Untuk kanker ginjal terbatas (yaitu, tumor terbatas pada ginjal dan belum bermetastasis), pembedahan adalah pengobatan pilihan. Namun demikian, apabila kanker ginjal mencapai stadium lanjut (kanker ginjal metastatik), pembedahan memiliki nilai terapi yang terbatas, dan obat yang ditargetkan kini terutama digunakan untuk memperpanjang kelangsungan hidup pasien.
Mengapa obat yang ditargetkan dapat mengobati kanker ginjal stadium lanjut?
Jika kita membandingkan kemoterapi dengan “bom”, kemoterapi tidak pandang bulu dan membunuh tumor dan jaringan normal. Setelah memasuki tubuh, mereka akan secara khusus bergabung dengan target penyebab kanker pada tingkat molekuler untuk menghambat pertumbuhan tumor dan mengurangi kerusakan pada jaringan normal, yang merupakan pengobatan ideal dengan efisiensi tinggi dan toksisitas rendah.
Tergantung pada mekanisme kerjanya, terapi yang ditargetkan dapat dibagi ke dalam beberapa kategori, dan molekul target atau protein yang mereka targetkan harus memainkan peran penting dalam pertumbuhan dan proliferasi sel tumor.
Antara 75% dan 85% karsinoma sel ginjal kaya akan pembuluh darah tumor dan memiliki ekspresi berlebih dari banyak reseptor faktor pertumbuhan pada permukaan sel tumor, termasuk VEGFR (reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular), PDGFR (reseptor faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit) dan FGFR (reseptor faktor fibroblastogenik). Reseptor yang diekspresikan secara berlebihan ini dapat menstimulasi pertumbuhan sel tumor atau menstimulasi pertumbuhan neovaskularisasi di dalam tumor, yang menyebabkan peningkatan proliferasi tumor, dan merupakan target yang berguna. Saat ini, terapi yang ditargetkan untuk kanker ginjal terutama menargetkan target-target ini, mencegah pembentukan pembuluh darah baru dalam tumor, sehingga memotong pasokan nutrisi ke tumor dan “membuat tumor kelaparan”.
Apa saja obat yang ditargetkan untuk pengobatan kanker ginjal stadium lanjut?
Saat ini, obat yang ditargetkan berikut ini disetujui oleh FDA untuk pengobatan kanker ginjal stadium lanjut.
Sunitinib (Sunitinib)
Sorafenib (Sorafenib)
Pazopanib (Pazopanib)
Axitinib (Axitinib)
Everolimus (Everolimus)
Tesilomox (Temsirolimus)
Bevacizumab (Bevac)
Cabozantinib (Cabozantinib)
Levautinib (Lenvatinib)
Obat utama yang saat ini tersedia di Tiongkok adalah sunitinib, sorafenib, pegaptanib, axitinib dan everolimus.
Sorafenib
Sorafenib adalah molekul kecil, inhibitor tirosin kinase multi-target yang bekerja pada sel tumor dan pembuluh darah tumor.
Dalam uji klinis sebelumnya terhadap pasien Tiongkok dengan kanker ginjal stadium lanjut, 84% pasien yang diobati dengan sorafenib mencapai kontrol penyakit dengan median kelangsungan hidup bebas penyakit selama 9,6 bulan.
Studi klinis baru-baru ini di China telah menunjukkan bahwa meningkatkan dosis atau menggabungkan dengan interferon-alfa dapat meningkatkan efektivitas sorafenib dalam pengobatan kanker ginjal stadium lanjut, tetapi dengan peningkatan efek samping yang sesuai.
Sunitinib
Sunitinib dan sorafenib keduanya adalah inhibitor tirosin kinase multi-target molekul kecil dengan target yang sedikit berbeda, tetapi keduanya memiliki efek anti-angiogenik dan anti-tumor.
Penelitian di luar negeri telah menunjukkan bahwa sunitinib kira-kira menggandakan kelangsungan hidup keseluruhan pasien kanker ginjal stadium lanjut dibandingkan dengan interferon-alfa (28,1 bulan vs. 14,1 bulan), dengan peningkatan efisiensi yang signifikan (47% vs. 12%).
Sebuah studi klinis pasien kanker ginjal stadium lanjut di Tiongkok menunjukkan bahwa pengobatan sunitinib menghasilkan median kelangsungan hidup bebas penyakit 14,2 bulan, median kelangsungan hidup keseluruhan 30,7 bulan dan efikasi keseluruhan 30,7%, dengan sebagian besar efek samping ringan hingga sedang.
Everolimus
Everolimus menghambat protein yang dikenal sebagai “m-TOR”, yang terkait erat dengan proliferasi sel tumor dan neovaskularisasi. Apabila m-TOR diblokir, neovaskularisasi berkurang dan sel tumor dapat berhenti membelah diri dan juga dapat mengalami apoptosis spontan. Everolimus disetujui oleh FDA AS pada tahun 2009 sebagai opsi pengobatan lini kedua untuk pasien kanker ginjal stadium lanjut setelah kegagalan pengobatan sorafenib dan sunitinib.
Dalam uji klinis internasional, pengobatan dengan everolimus memperpanjang median kelangsungan hidup bebas penyakit sekitar 3 bulan dan median kelangsungan hidup secara keseluruhan sebesar 14,8 bulan dibandingkan dengan plasebo pada pasien dengan kanker ginjal metastatik yang telah gagal dalam pengobatan dengan sorafenib dan/atau sunitinib.
Dalam studi klinis multisenter pasien domestik, median kelangsungan hidup bebas penyakit untuk pengobatan lini kedua dengan everolimus adalah 6,9 bulan, dengan tingkat kelangsungan hidup satu tahun sebesar 56%. Sebuah studi di Taiwan menunjukkan bahwa pengobatan lini kedua dengan everolimus menghasilkan median kelangsungan hidup keseluruhan 20,7 bulan.
Selain itu, penggunaan everolimus lini kedua efektif terlepas dari pengobatan lini pertama pasien dengan sorafenib dan sunitinib.
Axitinib
Axitinib adalah inhibitor tirosin kinase yang tersedia secara oral, ampuh dan sangat selektif dari faktor pertumbuhan endotel vaskular & reseptor (VEGFR) 1, 2 dan 3, yang menghambat angiogenesis dan perkembangan tumor. Terapi ini terutama digunakan di Tiongkok untuk pasien dewasa dengan kanker ginjal progresif yang telah gagal dalam rejimen pengobatan terkait sitokinin sebelumnya (interleukin-2, interferon-alfa, dll.); terapi ini juga dapat digunakan untuk pasien dengan kanker ginjal stadium lanjut yang telah gagal atau tidak toleran terhadap terapi anti-angiogenik sebelumnya.
Dalam studi multisenter internasional, axitinib terbukti memiliki kelangsungan hidup bebas penyakit selama 6,7 bulan dan tingkat efisiensi 19% pada pasien kanker ginjal metastatik yang telah gagal dalam terapi lini pertama.
Dalam uji klinis pada pasien Asia dengan kanker ginjal stadium lanjut, axitinib dikaitkan dengan kelangsungan hidup bebas penyakit selama 6,5 bulan dan tingkat efisiensi 23,7%. Selain itu, kelangsungan hidup bebas perkembangan penyakit adalah 10,1 bulan pada pasien yang sebelumnya diobati dengan sitokinin dan 4,7 bulan pada pasien yang sebelumnya diobati dengan sunitinib. Hal ini menunjukkan bahwa pasien yang sebelumnya diobati dengan sitokinin lebih mungkin mendapatkan manfaat dari terapi axitinib.
Ringkasan
Sejak tahun 2006, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Asosiasi Urologi Eropa (EAU) dan pedoman otoritatif lainnya telah memasukkan terapi yang ditargetkan secara molekuler dalam pedoman mereka untuk memperpanjang kelangsungan hidup pasien dengan kanker ginjal stadium lanjut. Sejak tahun 2006, terapi yang ditargetkan secara molekuler – sorafenib, sunitinib, tesirimus, bevacizumab yang dikombinasikan dengan interferon-alpha, pazopanib, everolimus dan axitinib – telah digunakan sebagai pengobatan lini pertama dan kedua untuk kanker ginjal metastatik.