 30 mg karena berat badan rendah ≤ 60 kg atau penggunaan inhibitor P-glikoprotein (P-gp) tertentu dalam kombinasi.
1 Nilai pasca-dosis, setara dengan Cmax (sampel pasca-dosis yang diambil 1 hingga 3 jam setelah pemberian edoxaban)
2 Nilai pra-dosis, setara dengan Cmin
Meskipun pengobatan edoxaban tidak memerlukan pemantauan rutin, antikoagulasi dapat dinilai dengan tes anti-faktor Xa kuantitatif yang dikalibrasi dan paparan edoxaban dapat berguna untuk pengambilan keputusan klinis dalam keadaan khusus, seperti overdosis obat dan pembedahan darurat (lihat [Tindakan Pencegahan]).
Hemodialisis
Total paparan edoxaban berkurang kurang dari 9% untuk sesi hemodialisis 4 jam.
Gangguan hati
Farmakokinetik dan farmakodinamik pada pasien dengan gangguan hati ringan hingga sedang sebanding dengan kontrol sehat yang sesuai. Edoxaban belum diteliti pada pasien dengan gangguan hati yang parah (lihat [DOSAGE]).
Berat badan
Dalam studi ENGAGE AF-TIMI 48, analisis farmakokinetik populasi pada pasien dengan NVAF menunjukkan peningkatan 40% Cmax dan 13% peningkatan AUC pada pasien dengan berat badan rendah (55 kg) dibandingkan dengan pasien dengan berat badan tinggi (84 kg). 50%, dengan efikasi yang sama dan mengurangi kejadian perdarahan dibandingkan dengan kelompok warfarin.
Hubungan farmakokinetik/farmakodinamik
PT, INR, aPTT dan faktor antikoagulasi Xa berkorelasi linier dengan konsentrasi edoxaban.
Penyimpanan]
Simpan di bawah 30°C dalam wadah tertutup.
Pengemasan
Paket blister polivinil klorida / aluminium foil.
15mg: 7 tablet/kotak, 14 tablet/kotak.
30mg: 7 tablet / kotak, 14 tablet / kotak, 28 tablet / kotak, 98 tablet / kotak.
60mg: 7 tablet/kotak, 14 tablet/kotak, 28 tablet/kotak, 98 tablet/kotak.
[Tanggal kedaluwarsa] 36 bulan.
Standar Eksekutif】 Standar registrasi obat yang diimpor JX20180241.
【Nomor Persetujuan】.
【Produsen】.
Nama Perusahaan: Daiichi Sankyo Europe GmbH
Alamat Produksi: Luitpoldstrasse 1, 85276, Pfaffenhofen, Bayern, Jerman
Hotline: 400-656-3228
Faksimile: 021-60397399
Situs web: http://www.daiichisankyo.com.cn