1. Hipertensi
Hipertensi adalah salah satu toksisitas paling umum yang terkait dengan terapi obat yang ditargetkan dan merupakan efek samping yang umum dari obat inhibitor VEGR/VEGFR (Tabel 9). Insiden hipertensi yang terkait dengan pengobatan dengan inhibitor tirosin kinase VEGFR telah dilaporkan dalam literatur menjadi 24-40, dengan 8-16 dari pasien ini memiliki hipertensi tingkat III atau lebih tinggi. Insiden hipertensi di Cina mirip dengan yang dilaporkan di luar negeri, dengan insiden 15-37 untuk semua tingkatan hipertensi. Tekanan darah awal harus dinilai sebelum memulai terapi yang ditargetkan, dan pada pasien dengan hipertensi yang sudah ada sebelumnya, tekanan darah target harus dijaga di bawah 140/90 mmHg selama pengobatan. Apabila hipertensi mencapai tingkat II atau lebih tinggi atau tingkat I dengan gejala, maka harus dikontrol dengan obat. Pilihan obat antihipertensi terbaik adalah penghambat enzim pengubah angiotensin. Hindari antagonis kalsium yang menghambat CYP3A4 untuk menghindari interaksi obat-obat dan pertimbangkan penyesuaian dosis jika pemberian bersamaan dengan obat yang mempengaruhi CYP3A4 diperlukan. Tangguhkan atau kurangi dosis obat antihipertensi di antara perawatan dan pantau tekanan darah secara ketat.
Tabel 9 Klasifikasi hipertensi yang terkait dengan terapi yang ditargetkan untuk karsinoma sel ginjal
2. Toksisitas hematologi
Toksisitas hematologi umum yang terkait dengan terapi yang ditargetkan untuk karsinoma sel ginjal stadium lanjut adalah neutropenia, trombositopenia dan anemia (Tabel 10). Sunitinib memiliki insiden toksisitas hematologi yang tinggi dan merupakan penyebab utama pengurangan atau penghentian dosis pada pasien Cina. Pemantauan darah secara rutin dan perhatian terhadap tanda-tanda infeksi diperlukan sebelum dan selama pengobatan.
Jika neutropenia ≥ grade I, obat peningkat leukosit harus diberikan sampai naik ke tingkat normal. Untuk trombositopenia, terapi peningkatan trombosit rutin diindikasikan. Pasien yang mengalami pusing, penglihatan kabur, sesak napas atau tanda-tanda anemia lainnya harus ditangani secara serius dan diberikan vitamin B12 dan zat besi jika perlu. Dosis obat yang ditargetkan harus dikurangi dalam kasus toksisitas hematologi tingkat I atau lebih tinggi. Toksisitas hematologi tingkat III/IV harus dihentikan sampai toksisitas hematologi berkurang ke tingkat awal sebelum memulai kembali pengobatan. Jika pasien pulih dengan cepat dari toksisitas hematologi tingkat III/IV selama pengobatan konvensional, tidak diperlukan penyesuaian dosis, tetapi pemantauan ketat diperlukan dan penyesuaian rejimen dosis dapat dipertimbangkan.
Tabel 10 Penilaian toksisitas hematologi dari terapi target untuk karsinoma sel ginjal
3. Sindrom kaki-tangan dan toksisitas kulit
Sindrom kaki-tangan (HFS) biasanya muncul sebagai ruam palmoplantar bilateral dengan rasa sakit dan sensasi kusam, hiperkeratosis, eritema dan deskuamasi di area yang terkena tarikan mekanis (Tabel 11). Insiden HFS akibat sorafenib dilaporkan tinggi dalam literatur, dengan insiden 51,0 untuk semua tingkatan HFS dan 16,1 untuk ≥ kelas III. Reaksi kutaneous pada tangan dan kaki lebih sering terjadi pada pasien Cina, dengan insiden 55-68 untuk semua tingkatan HFS yang dilaporkan dalam literatur. Tanda-tanda klinis toksisitas kulit adalah kulit kering, ruam, pruritus, lepuh, molting, penebalan lokal keratin kulit, atau dermatitis seboroik dengan kulit kendur. Biasanya muncul 3 hingga 8 minggu setelah dimulainya pengobatan. Pada terapi yang ditargetkan, kejadian semua ruam bergradasi adalah 13 sampai 37 , dengan 0,1 sampai 4,0 gejala di atas grade III. Periksa telapak tangan dan telapak kaki sebelum pengobatan untuk menyingkirkan area keratinisasi kulit yang sudah ada sebelumnya. Intervensi segera pada saat timbulnya gejala dengan minyak atau lotion yang mengandung 10 urea atau, jika terdapat hiperkeratosis, lakukan eksfoliasi dengan minyak yang mengandung 35 hingga 40 urea. Untuk grade II ke atas, gunakan salep yang mengandung 0,05 clobetasol; untuk rasa sakit, gunakan analgesik topikal seperti 2 lidokain. Untuk gejala yang parah, konsultasi dermatologis dianjurkan. Jika terjadi HFS tingkat II atau lebih tinggi, pertimbangkan untuk menghentikan dosis sampai tingkat keparahan gejala mereda di bawah tingkat I. Kurangi atau mulai kembali pengobatan dengan dosis yang sama.
Tabel 11 Penilaian sindrom kaki-tangan dan toksisitas kulit dengan terapi target untuk karsinoma sel ginjal
4. Reaksi merugikan gastrointestinal
Diare, mual dan muntah adalah hal yang umum terjadi (Tabel 12). Diare ringan dapat diobati dengan penggantian elektrolit; diare berat harus terjadi dengan cairan intravena dan penggantian elektrolit, bersama dengan loperamide dan diphenoxylate. Penggunaan inhibitor pompa proton atau antagonis reseptor H2 mungkin bermanfaat dalam mencegah dispepsia yang mirip dengan mual, tetapi harus dihindari saat pasien menggunakan axitinib. Pengobatan antiemetik direkomendasikan dengan antagonis dopamin seperti metoklopramid atau alizapride. Reaksi gastrointestinal yang merugikan dikaitkan dengan kebiasaan diet dan pasien disarankan untuk makan dalam porsi kecil, sering makan, memastikan asupan cairan yang cukup, makan makanan ringan, hindari rempah-rempah, hindari pencahar, dan hindari aditif makanan hipertonik. Untuk reaksi merugikan gastrointestinal tingkat I dan II, biasanya tidak diperlukan penyesuaian dosis obat yang ditargetkan; dalam kasus reaksi merugikan tingkat III dan IV, dosis harus dikurangi atau dihentikan.
Tabel 12 Penilaian reaksi merugikan gastrointestinal terhadap terapi yang ditargetkan untuk karsinoma sel ginjal
5. Hipotiroidisme
Hipotiroidisme terjadi pada berbagai tingkat pada 12-19 pasien karsinoma sel ginjal stadium lanjut yang diobati dengan inhibitor VEGFR (Tabel 13), dan kejadiannya meningkat seiring dengan lamanya pengobatan. Penelitian di dalam negeri menunjukkan insiden hipotiroidisme yang sedikit lebih tinggi daripada populasi Barat, berkisar antara 14,0 hingga 24,9. Hipertiroidisme sementara dapat terjadi pada beberapa pasien dan umumnya tidak memerlukan intervensi, dan sebagian besar berkembang menjadi hipotiroidisme selama pengobatan selanjutnya. Tes fungsi tiroid dilakukan pada awal pengobatan dan tiroksin serta hormon perangsang tiroid (TSH) dipantau secara ketat selama terapi yang ditargetkan. Pasien dengan TSH yang sedikit meningkat tanpa gejala hanya boleh dipantau, sementara mereka yang memiliki TSH>10 mU/L atau tanda-tanda klinis hipotiroidisme harus diobati dengan terapi penggantian hormon tiroid. Dalam kebanyakan kasus, terapi penggantian hormon tiroid efektif dalam mengendalikan gejala dan tidak memerlukan penangguhan terapi obat yang ditargetkan atau penyesuaian dosis.
Tabel 13 Penilaian hipotiroidisme untuk terapi target pada karsinoma sel ginjal
6. Hepatotoksisitas
Fungsi hati harus dipantau secara ketat selama pengobatan dengan pegaptanib. Untuk pasien dengan gangguan hati, obat hepatoprotektif direkomendasikan. Untuk pasien yang berisiko mengalami kerusakan hati, pengobatan agresif untuk penyakit hati primer (misalnya hepatitis B, sirosis, dll.) diperlukan sebelum memulai terapi yang ditargetkan. Jika terjadi kenaikan ALT di atas 8 kali batas atas normal selama pengobatan, obat harus segera dihentikan dan dilanjutkan sampai kembali ke tingkat awal; jika kenaikan ALT di atas 3 kali batas atas normal terjadi lagi setelah dimulainya kembali pengobatan, obat harus dihentikan secara permanen; jika terjadi kenaikan ALT secara bersamaan di atas 3 kali batas atas normal dan bilirubin di atas 2 kali batas atas normal, obat harus dihentikan secara permanen.
7. Penyakit paru-paru interstitial
Penyakit paru interstitial (ILD) adalah sekelompok penyakit paru difus yang melibatkan terutama penyakit paru interstitial, alveolar atau bronkial halus, dengan insiden tinggi 19,8 pada terapi inhibitor mTOR lini kedua. Penggunaan inhibitor mTOR sangat penting dalam pengaturan koinfeksi dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan metastasis multipel di kedua paru-paru, fungsi paru-paru yang buruk, pneumonia obstruktif atau infeksi aktif lainnya. Sebelum memulai pengobatan, pasien dengan karsinoma sel ginjal stadium lanjut dengan gejala pernapasan harus dievaluasi dan pencitraan paru-paru serta fungsi paru-paru harus dipantau secara teratur. Pada bentuk ILD yang lebih ringan, tidak diperlukan tindakan dan pemantauan ketat sudah cukup. Pada ILD yang parah, terapi obat yang ditargetkan harus dihentikan dan terapi kejut dengan hormon (misalnya metilprednisolon) harus diberikan.
8. Kardiotoksisitas
Insiden efek samping jantung yang terkait dengan inhibitor VEGFR berkisar antara 2 hingga 10, yang dibuktikan dengan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (1eft ventricular ejection fraction (LVEF) dan iskemia miokard. Pada pasien tanpa faktor risiko jantung, pengujian LVEF awal harus dipertimbangkan. Pasien dengan faktor risiko jantung atau kejadian kardiovaskular yang merugikan baru-baru ini harus dipantau secara ketat untuk tanda-tanda vital dan LVEF; jika gagal jantung kongestif terjadi, terapi yang ditargetkan harus ditangguhkan; jika gagal jantung kongestif simtomatik tidak terjadi, tetapi LVEF & lt;50, atau penurunan 20 dari LVEF awal, dosis obat yang ditargetkan harus dikurangi atau pengobatan dihentikan. Pasien dengan riwayat interval Q-T yang panjang, obat antiaritmia, bradikardia, dan kelainan elektrolit harus menjalani elektrokardiogram dan tes kalium dan magnesium darah secara teratur.