Pengobatan karsinoma sel ginjal stadium lanjut/metastatik

Karsinoma sel ginjal stadium lanjut/metastasis mengacu pada karsinoma sel ginjal yang telah menembus fasia ginjal, dengan metastasis kelenjar getah bening ekstra-regional atau metastasis jauh, termasuk TNM stadium T4N0-1M0/T1-4N0-1M1 dan stadium klinis IV.
Terapi obat sistemik adalah andalan utama, dilengkapi dengan pembedahan paliatif atau radioterapi untuk lokasi primer atau metastasis. Pengobatan karsinoma sel ginjal metastatik memerlukan pertimbangan komprehensif dari fokus primer dan metastatik, skor faktor risiko tumor dan skor status fisik pasien, dan pemilihan rencana pengobatan komprehensif yang tepat.
1. Perawatan bedah
Pembedahan adalah pengobatan ajuvan untuk karsinoma sel ginjal metastasis, termasuk pengurangan lokasi primer dan reseksi paliatif metastasis, dan biasanya dilakukan sebagai tambahan terapi sistemik untuk memperbaiki gejala klinis dan kelangsungan hidup. Kelangsungan hidup jangka panjang dapat dicapai dengan pembedahan pada pasien yang sangat terpilih.

(1)
Perawatan bedah lesi ginjal primer
: Pengurangan bedah harus dilakukan berdasarkan terapi sistemik yang efektif. Studi retrospektif telah menunjukkan bahwa nefrektomi subtraktif dan metastasektomi mungkin masih menawarkan manfaat kelangsungan hidup di era terapi yang ditargetkan untuk karsinoma sel ginjal. Saat ini, nefrektomi subtraktif lebih tepat untuk pasien dengan karsinoma sel ginjal metastatik yang berada dalam kondisi umum yang baik (skor ECOG <2, tidak ada atau gejala terkait ringan, beban metastasis rendah dan faktor risiko sedang untuk pengurangan beban tumor yang signifikan dengan pembedahan, dan nefrektomi subtraktif biasanya tidak direkomendasikan sebelum terapi sistemik. Selain itu, nefrektomi paliatif atau embolisasi arteri ginjal dapat diindikasikan untuk pasien dengan hematuria berat atau nyeri yang terkait dengan tumor ginjal untuk meredakan gejala dan meningkatkan kualitas hidup. (2) Perawatan bedah metastasis (2) Penanganan metastasis melalui pembedahan: Untuk metastasis yang terisolasi, jika pasien berperilaku baik, metastasis dapat diangkat melalui pembedahan. Paru-paru adalah tempat metastasis yang paling umum untuk karsinoma sel ginjal, dan reseksi bedah metastasis paru-paru tunggal atau metastasis yang terletak di satu lobus paru-paru dapat membantu memperpanjang kelangsungan hidup. Tulang juga merupakan tempat metastasis yang umum untuk karsinoma sel ginjal dan pembedahan dapat digunakan untuk menghilangkan metastasis atau untuk mencegah dan mengobati kejadian yang berhubungan dengan tulang. Pasien dengan lesi primer yang direseksi atau dapat direseksi dan hanya metastasis tulang tunggal harus menjalani perawatan bedah yang agresif. Perawatan bedah lebih disukai pada pasien dengan tulang yang menahan beban dengan risiko fraktur, dan fiksasi internal profilaksis harus dilakukan untuk menghindari kejadian yang berhubungan dengan tulang. Pasien yang telah mengalami fraktur patologis atau kompresi sumsum tulang belakang juga harus diobati dengan pembedahan jika pasien diperkirakan akan bertahan hidup >3 bulan, dalam kondisi fisik yang baik dan pembedahan akan meningkatkan kualitas hidup. Metastasektomi harus dilakukan berdasarkan terapi sistemik yang efektif, dengan faktor-faktor yang menguntungkan termasuk nefrektomi sampai metastasis ditemukan ≥ 1 tahun, metastasis soliter, reseksi lengkap metastasis, metastasis paru sederhana, dan usia ≤ 60 tahun.
2. Terapi sistemik
(1)
Uji klinis
: Rekomendasi untuk berpartisipasi dalam uji klinis tetap menjadi pilihan prioritas bagi pasien dengan karsinoma sel ginjal stadium lanjut.
(2)
Terapi sistemik untuk karsinoma sel ginjal dominan sel bening
Lihat Tabel 14.

(1) Pengobatan lini pertama karsinoma sel ginjal yang dominan sel bening.

(1) Pabrolizumab dalam kombinasi dengan axitinib: Pabrolizumab adalah antibodi monoklonal yang berikatan dengan programmed death-1 (PD-1). Axitinib adalah reseptor generasi baru penghambat tirosin kinase multi-target dari VEGFR1 hingga 3. Studi fase III terkontrol secara acak KEYNOTE426 mengevaluasi efikasi dan keamanan pablizumab dalam kombinasi dengan axitinib dibandingkan dengan sunitinib dalam pengobatan lini pertama karsinoma sel bening ginjal metastatik. 861 pasien yang terdaftar diacak untuk pablizumab (200mg secara intravena sekali setiap 3 minggu) dalam kombinasi dengan axitinib (5mg secara oral dua kali sehari) (432 pasien) dan sunitinib (50mg secara oral sekali sehari selama 4 minggu / 2 minggu libur) (429 pasien). Dibandingkan dengan sunitinib, pabrolizumab yang dikombinasikan dengan axitinib secara signifikan meningkatkan waktu kelangsungan hidup pasien secara keseluruhan (HR = 0,53, 95 CI 0,38-0,74, p <0,0001), waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan median (15,1 vs 11,1 bulan, HR = 0,69, 95 CI 0,57-0,84, p=0,0001) dan tingkat remisi objektif ( 59,3% vs 35,7%, P<0,0001). Kemanjuran yang baik diamati dengan pabrolizumab dalam kombinasi dengan axitinib di semua subkelompok, termasuk kelompok risiko IMDC dan subkelompok yang mengekspresikan programmed death ligand-1 (PD-L1). Insiden kejadian efek samping tingkat 3 hingga 5 terkait pengobatan adalah 62,9% pada kelompok pablizumab yang dikombinasikan dengan axitinib dan 58,1% pada kelompok sunitinib. (ii) Pabrolizumab dalam kombinasi dengan lenvatinib: Lenvatinib adalah inhibitor tirosin kinase reseptor yang menghambat VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR), VEGFR3 (FLT4), reseptor faktor pertumbuhan fibroblast (FGFR) 1 hingga 4, faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit (FGFR) 1 hingga 4, faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit (FGFR) 1 hingga 4, dan faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit (FGFR) 1 hingga 4. Kinase ini terlibat dalam angiogenesis patologis, pertumbuhan dan perkembangan tumor, selain fungsi seluler normalnya. Studi klinis fase III yang acak, terkontrol, KEYNOTE581/CLEAR (Studi 307) mencakup 1069 pasien yang tidak diobati dengan karsinoma sel jernih ginjal stadium lanjut yang diacak dengan rasio 1:1:1 untuk menerima lenvatinib (20 mg per oral sekali sehari) + pabrolizumab (200 mg intravena sekali setiap 3 minggu) atau lenvatinib (18 mg per oral sekali sehari). oral, 1 kali sehari) + everolimus (5mg, oral, 1 kali sehari) atau sunitinib (50mg, oral, 1 kali sehari, diberikan selama 4 minggu / 2 minggu libur). Hasil penelitian menunjukkan bahwa lenvatinib dikombinasikan dengan kelompok pabrolizumab secara signifikan memperpanjang median kelangsungan hidup bebas perkembangan dibandingkan dengan kelompok sunitinib (23,9 vs 9,2 bulan, HR = 0,39, 95 CI 0,32 hingga 0,49, P & lt; 0,001); terlepas dari tingkat ekspresi PD-L1 pasien, stratifikasi risiko IMDC, lenvatinib yang dikombinasikan dengan pabrolizumab menghasilkan kelangsungan hidup bebas perkembangan yang signifikan. manfaat waktu kelangsungan hidup perkembangan. Median kelangsungan hidup keseluruhan tidak tercapai, tetapi diperpanjang pada kelompok lenvatinib dalam kombinasi dengan pabrolizumab dibandingkan dengan kelompok sunitinib (HR = 0,66, 95 CI 0,49-0,88, p = 0,005). Ada tingkat remisi objektif yang lebih tinggi (71,0 vs 36,1) dan tingkat remisi lengkap yang lebih tinggi (16,1 vs 4,2) pada lenvatinib dalam kombinasi dengan kelompok pabrolizumab. Reaksi merugikan terkait pengobatan kelas ≥3 masing-masing adalah 71,6 dan 58,8. (iii) Navulizumab dalam kombinasi dengan cabozantinib: Navulizumab adalah antibodi monoklonal anti-PD-1. Cabozantinib adalah inhibitor kinase molekul kecil oral yang menargetkan VEGFR, MET, AXL dan target lainnya. Studi klinis acak, terbuka, fase III Checkmate 9ER mengevaluasi efikasi dan keamanan nabritumomab dalam kombinasi dengan cabozantinib dibandingkan dengan sunitinib dalam pengobatan lini pertama karsinoma sel bening ginjal metastatik. 651 pasien yang terdaftar diacak untuk nabritumomab (240mg secara intravena sekali setiap 2 minggu) dalam kombinasi dengan cabozantinib (40mg secara oral sekali sehari) (323 pasien) dan sunitinib (50mg secara oral sekali sehari selama 4 minggu / 2 minggu libur) (328 pasien). Dibandingkan dengan sunitinib, nabritumomab yang dikombinasikan dengan cabozantinib secara signifikan meningkatkan median kelangsungan hidup bebas perkembangan pasien (17,0 vs 8,3 bulan, HR = 0,52, 95 CI 0,43 hingga 0,64, P <0,0001), median kelangsungan hidup keseluruhan (NR vs 29,5, HR = 0,66, 95 CI 0,50 hingga 0,87, P= 0,0034) dan tingkat remisi obyektif (54,8 vs 28,4). Studi CheckMate214 adalah studi klinis fase III terkontrol acak multisenter yang mengevaluasi nabritumomab dalam kombinasi dengan ibritumomab versus Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada karsinoma sel ginjal (RCC) risiko tinggi IMDC, pengobatan penyakit ini lebih efektif. Hasil penelitian menunjukkan manfaat yang signifikan dalam pengobatan lini pertama karsinoma sel ginjal stadium lanjut risiko menengah IMDC dalam hal tingkat remisi obyektif (42 vs 27, P<0,001) dan median waktu kelangsungan hidup secara keseluruhan (tidak tercapai vs 26 bulan, P<0,001) pada kelompok terapi kombinasi dibandingkan kelompok sunitinib. Berdasarkan hasil penelitian ini, pada bulan April 2018, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS menyetujui navulizumab dalam kombinasi dengan epirimizumab sebagai pengobatan lini pertama standar untuk karsinoma sel ginjal stadium lanjut berisiko tinggi di IMDC. Pezopanib: Pezopanib adalah inhibitor multi-tirosin kinase yang menghambat VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR, FGFR1, FGFR3, KIT, T-cell kinase yang diinduksi oleh reseptor interleukin-2, protein tirosin kinase spesifik leukosit, dan tirosin kinase reseptor glikoprotein penusuk membran. Data klinis untuk pegaptanib pada karsinoma sel ginjal metastatik dari studi klinis fase III multisenter internasional menunjukkan median kelangsungan hidup bebas perkembangan 11,1 bulan dan tingkat remisi objektif 30%, secara signifikan lebih baik daripada kelompok kontrol plasebo, dengan median kelangsungan hidup keseluruhan 22,6 bulan dalam analisis kelangsungan hidup akhir. Studi klinis fase III multisenter internasional lainnya dari pegaptanib versus sunitinib untuk pengobatan lini pertama karsinoma sel ginjal metastatik (studi COMPARZ), di mana sejumlah pusat di Cina berpartisipasi, secara independen menilai median kelangsungan hidup bebas perkembangan masing-masing 8,4 dan 9,5 bulan untuk pegaptanib dan sunitinib, yang secara statistik tidak lebih rendah, dan untuk titik akhir studi sekunder: tingkat remisi obyektif masing-masing 31% dan 25%, dan median kelangsungan hidup keseluruhan 22,6 bulan. Tingkat remisi objektif adalah 31% berbanding 25%, median waktu kelangsungan hidup adalah 28,4 berbanding 29,3 bulan, dan skor kualitas hidup lebih baik untuk pegaptanib daripada sunitinib. Sebanyak 367 pasien Asia, termasuk subyek Cina, dimasukkan dalam penelitian ini dan analisis subkelompok menunjukkan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan 8,4 bulan pada kelompok yang diobati pegaptanib, yang tidak berbeda secara signifikan dari populasi Eropa dan Amerika. Dosis pegaptanib yang dianjurkan: 800mg secara oral sekali sehari tanpa makanan (setidaknya 1 jam sebelum atau 2 jam setelah makan). Penyesuaian dosis: 200mg secara oral sekali sehari untuk gangguan hati sedang pada awal. Tidak dianjurkan pada pasien dengan gangguan hati yang parah. Sunitinib: Sunitinib adalah inhibitor tirosin kinase reseptor multi-target dengan target utama adalah VEGFR1-2, PDGFRα, PDGFRβ, c-KIT dan FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3), yang memiliki efek anti-angiogenik dan penghambatan pada proliferasi sel tumor. Pada tahun 2007, New England Journal of Medicine melaporkan studi klinis fase III sunitinib versus TNF-α dalam perbandingan 1: 1 untuk pengobatan lini pertama karsinoma sel jernih ginjal metastatik, mendaftarkan 750 pasien, 90 di antaranya berisiko rendah hingga sedang MSKCC, dengan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan masing-masing 11 dan 5 bulan (HR 0,42, 95 CI 0,32 hingga 0,54, P<0,001), tingkat remisi objektif 31 dan 6 (P<0,001), dan median waktu kelangsungan hidup masing-masing 26,4 dan 21,8 bulan (P=0,051). Hal ini menetapkan sunitinib sebagai pengobatan lini pertama untuk karsinoma sel bening ginjal. Sebuah studi fase IV multisenter sunitinib dalam pengobatan lini pertama pasien Cina dengan karsinoma sel ginjal metastatik menunjukkan efisiensi objektif 31,1%, dengan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan 14,2 bulan dan median waktu kelangsungan hidup keseluruhan 30,7 bulan. Berdasarkan data klinis ini, sunitinib direkomendasikan untuk pengobatan lini pertama karsinoma sel ginjal sel jernih stadium lanjut sebagai 50 mg yang diberikan secara oral sekali sehari dalam rejimen 4/2 (4 minggu aktif, 2 minggu tidak aktif). Mempertimbangkan tingginya insiden toksisitas hematologi dengan rejimen dosis 4/2 dari sunitinib, rejimen 2/1 (2 minggu dosis dan 1 minggu libur) dapat dipilih dengan tolerabilitas yang lebih baik dan kemanjuran yang tidak terpengaruh. (vii) Axitinib: Pada tahun 2013 Lancet melaporkan studi klinis fase III terkontrol secara acak di mana 288 pasien didaftarkan 2:1 pada axitinib versus sorafenib dalam pengobatan lini pertama karsinoma sel jernih ginjal stadium lanjut dengan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan masing-masing 10,1 dan 6,5 bulan (HR 0,77, 95 CI 0,56 hingga 1,05). Meskipun ada perpanjangan 3,6 bulan dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan, yang tidak signifikan secara statistik karena sedikitnya jumlah kasus yang terdaftar, efektivitas axitinib dalam pengobatan lini pertama karsinoma sel jernih ginjal telah ditunjukkan. Berdasarkan data studi klinis, axitinib direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien dengan karsinoma sel bening ginjal stadium lanjut dengan dosis 5mg dua kali sehari. Sebuah studi acak multisenter fase II (CABOSUN) membandingkan kemanjuran cabozantinib dan sunitinib dalam pengobatan lini pertama pasien dengan risiko menengah atau risiko tinggi (skor Heng) karsinoma sel jernih ginjal. 157 pasien diacak 1: 1 untuk lini pertama cabozantinib (60mg sekali sehari) atau sunitinib (50mg, rejimen 4/2) dan hasilnya menunjukkan bahwa kelompok cabozantinib memiliki kelangsungan hidup bebas perkembangan. Waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan median adalah 8,2 versus 5,6 bulan (p = 0,012), tingkat remisi objektif adalah 46% versus 18%, dan waktu kelangsungan hidup keseluruhan adalah 30,3 versus 21,8 bulan. Berdasarkan data dari studi klinis asing, cabozantinib direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien dengan karsinoma sel bening ginjal stadium lanjut berisiko menengah hingga tinggi dengan dosis 60 mg sekali sehari. Tesilomox: Tesilomox adalah inhibitor mTOR yang, selain efek anti-tumornya dengan menghambat pensinyalan mTOR, juga menghambat angiogenesis, terutama dengan menghambat transkripsi faktor HIF-1 yang dapat diinduksi hipoksia dan mengurangi stimulasi faktor pertumbuhan yang terkait dengan pembuluh darah seperti VEGF/PDGF/transformasi faktor pertumbuhan, sehingga menghambat angiogenesis tumor. Data klinis fase III dari studi klinis fase III terkontrol acak multisenter internasional (studi ARCC) pada pasien dengan skor prognosis tinggi menunjukkan median waktu kelangsungan hidup keseluruhan 10,9 bulan dan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan 5,5 bulan untuk monoterapi tesilimox, yang secara signifikan lebih baik daripada kelompok pengobatan IFN-α. Sebuah studi klinis fase II terbuka non-acak, lengan tunggal, terbuka tesilimox pada populasi Asia yang mendaftarkan 82 pasien dengan karsinoma sel ginjal metastatik di Cina, Jepang dan Korea menunjukkan tingkat manfaat klinis sebesar 48%, tingkat kemanjuran objektif sebesar 11% dan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan sebesar 7,3 bulan. Tesilomox tidak disetujui untuk dipasarkan di Tiongkok, tetapi berdasarkan data klinis ini, tesilomox direkomendasikan untuk pengobatan lini pertama pasien dengan karsinoma sel ginjal sel bening stadium lanjut yang berisiko tinggi terkena penyakit ini dengan dosis 25 mg sekali seminggu. Terapi sitokin: Terapi sitokin telah difokuskan pada penelitian sebelumnya, terutama IFN-α dan interleukin-2. JCO tahun 2002 melaporkan analisis retrospektif dari 463 pasien dengan karsinoma sel ginjal stadium lanjut yang diobati dengan IFN-α. Pada tahun 2003, Cancer melaporkan analisis retrospektif dari 173 pasien dengan karsinoma sel ginjal metastatik yang diobati dengan terapi berbasis interleukin-2, dengan waktu kelangsungan hidup median 13 bulan dan tingkat kelangsungan hidup 92, 61 dan 41 pada 1, 3 dan 5 tahun masing-masing. Terapi sitokin dapat direkomendasikan sebagai pengobatan alternatif untuk pasien dengan karsinoma sel bening ginjal metastatik yang tidak dapat menerima terapi obat yang ditargetkan. 1 dalam 12 jam pada hari ke-1 hingga ke-2 dan 9 juta IU satu kali sehari pada hari ke-3 hingga ke-5 selama 3 minggu, diulangi setelah istirahat 1 minggu. IFN-α harus diberikan sebagai injeksi subkutan 9 juta IU 3 kali/minggu selama 12 minggu. 2) Pengobatan lanjutan untuk karsinoma sel ginjal dominan sel bening 1) Axitinib: Pada tahun 2011 Lancet melaporkan studi klinis fase III terkontrol secara acak (studi AXIS) dari 723 pasien yang diobati 1:1 dengan axitinib dan sorafenib untuk karsinoma sel ginjal stadium lanjut yang gagal dalam terapi lini pertama (sangat sitokinin atau sunitinib), dengan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan masing-masing 6,7 bulan dan 4,7 bulan (HR 0,665, 95 CI). HR 0,665, 95 CI 0,544 hingga 0,812, P<0,0001), dengan tingkat efektifitas masing-masing 19 dan 9 (P=0,0001), dan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan 12,1 dan 6,5 bulan untuk terapi sitokin lini pertama (P<0,0001) dan 4,8 dan 3,4 bulan untuk sunitinib lini pertama (P=0,0001), masing-masing. (P=0,01) dan median waktu kelangsungan hidup masing-masing 20,1 dan 19,3 bulan. Sebuah studi registri pasien Asia dengan karsinoma sel ginjal metastatik yang diobati dengan axitinib di lini kedua, sebagian besar di Cina, menunjukkan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan 6,5 bulan dan tingkat efektivitas objektif 23,7% untuk axitinib. Analisis subkelompok menunjukkan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan 4,7 bulan untuk axitinib lini kedua pada pasien yang sebelumnya diobati dengan sunitinib. Berdasarkan hasil uji klinis ini, axitinib direkomendasikan sebagai pengobatan lini kedua untuk karsinoma sel ginjal metastatik sebagai axitinib 5mg dua kali sehari. (ii) Everolimus: Everolimus adalah penghambat mTOR yang diberikan secara oral dan data klinis tentang penggunaannya pada karsinoma sel ginjal metastatik terutama dari studi klinis fase III terkontrol acak multisenter internasional (studi RECORD-1) yang dilaporkan di Lancet pada tahun 2008. Pasien dengan karsinoma sel ginjal stadium lanjut yang mengalami kemajuan setelah pengobatan dengan sunitinib atau sorafenib diobati dengan everolimus dan plasebo dalam rasio 2: 1, dengan waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan median akhir yang signifikan secara statistik masing-masing 4,9 bulan dan 1,9 bulan (HR, 0,33; P & lt; 0,001), dengan 80 persilangan ke kelompok everolimus setelah perkembangan pada kelompok plasebo, menghasilkan perbedaan yang tidak signifikan dalam waktu kelangsungan hidup median antara kedua kelompok masing-masing 14,8 bulan dan 14 bulan. Waktu kelangsungan hidup median masing-masing adalah 14,8 bulan dan 14,4 bulan. Efek samping umum dari everolimus adalah gastritis, ruam dan malaise. Kemanjuran dan keamanan everolimus sebagai terapi target lini kedua setelah kegagalan terapi TKI dikonfirmasi dalam studi registri multisenter (Studi L2101) di Tiongkok, dengan tingkat pengendalian penyakit sebesar 61%, median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan 6,9 bulan, tingkat manfaat klinis 66%, tingkat kelangsungan hidup 1 tahun sebesar 56% dan tingkat kelangsungan hidup bebas perkembangan 1 tahun sebesar 36%. Berdasarkan hasil uji klinis di atas, everolimus direkomendasikan sebagai pengobatan lini kedua untuk karsinoma sel ginjal metastatik setelah kegagalan terapi TKI, seperti yang ditunjukkan oleh everolimus 10mg sekali sehari. Sorafenib: Sorafenib adalah inhibitor tirosinase reseptor multi-target pertama yang dipasarkan untuk karsinoma sel ginjal metastatik dan memiliki efek anti-tumor ganda: menghambat jalur pensinyalan RAF/MEK/ERK di satu sisi, dan bekerja pada VEGFR, PDGFR, c-KIT, FLT-3, MET dan target lainnya untuk menghambat pertumbuhan tumor di sisi lain. Pada tahun 2009, Journal of Clinical Oncology melaporkan studi klinis fase II sorafenib versus TNF-α 1:1 dalam pengobatan lini pertama karsinoma sel jernih ginjal metastatik. 189 pasien terdaftar, dengan sorafenib 400 mg dua kali sehari dan TNF-α 9 juta U tiga kali seminggu, yang dapat ditingkatkan menjadi 600 mg dua kali sehari setelah perkembangan pada kelompok sorafenib dan disilangkan ke kelompok sorafenib setelah perkembangan pada kelompok interferon. Median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan adalah 5,7 bulan untuk sorafenib dan 5,6 bulan untuk TNF-α, dan proporsi penyusutan tumor masing-masing adalah 68,2 dan 39,0 untuk kedua kelompok, dengan skor kualitas hidup yang lebih baik dan toleransi yang lebih baik pada kelompok sorafenib. Pedoman NCCN saat ini tidak merekomendasikan sorafenib untuk pengobatan lini pertama karsinoma sel jernih ginjal karena kurangnya penelitian besar yang divalidasi dan meningkatnya ketersediaan obat alternatif, dan menggunakannya terutama sebagai pengobatan lini kedua. Sebuah studi multisenter Cina secara retrospektif menganalisis faktor kelangsungan hidup dan prognostik dari 845 pasien dengan karsinoma sel ginjal stadium lanjut yang diobati dengan sorafenib atau sunitinib dan menunjukkan bahwa median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan adalah 11,1 bulan dan 10,0 bulan pada kelompok sorafenib dan sunitinib, masing-masing (p = 0,028), dengan tidak ada perbedaan median waktu kelangsungan hidup secara keseluruhan antara kedua kelompok, keduanya pada 24 bulan. Sorafenib masih direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama untuk beberapa pasien karsinoma sel ginjal di Cina karena tolerabilitasnya yang baik dan efisiensi tinggi yang ditunjukkan pada populasi Asia. Pada tahun 2009, Journal of Clinical Oncology melaporkan studi klinis terkontrol acak fase III terhadap 903 pasien dengan karsinoma sel jernih ginjal stadium lanjut yang telah gagal dalam terapi lini pertama (sangat sitokin) dan telah diobati dengan sorafenib dan plasebo selama sekurang-kurangnya 8 bulan dengan skor ECOG 0 hingga 1. Waktu kelangsungan hidup median adalah 17,8 bulan dan 14,3 bulan untuk kedua kelompok (HR = 0,78, p=0,029). Dalam sebuah studi retrospektif yang dilaporkan oleh JCO pada tahun 2006, 63 pasien dengan karsinoma sel ginjal sitokin-progresif yang diobati dengan sunitinib pada lini kedua mencapai tingkat kemanjuran 40 dan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan 8,7 bulan. Demikian pula, pada tahun 2006 JAMA melaporkan studi retrospektif terhadap 106 pasien dengan tingkat kemanjuran 34 dan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan 8,3 bulan. Pada tahun 2016, Lancet Oncol melaporkan hasil akhir studi METEOR, di mana pasien dengan karsinoma sel bening ginjal yang telah mengalami kemajuan setelah pengobatan VEGFR-TKI lini pertama menerima 1:1 cabozantinib versus everolimus, dengan median waktu kelangsungan hidup masing-masing 21,4 bulan dan 16,5 bulan. (HR 0,66, 95 CI 0,53-0,83, p=0,000 26), lagi-lagi dengan waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan yang meningkat secara signifikan masing-masing 17 dan 3. Cabozantinib belum disetujui untuk dipasarkan di Tiongkok, tetapi berdasarkan hasil uji klinis luar negeri di atas, cabozantinib direkomendasikan sebagai pengobatan lini kedua untuk karsinoma sel ginjal metastatik setelah kegagalan terapi TKI, khususnya cabozantinib 60mg sekali sehari. (6) Nabritumomab: Studi CheckMate 025 tahun 2015 menunjukkan bahwa pada pasien dengan karsinoma sel jernih ginjal yang telah mengalami kemajuan setelah 1-2 kali perawatan, median waktu kelangsungan hidup adalah 25,0 bulan dan 19,6 bulan untuk nabritumomab dan everolimus dengan basis 1: 1, dengan tingkat efisiensi 25 dan 5, masing-masing, dan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan masing-masing 4,6 bulan dan 4,4 bulan. Kejadian efek samping Grade 3/4 masing-masing adalah 19 dan 37. (7) Lenvatinib + everolimus: Pada tahun 2016, Lancet Onco melaporkan hasil studi klinis fase II lenvatinib dalam kombinasi dengan everolimus untuk pengobatan lini kedua karsinoma sel bening ginjal. 153 pasien diacak untuk lenvatinib dalam kombinasi dengan everolimus, monoterapi lenvatinib dan monoterapi everolimus, dengan waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan median masing-masing 14,6 bulan dan 5,5 bulan dalam kombinasi dan kelompok everolimus. Median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan adalah 14,6 bulan dan 5,5 bulan pada kelompok kombinasi dan median waktu kelangsungan hidup adalah 25,5 bulan dan 15,4 bulan pada kelompok everolimus, masing-masing, dan 18,4 bulan pada kelompok monoterapi lenvatinib. (viii) Pepcopanib: Dalam uji coba fase III pengobatan lini pertama pepcopanib pada 202 pasien yang mengalami kemajuan setelah terapi sitokin, median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan masing-masing adalah 7,4 bulan dan 4,2 bulan untuk pepcopanib dibandingkan plasebo. Studi fase II lainnya terhadap 56 pasien menunjukkan bahwa pegaptanib 27 efektif, dengan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan 7,5 bulan dan tingkat kelangsungan hidup 2 tahun 43 untuk pasien yang gagal setelah pengobatan dengan sunitinib atau bevacizumab. Ticlomoxib: Ticlomoxib sebagai pengobatan lini kedua untuk pasien karsinoma sel ginjal yang telah gagal dalam pengobatan sunitinib memiliki median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan 4,28 bulan dan median waktu kelangsungan hidup 12,27 bulan. Tivozanib: Tivozanib adalah inhibitor tirosin kinase yang menghambat fosforilasi VEGFR1, VEGFR2 dan VEGFR3 dan pertumbuhan kinase lainnya, termasuk c-KIT dan PDGFRβ, serta berbagai sel tumor, termasuk karsinoma sel ginjal manusia. Untuk pasien dewasa dengan karsinoma sel ginjal stadium lanjut yang kambuh atau refrakter setelah 2 atau lebih pengobatan sistemik sebelumnya. Dosis yang dianjurkan: 1,34 mg sekali sehari pada waktu perut kosong atau dengan makan selama 21 hari, berhenti selama 7 hari (siklus 28 hari) sampai terjadi perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima. Pada pasien dengan insufisiensi hati sedang, dosis harus dikurangi menjadi 0,89 mg setelah 21 hari pengobatan dan kemudian dihentikan selama 7 hari (siklus 28 hari). Tabel 14 Strategi pengobatan obat untuk karsinoma sel ginjal sel jernih metastatik atau tidak dapat dioperasi (3) Terapi sistemik untuk karsinoma sel ginjal bukan sel bening (3) Terapi sistemik untuk karsinoma sel ginjal bukan sel jernih: Karena ukuran sampel yang kecil dari pasien dengan karsinoma sel bukan sel jernih stadium lanjut, tidak ada uji klinis terkontrol acak besar yang sesuai. Studi klinis yang diperluas dengan sunitinib, sorafenib, dan everolimus, serta studi fase II dengan sampel kecil, telah menunjukkan bahwa agen-agen yang ditargetkan ini efektif dalam pengobatan karsinoma sel ginjal sel non-jernih, tetapi kemanjurannya lebih rendah daripada karsinoma sel ginjal sel jernih (Tabel 15). Tabel 15 Strategi pengobatan obat untuk karsinoma sel ginjal non-sel jernih yang metastatik atau tidak dapat dioperasi Dalam satu penelitian yang melibatkan 31 pasien, kemanjuran sunitinib pada karsinoma sel tidak jernih adalah 36, dengan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan 6,4 bulan; dalam penelitian lain yang melibatkan 53 pasien, kemanjuran sunitinib/sorafenib adalah 23, dengan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan 10,6 bulan. Dalam studi ASPEN, 108 pasien dengan karsinoma sel non-jernih primer diacak untuk sunitinib dan everolimus, dengan median kelangsungan hidup bebas perkembangan masing-masing 8,3 bulan dan 5,6 bulan, dan median kelangsungan hidup bebas perkembangan 14,0 bulan versus 5,7 bulan dan 6,5 bulan versus 4,9 bulan pada kelompok berisiko rendah dan menengah, masing-masing; ada sedikit keuntungan tetapi tidak signifikan secara statistik untuk everolimus pada kelompok berisiko tinggi ( Ada sedikit keuntungan tetapi tidak signifikan secara statistik untuk everolimus pada kelompok berisiko tinggi (4,0 versus 6,1 bulan). Dalam studi ESPN, 68 pasien diacak untuk sunitinib dan everolimus, dengan median kelangsungan hidup bebas perkembangan masing-masing 6,1 bulan dan 4,1 bulan (p=0,6) dan median kelangsungan hidup masing-masing 16,2 bulan dan 14,9 bulan (p=0,18) pada kelompok pengobatan lini pertama. (2) Axitinib: Kemanjuran dan keamanan axitinib pada pasien karsinoma sel ginjal sel tidak jernih masih belum jelas dan penelitian sedang berlangsung. (3) Sorafenib: Dalam studi klinis fase II retrospektif, 53 pasien karsinoma sel ginjal sel tidak jernih yang diobati dengan sunitinib atau sorafenib memiliki tingkat kemanjuran 10, median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan 8,6 bulan dan median waktu kelangsungan hidup 19,6 bulan. 19,6 bulan. (4) Bevacizumab: Sebuah studi klinis fase II menunjukkan bahwa 41 pasien dengan karsinoma papiler ginjal yang diobati dengan bevacizumab + erlotinib, 19 di antaranya telah menerima setidaknya satu terapi sistemik, memiliki tingkat kemanjuran 60 untuk penyakit otot polos herediter dan karsinoma sel ginjal dan 29 untuk karsinoma papiler yang disebarluaskan, dengan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan masing-masing 24,2 bulan dan 7,4 bulan. Dalam studi fase II lainnya, 34 pasien dengan karsinoma sel non-jernih primer yang diobati dengan bevacizumab + everolimus memiliki median kelangsungan hidup bebas perkembangan 11,0 bulan dan kelangsungan hidup keseluruhan 18,5 bulan, masing-masing, dengan tingkat kemanjuran 29. (5) Cabozantinib: Kemanjuran dan keamanan cabozantinib pada pasien karsinoma sel ginjal sel tidak jernih masih belum jelas dan penelitian sedang berlangsung. (6) Erlotinib: Dalam studi klinis fase II, 41 pasien dengan karsinoma papiler ginjal diobati dengan bevacizumab + erlotinib, 19 di antaranya telah menerima setidaknya satu terapi sistemik, dengan tingkat kemanjuran 60 untuk penyakit otot polos herediter dan karsinoma sel ginjal dan 29 untuk karsinoma papiler yang disebarluaskan, dan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan masing-masing 24,2 bulan dan 7,4 bulan. (7) Everolimus: Dalam studi klinis fase II, 34 pasien dengan karsinoma sel non-jernih primer yang diobati dengan bevacizumab + everolimus memiliki median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan dan waktu kelangsungan hidup keseluruhan masing-masing 11,0 bulan dan 18,5 bulan, dengan tingkat kemanjuran 29. (8) Lenvatinib + everolimus: Kemanjuran dan keamanan lenvatinib + everolimus pada pasien dengan karsinoma sel ginjal sel yang tidak jernih tidak jelas dan penelitian sedang berlangsung. (9) Navulizumab: Kemanjuran dan keamanan navulizumab pada pasien karsinoma sel ginjal sel non-jernih tidak jelas dan penelitian sedang berlangsung. Dalam sebuah penelitian retrospektif Italia, 37 pasien dengan karsinoma sel ginjal sel non-jernih diobati dengan pegaptanib pada lini pertama, dengan tingkat pengendalian penyakit 81, tingkat efektif 27, dan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan dan waktu kelangsungan hidup keseluruhan masing-masing 15,9 bulan dan 17,9 bulan. Median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan dan waktu kelangsungan hidup secara keseluruhan masing-masing adalah 15,9 bulan dan 17,3 bulan. (11) Tesilomox: Uji coba ARCC retrospektif menunjukkan waktu kelangsungan hidup median 11,6 bulan untuk tesilomox pada karsinoma sel non-jernih, dengan tesilomox direkomendasikan sebagai Kelas I untuk kelompok berisiko tinggi yang dinilai MSKCC. (12) Kemoterapi: Pada RCC sarkomatoid dan progresif cepat, kombinasi gemcitabine dan doxorubicin dapat menjadi pilihan, khususnya doxorubicin (50 mg/m2) dan gemcitabine (1500 atau 2000 mg/m2) selama 30 menit setiap 2-3 minggu, dengan terapi dukungan faktor perangsang koloni granulosit. 3. Radioterapi paliatif Radioterapi paliatif dapat digunakan untuk menghilangkan rasa sakit dan meningkatkan kualitas hidup pada pasien dengan kekambuhan lokal pada tumor, metastasis kelenjar getah bening regional atau jauh, metastasis rangka atau paru. 4. Prinsip-prinsip pengobatan untuk metastasis pada lokasi tertentu Lokasi metastasis yang umum dari karsinoma sel ginjal adalah paru-paru (45,2%), tulang (29,5%), kelenjar getah bening (21,8%), hati (20,3%), kelenjar adrenal (8,9%), otak (8,1%) dan retroperitoneum (6,9%). Di antara mereka, metastasis ke hati, tulang dan otak memiliki beberapa fitur khusus dalam hal manajemen karena karakteristiknya seperti kompresi saraf atau jaringan perifer, dampak serius pada kualitas hidup dan prognosis yang buruk. (1) Metastasis tulang dari karsinoma sel ginjal (1) Metastasis tulang karsinoma sel ginjal: Sebagian besar metastasis ditemukan di tulang belakang, panggul, dan tulang proksimal tungkai, dan gejala utamanya adalah nyeri progresif di lokasi lesi. Pasien-pasien ini harus diobati dengan kombinasi obat yang ditargetkan, pembedahan, radioterapi dan agen osteoprotektif. Menurut protokol pengobatan NOMS (Neurologic, Oncologic, Mechanical and Systemic) untuk metastasis tulang belakang, SBRT atau pembedahan yang dikombinasikan dengan SBRT direkomendasikan untuk metastasis vertebral, termasuk karsinoma sel ginjal, yang tidak sensitif terhadap radioterapi konvensional. Literatur melaporkan bahwa SBRT untuk metastasis vertebra dari karsinoma sel ginjal memiliki tingkat kontrol lokal 1 tahun sebesar 71-90, tingkat kontrol nyeri 1 tahun sebesar 82, dan peluang 0-2 untuk efek samping parah derajat 3 atau lebih besar. Reseksi bedah metastasis yang terisolasi atau menahan beban dapat dipertimbangkan; fiksasi internal profilaksis dapat digunakan untuk menghindari kejadian yang berhubungan dengan tulang pada pasien dengan metastasis tulang yang menahan beban yang berisiko patah tulang. Pembedahan direkomendasikan bagi pasien yang mengalami fraktur patologis atau kompresi sumsum tulang belakang dan yang memenuhi tiga kriteria berikut ini. (i) pasien diperkirakan akan bertahan hidup >3 bulan; (ii) pasien dalam kondisi fisik yang baik; dan (iii) kualitas hidup pasien akan meningkat setelah pembedahan untuk memfasilitasi terapi target, radioterapi dan perawatan lebih lanjut. Vertebroplasti perkutan dapat digunakan untuk mengobati kerusakan osteolitik tulang belakang dan keruntuhan patologis tubuh vertebral, untuk memperbaiki kekakuan dan kompresi gaya di lokasi metastasis dan untuk meredakan nyeri lokal. Radioterapi dosis rendah paliatif lokal berguna dalam meredakan metastasis tulang yang menyakitkan. Selain itu, penggunaan agen osteoprotektif secara bersamaan, termasuk bifosfonat dan denosumab dan radium-223, dapat mengurangi kejadian kejadian terkait tulang.
Analisis subkelompok dari studi METEOR pada Pertemuan Tahunan American Society of Clinical Oncology 2016 menunjukkan bahwa dari 658 pasien dengan karsinoma sel ginjal stadium lanjut yang termasuk dalam studi METEOR, 142 pasien memiliki metastasis tulang dan 112 pasien ini memiliki metastasis tulang dan viseral. Hasil penelitian menunjukkan bahwa median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan untuk pasien dengan metastasis tulang adalah 7,4 bulan setelah pengobatan dengan cabozantinib dibandingkan dengan 2,7 bulan pada kelompok everolimus, sedangkan untuk pasien dengan metastasis tulang dan viseral, median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan adalah 5,6 bulan dan 1,9 bulan setelah pengobatan dengan cabozantinib atau everolimus masing-masing, menunjukkan bahwa cabozantinib mungkin cocok untuk pengobatan pasien dengan metastasis tulang dari karsinoma sel ginjal.
(2)
Metastasis otak dari karsinoma sel ginjal
(2) Metastasis otak dari karsinoma sel ginjal: Radioterapi lebih efektif daripada pengobatan bedah untuk metastasis otak, dan radioterapi dapat digunakan untuk beberapa metastasis otak. Untuk pasien dalam kondisi fisik yang baik dengan metastasis otak sederhana (kurang dari 3 metastasis, diameter maksimum metastasis kurang dari 3 cm), radioterapi stereotaktik (γ-knife, X-knife, radioterapi konformal 3D, radioterapi konformal yang dimodulasi intensitas) atau operasi otak yang dikombinasikan dengan radioterapi lebih disukai; untuk pasien dengan metastasis otak multipel (>3 metastasis, diameter maksimum metastasis> 3 cm), radioterapi kranial keseluruhan dapat dipertimbangkan. Untuk pasien dengan metastasis otak multipel (>3 metastasis dan diameter terbesar metastasis otak >3cm), radioterapi seluruh kranial dapat dipertimbangkan.
(3)
Karsinoma sel ginjal dengan metastasis hati
Jika pengobatan sistemik tidak efektif, pengobatan lokal metastasis hati, seperti terapi ablasi, kemoembolisasi arteri transhepatik, SBRT, dan terapi ultrasound terfokus intensitas tinggi, dapat dipertimbangkan sebagai bagian dari pengobatan komprehensif untuk meningkatkan kontrol lokal metastasis hati, dan ada sedikit signifikansi dalam menggunakan pengobatan saja.