Tanggal persetujuan.
Tanggal revisi.
Instruksi Dutasteride Softgels
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter
Nama Obat]
Nama generik: Kapsul Lunak Dutasteride
Nama Inggris: Dutasteride Soft Capsules
Hanyu Pinyin: Dutaxiong’an Ruanjiaonang
Bahan-bahan
Bahan aktif produk ini adalah dutasteride.
Nama kimia: (5α,17β)-N-{2,5-bis (trifluorometil) fenil}-3-okso-4-azaandrost-1-ena-17-karboksamida.
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C27H30F6N2O2
Berat molekul: 528,5
Karakteristik】.
Produk ini berupa kapsul lunak, isinya tidak berwarna atau zat berminyak transparan berwarna kuning muda.
Indikasi
Pengobatan gejala moderat dan berat dari benign prostatic hyperplasia (BPH) dengan pembesaran prostat, mengurangi risiko retensi urin akut (AUR) dan pembedahan yang terkait dengan BPH.
Spesifikasi
0.5mg
Dosis]
Dewasa (termasuk lansia).
Dosis yang dianjurkan adalah satu kapsul (0,5mg) sekali sehari, diminum. Kapsul harus ditelan utuh, tidak dikunyah atau dibuka, karena isinya mengiritasi mukosa orofaringeal. Kapsul dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan. Meskipun perbaikan gejala diamati pada awal pengobatan, namun dibutuhkan waktu hingga 6 bulan untuk mencapai efek terapeutik. Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada lansia.
Gangguan ginjal.
Efek gangguan ginjal pada farmakokinetik dutasteride belum diteliti. Tidak ada penyesuaian dosis yang diharapkan pada pasien dengan gangguan ginjal (lihat [Farmakokinetik]).
Gangguan hati.
Efek gangguan hati pada farmakokinetik dutasteride belum diteliti. Namun, gunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan hati ringan hingga sedang (lihat [PRECAUTIONS]/[PHARCOSYNTHESIS]). Produk ini dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan hati yang parah ([Kontraindikasi]).
[Reaksi yang Merugikan].
Data dari uji klinis luar negeri dari spesies yang sama
Reaksi merugikan yang dilaporkan dalam uji klinis dengan dutasteride sendiri atau dalam kombinasi dengan tamsulosin.
Kombinasi dutasteride dan tamsulosin tidak disetujui di Cina.
Reaksi merugikan yang paling umum adalah impotensi, penurunan libido, gangguan payudara (termasuk pembesaran payudara dan nyeri) dan gangguan ejakulasi. Reaksi merugikan yang paling umum ketika dikombinasikan dengan tamsulosin adalah impotensi, penurunan libido, penyakit payudara (termasuk pembesaran payudara dan rasa sakit), gangguan ejakulasi dan pusing. Kejadian disfungsi ejakulasi adalah 11% dengan terapi kombinasi, 2% dengan dutasteride saja dan 4% dengan tamsulosin saja.
Dalam uji klinis terkontrol plasebo agen tunggal, 4% pasien di lengan pengobatan dan 3% pasien di lengan plasebo mengundurkan diri dari uji coba karena reaksi yang merugikan, reaksi merugikan yang paling umum yang menyebabkan penarikan diri adalah impotensi (kejadian 1%).
Insiden reaksi merugikan yang menyebabkan penarikan adalah 6% dalam uji klinis terapi kombinasi dengan tamsulosin dan 4% ketika diobati dengan dutasteride atau tamsulosin saja. Reaksi merugikan yang paling umum yang menyebabkan penarikan diri pada semua kelompok pengobatan adalah disfungsi ereksi (kejadian 1% hingga 1,5%).
Dutasteride saja untuk BPH
Dalam 3 uji klinis fase III fase III terkontrol plasebo 2 tahun yang identik, double-blind, lebih dari 4300 pria dengan BPH diacak untuk plasebo atau dutasteride dosis harian 0.5mg, masing-masing diikuti oleh studi perpanjangan terbuka selama periode 2 tahun. Selama uji coba double-blind, sekitar 1772 dan 1510 dari 2167 pasien yang diobati dengan dutasteride mengalami reaksi yang merugikan pada tahun pertama dan kedua pengobatan, dan 1009 dan 812 pasien mengalami reaksi yang merugikan pada tahun ketiga dan keempat dari studi perpanjangan terbuka dua tahun berikutnya. Kejadian reaksi merugikan pada kelompok pengobatan dengan kejadian ≥1% ditunjukkan pada Tabel 1 lebih tinggi daripada kelompok plasebo.
Tabel 1. Reaksi yang merugikan dengan kejadian ≥1% lebih tinggi pada kelompok pengobatan dutasteride daripada kelompok plasebo selama lebih dari 24 bulan pengobatan (uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo)
Reaksi yang merugikan Waktu reaksi yang merugikan 0-Juni Juli-Desember 13-18 bulan 19-24 bulan Dutasteride n=2167n=1901n=1725n=1605 Placebo n=2158n=1922n=1714n=1555 Impotensia Dutasteride 4,7% 1,4% 1,0% 0,8% Placebo 1,7% 1,5% 0,5% 0,9% Penurunan libidoa dutasteride 3,0%0,7%0,3%0,3%placebo 1,4%0,6%0,2%0,1% Gangguan ejakulasia dutasteride 1,4%0,5%0,5%0,5%0,1%placebo 0,5%0,3%0,1%0,0% Gangguan payudarab dutasteride 0,5%0,8%1,1%0,6%placebo 0,2%0,3%0,3% 0.1%a Reaksi merugikan dalam fungsi seksual ini dikaitkan dengan pengobatan dengan dutasteride (baik monoterapi maupun kombinasi dengan tamsulosin). Reaksi merugikan ini tetap ada setelah penghentian pengobatan. Peran dutasteride dalam efek samping ini tidak dapat ditentukan.
b Termasuk nyeri payudara dan pembesaran payudara.
Pengobatan jangka panjang (hingga 4 tahun)
Risiko kanker prostat tingkat tinggi: Uji coba REDUCE adalah uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo yang mendaftarkan 8231 pria berusia 50 hingga 75 tahun dengan nilai PSA serum 2,5ng / ml hingga 10ng / ml dan yang memiliki biopsi tusukan prostat negatif dalam 6 bulan sebelumnya. Subjek-subjek ini diacak untuk plasebo (n = 4126) atau 0.5mg dutasteride setiap hari (n = 4105) selama 4 tahun. Usia rata-rata subjek ini adalah 63 tahun dan 91% dari mereka adalah Kaukasia. Subjek-subjek ini menjalani biopsi tusukan prostat pada tahun ke-2 dan ke-4 seperti yang dipersyaratkan oleh protokol atau, jika diindikasikan secara klinis, biopsi tanpa protokol. Kelompok pengobatan (1,0%) memiliki risiko lebih tinggi terkena kanker prostat dengan skor Gleason 8 sampai 10 dibandingkan dengan kelompok plasebo (0,5%) (lihat [Perhatian]). Dalam uji coba terkontrol selama 7 tahun dengan penghambat 5a-reduktase lainnya (finasteride 5mg) sebagai plasebo, kanker prostat serupa dengan skor Gleason 8 hingga 10 juga terjadi. (1,8% pada kelompok finasteride dan 1,1% pada kelompok plasebo)
Tidak ada manfaat klinis bagi pasien dengan kanker prostat yang menggunakan dutasteride.
Penyakit sistem reproduksi dan payudara: Dalam 3 uji klinis terkontrol plasebo dutasteride untuk pengobatan BPH yang berlangsung selama 4 tahun, tidak ditemukan bukti bahwa perpanjangan masa pengobatan meningkatkan efek samping reproduksi (impotensi, penurunan libido dan gangguan ejakulasi) atau penyakit payudara. Dalam masing-masing dari 3 percobaan, 1 kasus kanker payudara dilaporkan pada kelompok pengobatan dan 1 pada kelompok plasebo. Tidak ada kanker payudara yang dilaporkan pada kelompok pengobatan baik dalam uji coba CombAT 4 tahun atau uji coba REDUCE 4 tahun.
Hubungan antara pengobatan dutasteride jangka panjang dan tumor payudara pria tidak diketahui.
Kombinasi terapi antagonis alfa: Dalam uji klinis double-blind selama 4 tahun, lebih dari 4800 subjek pria dengan BPH diacak untuk 0,5mg dutasteride setiap hari, 0,4mg tamsulosin setiap hari atau terapi kombinasi (0,5mg dutasteride dan 0,4mg tamsulosin setiap hari), 1623 subjek menerima monoterapi dutasteride dan 1611 subjek menerima terapi kombinasi (0,5mg dutasteride dan 0,4mg tamsulosin setiap hari). 1623 subjek menerima monoterapi dutasteride, 1611 subjek menerima monoterapi tamsulosin dan 1610 subjek menerima terapi kombinasi. Laporan kejadian efek samping yang lebih tinggi pada terapi kombinasi dengan kejadian ≥ 1% dibandingkan dengan pengobatan dengan dutasteride atau tamsulosin saja dirangkum dalam Tabel 2.
Tabel 2. Laporan kejadian reaksi merugikan yang lebih tinggi pada ≥ 1% dari perawatan kombinasi daripada dutasteride atau tamsulosin saja (uji coba terkontrol plasebo secara acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo)
Reaksi yang merugikan Waktu untuk reaksi yang merugikan 1 tahun 0-6 bulan 7-12 bulan 2 tahun 3 tahun 4 tahun Kombinasi an=1610n=1527n=1428n=1283n=1200 Dutasteride n=1623n=1548n=1464n=1325n=1200 Tamsulosin n=1611n=1545n=1468n=1281n= 1112 Gangguan ejakulasib,c Gabungan 7,8%1,6%1,0%0,5%<0,1% dutasteride 1,0%0,5%0,5%0,2%0,3% tamsulosin 2,2%0,5%0,5%0,2%0,2%0,3% impotensiec,d Gabungan 5,4%1,1%1,8%0,9%0,4% dutasteride 4,0%1,1% 1,6%0,6%0,3% Tamsulosin2,6%0,8%1,0%0,6%1,1% Penurunan libidoc,e Kombinasi 4,5%0,9%0,8%0,2%0,0% Dutasteride3,1%0,7%1,0%0,2%0,0% Tamsulosin2,0%0,6%0,7%0,2%<0,1% Kombinasi penyakit payudaraf 1.1%1.1%0.8%0.9%0.6%Dutasteride0.9%0.9%1.2%0.5%0.7%Tamsulosin0.4%0.4%0.4%0.2%0.0%Dizziness Co-administration1.1%0.4%0.1%<0.1%0.2%Dutasteride0.5%0.3%0.1%<0.1%<0.1% Tamsulosin 0,9%0,5%0,4%<0,1%0,0%a Terapi kombinasi: dutasteride 0,5mg setiap hari ditambah tamsulosin 0,4mg setiap hari.
b Termasuk frigiditas, ejakulasi retrograde, berkurangnya volume semen, berkurangnya orgasme, orgasme paradoks, ejakulasi tertunda, ejakulasi tidak teratur, ejakulasi gagal dan ejakulasi dini.
c Reaksi-reaksi yang merugikan dalam fungsi seksual ini telah dikaitkan dengan pengobatan dutasteride (baik monoterapi dan dalam kombinasi dengan tamsulosin). Reaksi yang merugikan ini akan tetap ada setelah pengobatan dihentikan. Peran dutasteride dalam kegigihan ini belum diklarifikasi.
d Termasuk disfungsi ereksi dan disfungsi dorongan seksual.
e Termasuk penurunan libido, dispareunia, kehilangan libido, disfungsi seksual dan disfungsi seksual pria.
f Termasuk pembesaran payudara, payudara berpola wanita pria, pembengkakan payudara, nyeri payudara, nyeri payudara, nyeri puting susu dan pembengkakan.
Gagal jantung.
Dalam uji coba CombAT, setelah masa pengobatan 4 tahun, kejadian gagal jantung lebih besar dengan terapi kombinasi (12/1610; 0,7%) dibandingkan dengan monoterapi: dutasteride 2/1623 (0,1%) dan tamsulosin 9/1611 (0,6%). Gagal jantung dinilai dalam uji coba terkontrol plasebo selama 4 tahun saja yang mengevaluasi perkembangan kanker prostat pada pasien yang menggunakan dutasteride, dengan kejadian gagal jantung 0,6% pada subjek yang menggunakan dutasteride (26/4105) dan 0,4% pada subjek yang menggunakan plasebo (15/4126). Mayoritas subjek dengan gagal jantung dalam 2 uji coba mengalami komplikasi yang terkait dengan peningkatan risiko gagal jantung. Oleh karena itu, signifikansi klinis dari data gagal jantung yang tidak merata tidak jelas. Tidak ada hubungan sebab akibat yang ditetapkan antara dutasteride sendiri dan dalam kombinasi dengan tamsulosin dan mengakibatkan gagal jantung. Tidak ada ketidakseimbangan dalam kejadian efek samping kardiovaskular yang ditemukan dalam salah satu uji coba.
Pengalaman pasca pemasaran
Reaksi merugikan berikut diidentifikasi dengan penggunaan dutasteride pasca pemasaran. Karena reaksi merugikan ini dilaporkan pada subjek sukarelawan dari populasi yang tidak pasti, maka tidak mungkin untuk memperkirakan secara akurat kejadian reaksi yang merugikan atau dengan menetapkan hubungan sebab akibat dengan jumlah paparan obat. Reaksi merugikan berikut ini ditentukan dengan mempertimbangkan kombinasi tingkat keparahan, frekuensi pelaporan atau korelasi potensial dengan dutasteride.
Gangguan sistem kekebalan tubuh: Reaksi alergi, termasuk ruam, pruritus, urtikaria, bengkak lokal, reaksi kulit yang parah dan angioedema.
Keganasan: Kanker payudara pria.
Gangguan mental: depresi emosional.
Gangguan reproduksi dan payudara: nyeri testis dan pembengkakan testis.
Gangguan kulit dan jaringan subkutan: alopecia (terutama rambut rontok pada tubuh), hirsutisme.
Kontraindikasi]
Penggunaan produk ini dikontraindikasikan pada kelompok berikut.
1. orang yang hipersensitif terhadap salah satu bahan dalam produk ini, penghambat 5α-reduktase lainnya atau salah satu eksipien.
2. Wanita hamil. Dalam studi toksisitas reproduksi dan perkembangan pada hewan, produk ini terbukti mencegah perkembangan organ reproduksi pada janin jantan. Oleh karena itu, penggunaan produk ini pada wanita hamil dapat menyebabkan kerusakan janin. Jika produk ini digunakan pada pasien yang sedang hamil atau bersiap untuk hamil, pasien harus diberitahu tentang potensi risiko pada janin (lihat [Tindakan Pencegahan], [Penggunaan pada Wanita Hamil dan Menyusui]).
3. Wanita (lihat [Tindakan Pencegahan], [Penggunaan pada Wanita Hamil dan Menyusui]).
4. Anak-anak dan remaja (lihat [Penggunaan Anak]).
5. Gangguan hati yang parah (lihat [Farmakokinetik]).
[Tindakan pencegahan].
Kebocoran dari kapsul
Dutasteride diserap melalui kulit dan oleh karena itu wanita, anak-anak dan remaja harus menghindari kontak dengan kapsul yang bocor (lihat [Kehamilan dan Laktasi]). Jika terjadi kontak yang tidak disengaja dengan kapsul yang bocor, area kontak harus segera dicuci dengan sabun dan air.
Cedera hati
Dutasteride belum dipelajari secara klinis pada pasien dengan penyakit hati, tetapi karena jalur metabolisme dutasteride yang luas dan waktu paruh tiga sampai lima minggu, harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan hati ringan sampai sedang (lihat [Dosis]/[Kontraindikasi]/[Farmakokinetik]).
Efek pada antigen spesifik prostat (PSA) dan peran PSA dalam deteksi kanker prostat
Konsentrasi serum prostate-specific antigen (PSA) adalah indikator penting untuk mendeteksi kanker prostat. Dalam studi klinis, konsentrasi PSA serum berkurang sekitar 50% pada pasien dengan BPH dan bahkan kanker prostat setelah 3 sampai 6 bulan pengobatan dengan produk ini. Meskipun ada variasi individu, perkiraan pengurangan 50% dalam PSΑ diharapkan di seluruh rentang nilai PSΑ awal (1,5-10ng / ml). Produk ini juga dapat menyebabkan penurunan serum PSΑ pada pasien dengan kanker prostat. Untuk menafsirkan PSΑ pada pria yang menggunakan dutasteride, garis dasar PSΑ baru harus ditetapkan setidaknya 3 bulan setelah dimulainya pengobatan dan PSΑ kemudian harus dipantau secara teratur. Setiap peningkatan yang dikonfirmasi dalam tingkat PSA minimal diri selama pengobatan dengan produk ini mungkin merupakan tanda adanya kanker prostat atau kepatuhan yang buruk terhadap pengobatan dengan produk ini dan harus dievaluasi dengan hati-hati, bahkan jika nilai-nilai ini tetap berada dalam kisaran normal untuk pria yang tidak menerima inhibitor 5α-reduktase. Untuk pasien yang menggunakan produk ini, penting untuk membandingkan nilai PSA dengan nilai PSA sebelumnya saat menafsirkan nilai PSA. Tidak mengonsumsi produk ini juga dapat memengaruhi hasil tes PSΑ. Oleh karena itu, ketika menafsirkan nilai PSΑ yang terisolasi pada pasien yang menerima produk ini selama 3 bulan atau lebih, nilai PSΑ harus digandakan dan kemudian dibandingkan dengan kisaran nilai normal pada pasien yang tidak menggunakan obat. Penerapan pengobatan dengan produk ini tidak mempengaruhi penggunaan PSA sebagai alat diagnostik tambahan untuk kanker prostat setelah nilai dasar baru telah ditetapkan. Rasio PSΑ bebas terhadap total PSΑ tetap stabil meskipun ada efek dari produk ini. Jika dokter memilih untuk menggunakan persentase PSΑ gratis sebagai tambahan untuk memantau perkembangan kanker prostat pada pasien yang diobati dengan produk ini, tidak perlu memeriksa nilai PSΑ. Kombinasi dutasteride dan tamsulosin menghasilkan perubahan serum PSΑ yang serupa dengan dutasteride saja. Pemeriksaan rektal dan tes lain untuk kanker prostat harus dilakukan sebelum memulai pengobatan dengan produk ini pada pasien dengan hiperplasia prostat jinak (BPH) dan secara berkala setelah pengobatan.
Peningkatan risiko kanker prostat tingkat tinggi
Dalam studi 4 tahun yang melibatkan subyek berusia 50-75 tahun, biopsi jaringan kanker prostat pra-pendaftaran negatif dan nilai PSA awal berkisar antara 2,5ng / ml hingga 10ng / ml (studi REDUCE). Insiden kanker prostat dengan skor Gleason 8-10 lebih tinggi pada kelompok yang diobati dengan produk ini (1%) dibandingkan dengan kelompok plasebo (0,5%) (lihat [Reaksi yang Merugikan]). Sebaliknya, tidak ada peningkatan insiden kanker prostat dengan skor Gleason 5-6 atau 7-10. Hubungan sebab akibat antara dutasteride dan kanker prostat tingkat tinggi belum dikonfirmasi. Signifikansi klinis dari ketidakseimbangan nilai antar kelompok tidak diketahui. Pasien yang menggunakan produk ini harus dievaluasi secara teratur untuk risiko kanker prostat, termasuk pengujian PSA.
Dalam studi tindak lanjut dua tahun tambahan dari pasien yang awalnya terdaftar dalam studi kemoprevensi dutasteride (REDUCE), tingkat diagnosis kanker prostat baru rendah (kelompok dutasteride [n = 14, 1,2%], kelompok plasebo [n = 7, 0,7%]) dan tidak ada kasus baru kanker prostat dengan skor Gleason 8-10.
Pada pasien yang menggunakan inhibitor 5a-reduktase lain (finasteride 5mg) dalam uji klinis terkontrol plasebo selama 7 tahun, kejadian kanker prostat dengan skor Gleason 8-10 juga meningkat (1,8% pada kelompok finasteride dan 1,1% pada kelompok plasebo). Tindak lanjut jangka panjang (hingga 18 tahun) menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kelompok finasteride dan plasebo dalam hal kelangsungan hidup secara keseluruhan (rasio risiko, 1,02; interval kepercayaan 95%: 0,97-1,08) atau kelangsungan hidup setelah diagnosis kanker prostat (rasio risiko, 1,01, interval kepercayaan 95%, 0,85-1,20).
Inhibitor 5α-reduktase dapat meningkatkan risiko perkembangan pada kanker prostat tingkat tinggi. Tidak jelas apakah efek inhibitor 5α-reduktase dalam mengurangi volume prostat atau faktor terkait percobaan mempengaruhi hasil uji coba ini.
Efek samping kardiovaskular
Dalam dua studi klinis 4 tahun (studi CombAT dan studi REDUCE), kejadian gagal jantung (gabungan dari kejadian yang dilaporkan, terutama gagal jantung dan gagal jantung kongestif) lebih tinggi pada subjek yang diberi kombinasi produk ini dan antagonis reseptor alfa (terutama tamsulosin) daripada pada subjek yang tidak diberi kombinasi. Dalam kedua penelitian, kejadian gagal jantung rendah (≤1%) dan berbeda antar penelitian. Tidak ada ketidakseimbangan antar-kelompok dalam efek samping kardiovaskular yang diamati dalam kedua studi. Hubungan sebab akibat antara produk ini (baik sendiri atau dalam kombinasi dengan antagonis reseptor alfa) dan gagal jantung belum dikonfirmasi.
Dalam meta-analisis dari 12 studi klinis acak, plasebo atau terkontrol obat (n = 18.802), risiko kejadian buruk kardiovaskular selama pemberian dutasteride dievaluasi (dengan perbandingan dengan kelompok kontrol) dan hasilnya ditemukan untuk gagal jantung (RR 1,05; interval kepercayaan 95%: 0,71, 1,57), infark miokard akut (RR 1,00; 95% interval kepercayaan: 0,77, 1,30) dan stroke (RR 1,20; interval kepercayaan 95%: 0,88, 1,64) tidak ditemukan peningkatan yang signifikan secara statistik pada kejadian kardiovaskular yang merugikan.
Kanker payudara
Laporan kejadian kanker payudara pada pria yang diterima selama uji klinis dan pasca pemasaran relatif jarang terjadi. Namun, studi epidemiologi menunjukkan bahwa risiko kanker payudara pria tidak meningkat dengan penggunaan 5 alpha-reductase inhibitor. Dokter harus menginstruksikan pasien mereka untuk segera melaporkan setiap perubahan pada jaringan payudara mereka, seperti benjolan atau keluarnya cairan dari puting.
Evaluasi gangguan urologi lainnya
Kondisi urologis lain yang dapat menyebabkan gejala serupa harus dipertimbangkan sebelum memulai pengobatan dengan produk ini. Selain itu, BPH dan kanker prostat dapat terjadi bersamaan.
Risiko janin
Wanita hamil tidak boleh terpapar produk ini. Dutasteride diserap melalui kulit dan dapat menyebabkan kematian janin yang tidak disengaja. Jika seorang wanita hamil bersentuhan dengan produk yang tumpah, area kontak harus segera dicuci dengan sabun dan air (lihat [Kehamilan dan Laktasi] / [Farmakokinetik]).
Donor darah
Darah tidak boleh disumbangkan setidaknya selama 6 bulan setelah dosis terakhir dutasteride. Tujuannya adalah untuk menghentikan dutasteride yang tersisa di dalam tubuh selama periode yang diperpanjang ini agar tidak mempengaruhi wanita hamil melalui transfusi darah.
Pengaruh karakteristik semen
Efek dosis harian 0,5 mg dutasteride 0,5 mg pada karakteristik air mani dinilai pada sukarelawan normal berusia 18 hingga 52 tahun (n = 27 dutasteride, n = 23 plasebo) melalui 52 minggu pengobatan dan pada 24 minggu tindak lanjut pasca perawatan. Pada 52 minggu, ketika dikoreksi untuk perubahan awal pada kelompok plasebo, persentase rata-rata penurunan jumlah sperma total, volume air mani, dan motilitas sperma pada awal pada kelompok dutasteride masing-masing adalah 23%, 26%, dan 18%. Konsentrasi sperma dan morfologi sperma tidak terpengaruh. Pada tindak lanjut pasca perawatan 24 minggu, persentase rata-rata perubahan jumlah sperma total pada kelompok dutasteride tetap di bawah 23% dari baseline. Parameter air mani rata-rata tetap dalam batas normal pada semua titik waktu dan tidak memenuhi kriteria yang telah ditentukan untuk perubahan signifikan secara klinis (30%), kecuali untuk dua subjek dalam kelompok dutasteride yang jumlah spermanya menurun lebih dari 90% pada 52 minggu dan sebagian pulih pada tindak lanjut 24 minggu. Signifikansi klinis dari efek dutasteride pada karakteristik semen kesuburan pada pasien individu tidak diketahui.
Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Berdasarkan sifat farmakodinamik dutasteride, pengobatan dengan dutasteride diperkirakan tidak akan mempengaruhi kemampuan mengemudi atau mengoperasikan mesin.
Penggunaan pada Wanita Hamil dan Menyusui]
Kehamilan tingkat X. Produk ini dikontraindikasikan pada wanita yang sedang hamil atau berencana untuk hamil. Produk ini dikontraindikasikan pada wanita.
Kesuburan
Efek dutasteride 0,5 mg/hari pada karakteristik semen dievaluasi pada sukarelawan normal berusia 18 sampai 52 tahun (dutasteride n=27, plasebo n=23) selama 52 minggu pengobatan dan pada 24 minggu tindak lanjut pasca pengobatan. Pada 52 minggu, persentase rata-rata penurunan dari baseline (bila disesuaikan dengan perubahan dari baseline pada kelompok plasebo) dalam jumlah sperma total, volume air mani, dan motilitas sperma masing-masing adalah 23%, 26%, dan 18%. Konsentrasi sperma dan morfologi sperma tidak terpengaruh. Setelah masa tindak lanjut 24 minggu, persentase rata-rata perubahan jumlah sperma total pada kelompok dutasteride tetap pada 23% di bawah nilai awal. Meskipun nilai rata-rata semua parameter semen tetap berada dalam kisaran normal pada semua titik waktu dan tidak memenuhi kondisi yang telah ditentukan sebelumnya yaitu perubahan signifikan secara klinis (30%), dua subjek dalam kelompok dutasteride mengalami penurunan jumlah sperma lebih dari 90% dari awal pada minggu ke-52, yang sebagian pulih selama periode tindak lanjut 24 minggu. Signifikansi klinis dari efek dutasteride pada karakteristik semen dalam hal kesuburan pasien individu tidak jelas.
Wanita hamil
Dutasteride belum diteliti pada wanita.
Produk ini adalah inhibitor 5a-reduktase yang menghalangi pengurangan testosteron menjadi dihidrotestosteron (DHT), hormon seks yang penting untuk perkembangan genital pria normal. Dalam uji toksisitas reproduksi dan perkembangan pada hewan, dutasteride mencegah perkembangan normal organ genital pada janin jantan. Oleh karena itu, bila digunakan pada wanita hamil produk ini dapat menyebabkan toksisitas janin. Jika produk ini digunakan selama kehamilan atau dalam persiapan untuk kehamilan, potensi bahaya bagi janin harus diperhatikan. Seperti inhibitor 5α-reduktase lainnya, pasien harus disarankan untuk menggunakan kondom untuk menghindari paparan pasangan mereka terhadap air mani ketika pasangan pasien hamil atau berisiko hamil.
Karena inhibitor 5a-reduktase secara fisiologis menghambat konversi testosteron menjadi dihidrotestosteron DHT, mereka dapat menyebabkan malformasi genital pada bayi laki-laki. Gejalanya mirip dengan yang terlihat pada janin laki-laki dengan cacat genetik 5a-reduktase. Dutasteride diserap secara transdermal. Untuk menghindari potensi paparan janin, wanita yang sedang hamil atau mempersiapkan kehamilan tidak boleh terpapar produk ini. Jika terjadi kontak dengan softgels yang bocor, area kontak harus segera dicuci dengan sabun dan air (lihat [Precautions]). Dutasteride disekresikan dalam air mani. Pada pria yang diobati dengan dutasteride, konsentrasi tertinggi dalam air mani adalah 14 ng/ml. Ini sesuai dengan konsentrasi 0,0175 ng/ml dutasteride yang terdeteksi pada wanita dengan berat 50 kg setelah hubungan intim setiap hari dengan pria yang menerima dutasteride dan menerima 5 ml air mani (dengan asumsi penyerapan 100%). Dalam penelitian pada hewan, konsentrasi ini 100 kali lebih tinggi daripada konsentrasi minimum yang menyebabkan malformasi genital pada pria. Dutasteride sangat terikat (>96%) dengan protein dalam air mani manusia. Hal ini dapat mengurangi jumlah dutasteride yang diserap melalui vagina.
Wanita menyusui
Produk ini dikontraindikasikan pada wanita usia subur, termasuk wanita yang sedang menyusui. Tidak diketahui apakah dutasteride diekskresikan dalam ASI.
Penggunaan untuk Anak
Produk ini dikontraindikasikan pada anak-anak dan remaja.
Penggunaan geriatri
Dalam 3 uji klinis dari 2167 pasien pria yang diobati dengan dutasteride, 60% dari mereka berusia 65 tahun atau lebih.
Dalam 3 uji klinis dari 2167 pasien pria yang diobati dengan dutasteride, 60% berusia 65 tahun atau lebih dan 15% berusia 75 tahun atau lebih. Dalam hal keamanan dan kemanjuran, tidak ada perbedaan yang signifikan antara subjek-subjek ini dan mereka yang lebih muda dari mereka, tetapi tidak dapat dikecualikan bahwa subjek yang lebih tua memiliki sensitivitas yang lebih besar. Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada lansia (lihat [Farmakokinetik]).
Interaksi Obat]
Penghambat sitokrom P450 3Α
Studi metabolisme obat in vitro telah menunjukkan bahwa dutasteride dimetabolisme oleh isoenzim sitokrom P450 manusia CYP3A4. Oleh karena itu, konsentrasi darah dutasteride dapat meningkat dengan adanya inhibitor CYP3A4. Efek inhibitor CYP3Α4 yang kuat pada dutasteride belum diteliti. Gunakan dengan hati-hati pada pasien yang menggunakan inhibitor enzim CYP3Α4 kronis yang kuat karena interaksi obat.
Tidak ada studi interaksi obat formal yang telah dilakukan dengan inhibitor kuat CYP3Α4. Kombinasi jangka panjang dutasteride dengan penghambat enzim CYP3Α4 yang kuat (misalnya, ritonavir oral, indinavir, nefazodone, itraconazole dan ketoconazole) dapat meningkatkan kadar dutasteride dalam darah. Uji coba interaksi obat klinis belum dilakukan untuk menilai efek inhibitor enzim CYP3Α pada farmakokinetik dutasteride.
Karena margin keamanan yang luas (hingga 10 kali dosis yang dianjurkan diberikan kepada pasien selama maksimal enam bulan), pengurangan clearance dengan adanya inhibitor CYP3A4 dan konsekuensi peningkatan paparan dutasteride tidak mungkin signifikan secara klinis dan oleh karena itu tidak diperlukan penyesuaian dosis.
Dalam studi in vitro, dutasteride tidak dimetabolisme oleh isozim sitokrom P450 manusia CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 dan CYP2D6.
Dutasteride tidak menghambat enzim pemetabolisme obat sitokrom P450 manusia dalam studi in vitro dan tidak menginduksi isozim sitokrom P450 CYP1A, CYP2B dan CYP3A dalam studi in vivo pada tikus dan anjing.
Antagonis alfa-adrenoseptor
Pemberian bersama produk ini dengan tamsulosin atau terazosin tidak berpengaruh pada farmakokinetik keadaan-mapan dari antagonis alfa-adrenergik. Efek pemberian tamsulosin atau terazosin pada parameter farmakokinetik dutasteride belum dievaluasi.
Antagonis saluran kalsium
Kombinasi verapamil atau diltiazem menurunkan klirens dutasteride dan mengakibatkan peningkatan paparan dutasteride. Peningkatan paparan dutasteride tidak dianggap signifikan secara klinis dan penyesuaian dosis tidak dianjurkan. Dalam analisis farmakokinetik populasi, penurunan klirens dutasteride ditemukan ketika diberikan bersama dengan inhibitor CYP3Α4 verapamil (-37%, n = 6) dan diltiazem (-44%, n = 5). Sebaliknya, tidak ada pengurangan clearance ketika amlodipine, antagonis saluran kalsium lain yang bukan inhibitor CYP3Α4, diberikan bersama dengan dutasteride (+ 7%, n = 4).
Colesevelam
Pemberian dosis tunggal 5 mg dutasteride softgels diikuti 1 jam kemudian oleh 12 g colesevelam tidak mempengaruhi bioavailabilitas relatif dutasteride.
Digoxin
Pemberian 0,5 mg produk ini setiap hari dalam kombinasi dengan digoksin selama 3 minggu tidak mengubah farmakokinetik keadaan-mapan digoksin.
Warfarin
Produk ini, diberikan 0,5 mg setiap hari dalam kombinasi dengan warfarin selama 3 minggu, tidak mengubah farmakokinetik keadaan-mapan dari isomer S- atau R-warfarin atau mengubah efek warfarin pada waktu protrombin.
Lainnya
Studi in vitro telah menunjukkan bahwa dutasteride tidak menggantikan acenocoumarol, fenilpropionik coumarin, diazepam atau fenitoin dari protein plasma dan bahwa senyawa model ini tidak menggantikan dutasteride. Senyawa yang telah dipelajari pada pria untuk interaksi obat termasuk warfarin dan digoxin, dan tidak ada interaksi farmakokinetik atau farmakodinamik yang signifikan secara klinis yang telah diamati.
Meskipun tidak ada studi interaksi spesifik yang telah dilakukan dengan menggunakan senyawa lain, sekitar 90% dari subyek yang menerima dutasteride dalam studi fase III yang besar menggunakan obat lain secara bersamaan. Dalam uji klinis, tidak ada interaksi merugikan yang signifikan secara klinis yang diamati ketika dutasteride diberikan bersamaan dengan agen anti-hiperlipidemia, penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE), penghambat beta-adrenergik, penghambat saluran kalsium, kortikosteroid, diuretik, obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), penghambat fosfodiesterase tipe V, dan antibiotik kuinolon.
[Overdosis obat].
Dalam uji coba sukarelawan, dutasteride diberikan pada dosis harian tunggal hingga 40 mg / hari (80 kali dosis terapeutik) selama 7 hari berturut-turut tanpa masalah keamanan yang signifikan. Dalam uji klinis, subjek yang mengonsumsi 5 mg dutasteride setiap hari selama 6 bulan tidak mengalami efek samping tambahan dibandingkan dengan mengambil dosis terapeutik 0,5 mg. Karena tidak ada penawar khusus untuk dutasteride, pengobatan simtomatik dan suportif yang tepat harus diberikan jika terjadi gejala overdosis yang dicurigai.
Farmakologi dan Toksikologi
Efek farmakologis
Dutasteride menghambat konversi testosteron menjadi dihidrotestosteron (DHT). Sebagai androgen, DHT berperan dalam perkembangan awal dan pembesaran prostat selanjutnya. Testosteron dikonversi menjadi DHT oleh enzim 5α-reduktase, yang memiliki dua isozim, tipe I dan tipe II. Isozim tipe II terutama ditemukan di jaringan reproduksi, sedangkan isozim tipe I juga bertanggung jawab untuk konversi testosteron di kulit dan hati.
Dutasteride adalah inhibitor kompetitif spesifik dari isozim tipe I dan tipe II dari 5α-reduktase dan membentuk kompleks enzim yang stabil dengan 5α-reduktase. Disosiasi in vivo dan in vitro dari kompleks enzim telah diukur dan terbukti sangat rendah. Dutasteride tidak berikatan dengan reseptor androgen manusia.
Studi toksikologi
Toksisitas SSP: Pemberian dutasteride secara oral berulang-ulang pada tikus dan anjing pada 425 dan 315 kali paparan klinis normal dari prodrug menghasilkan toksisitas SSP non-spesifik dan reversibel pada beberapa hewan, tetapi tidak ada perubahan histopatologis yang signifikan yang diamati.
Genotoksisitas.
Uji Ames untuk dutasteride, uji aberasi kromosom untuk sel CHO dan uji mikronukleus untuk tikus semuanya negatif. Uji Ames atau uji Ames yang disederhanakan untuk dua metabolit utama manusia adalah negatif.
Toksisitas reproduksi.
Pemberian oral dutasteride pada tikus jantan yang matang secara seksual selama 31 minggu dengan dosis 0,05, 10, 50 dan 500 mg / kg / hari (konsentrasi prodrug setara dengan 0,1 hingga 110 kali paparan klinis normal) menghasilkan penurunan kesuburan yang bergantung pada dosis dan waktu; pada kelompok 50 dan 500 mg / kg / hari, jumlah absolut spermatozoa dalam epididimis cauda menurun, tetapi konsentrasi sperma dalam semen Pada kelompok 50 dan 500 mg / kg / hari, penurunan jumlah sperma epididimis absolut diamati, tetapi tidak ada penurunan yang signifikan dalam konsentrasi sperma dalam cairan mani; pengurangan berat epididimis, prostat dan vesikula seminalis; dan perubahan mikroskopis dalam sistem reproduksi pria. Efek dutasteride pada kesuburan bersifat reversibel, dengan semua kelompok dosis berangsur-angsur pulih setelah 6 minggu penghentian dan jumlah sperma kembali normal setelah minggu ke-14. Perubahan terkait pengobatan 5α-reduktase termasuk degenerasi vakuolar sel epitel duktus epididimis dan berkurangnya kandungan sitoplasma sel epitel, konsisten dengan berkurangnya aktivitas sekresi di prostat dan vesikula seminalis. Setelah 14 minggu penghentian, perubahan mikroskopis menghilang pada kelompok dosis rendah dan sebagian pulih pada kelompok dosis yang tersisa. Kadar dutasteride yang rendah (0,6-17 ng / mL) terdeteksi dalam serum tikus jantan setelah pemberian dutasteride secara oral pada 10, 50 atau 500 mg / kg / hari selama 29-30 minggu dan kawin dengan betina yang tidak diberikan.
Dalam uji kesuburan tikus betina, hewan diberi dutasteride secara oral pada 0,05, 2,5, 12,5 dan 30 mg / kg / hari, menunjukkan pengurangan ukuran serasah, peningkatan serapan embrio dan feminisasi serasah jantan (berkurangnya jarak antara pori-pori anal dan reproduksi) pada kelompok ≥2,5 mg / kg / hari (konsentrasi obat prodromal setara dengan 2-10 kali dosis paparan klinis normal); ≥0,05 mg/kg/hari (0,02 kali paparan klinis normal dalam bentuk aslinya).
Pada tikus hamil, pemberian dutasteride secara oral dengan dosis kurang dari 10 kali dosis maksimum yang direkomendasikan untuk manusia (MRHD) (0,5 mg/dosis) mengakibatkan genitalia eksternal yang abnormal (jarak anal-genital berkurang pada kelompok 0,05 mg/kg/hari), perkembangan puting susu, hipospadia, dan kelenjar preputium yang membengkak pada janin jantan (semua kelompok dosis termasuk 0,05, 2,5, 12,5 dan 30 mg/kg/hari). Peningkatan kelahiran mati terlihat pada 111 kali dosis MRHD dan penurunan berat badan anak terlihat pada sekitar 15 kali dosis MRHD (2,5 mg/kg/hari). Peningkatan insiden variasi kerangka terlihat pada dosis sekitar 56 kali MRHD (12,5 mg/kg/hari).
Pada kelinci hamil (usia kehamilan 7-29 hari, yang meliputi perkembangan akhir genitalia eksternal), dutasteride diberikan secara oral pada 28-93 kali MRHD (30, 100 dan 200 mg / kg / hari) dan evaluasi histologis papila reproduksi janin menunjukkan bukti feminisasi pada janin jantan pada kelompok dosis yang digunakan. Dalam studi embrio-janin kelinci kedua, dosis oral diberikan pada 0,3-53 kali paparan klinis yang diharapkan (0,05, 0,4, 3,0 dan 30 mg / kg / hari) dan bukti feminisasi genital eksternal terlihat pada janin jantan pada semua kelompok dosis.
Kera hamil (12 / kelompok, hari 20-100 kehamilan) diberi dutasteride intravena pada 400, 780, 1.325 atau 2.010 ng / hari dan kadar darah dutasteride setara dengan konsentrasi dutasteride dalam semen manusia. Tidak ada kelainan yang signifikan dalam perkembangan genital eksternal janin laki-laki yang diamati. Pada dosis tertinggi, penurunan berat adrenal janin, penurunan berat prostat janin dan penurunan berat ovarium dan testis janin terlihat. Berdasarkan konsentrasi semen dutasteride tertinggi yang diukur pada pria yang diobati dengan dutasteride (14 ng/mL), dosis di atas sesuai dengan 0,8-16 kali tingkat paparan dutasteride maksimum yang mungkin terdeteksi pada wanita 50 kg setelah hubungan seksual harian dengan pria yang diobati dengan dutasteride yang menerima 5 mL paparan semen (dengan asumsi penyerapan 100%) (setara dengan 32-186 kali ng/kg harian). (32-186 kali dosis harian). Dutasteride sangat terikat protein (>96%) pada air mani pria, yang dapat mengurangi penyerapan transvaginal. Tidak jelas apakah metabolit pada kelinci atau monyet rhesus sama dengan yang ada pada manusia.
Untuk toksisitas reproduksi perinatal pada tikus, pemberian dutasteride secara oral pada 0,05, 2,5, 12,5 dan 30 mg / kg / hari menunjukkan bahwa perubahan feminisasi genital (yaitu berkurangnya jarak lubang anal-ke-genital, peningkatan kejadian hipospadia, perkembangan puting susu) terlihat pada tikus jantan generasi F1 pada kelompok ≥22,5 mg / kg / hari (konsentrasi obat prodromal setara dengan 14-90 kali MRHD) . Pada kelompok 0,05 mg/kg/hari (konsentrasi prodrug setara dengan 0,05 kali paparan klinis normal), bukti feminisasi terlihat dalam bentuk pengurangan ringan tetapi signifikan secara statistik dalam jarak antara lubang anal dan genital. Tingkat dosis 2,5 hingga 30 mg/kg/hari dikaitkan dengan perpanjangan masa kehamilan ibu, pengurangan durasi imolasi vagina pada keturunan betina, dan pengurangan berat prostat dan vesikula seminalis pada keturunan jantan. Dosisnya dikurangi. Efek pada refleks startle neonatal terlihat pada kelompok ≥12,5 mg / kg / hari dan peningkatan angka kelahiran mati pada kelompok 30 mg / kg / hari.
Karsinogenisitas.
Sebuah studi karsinogenisitas selama 2 tahun dilakukan pada tikus B6C3F1 yang diberikan pada dosis 3, 35, 250 dan 500 mg/kg/hari pada jantan dan 3, 35 dan 250 mg/kg/hari pada betina, yang menghasilkan peningkatan insiden adenoma hepatoseluler jinak pada 250 mg/kg/hari (konsentrasi obat prodromal setara dengan 290 kali paparan klinis normal) kelompok tikus betina. Insiden adenoma hepatoseluler jinak meningkat pada tikus betina pada 250 mg/kg/hari (konsentrasi prodrug setara dengan 290 kali paparan klinis normal). Dua dari tiga metabolit utama dutasteride pada manusia telah terdeteksi pada tikus. Beberapa metabolit ini pada tikus terpapar pada tingkat yang lebih rendah daripada yang ada pada manusia, dan beberapa tidak tersedia.
Dalam studi karsinogenisitas selama 2 tahun pada tikus Han Wistar yang diberikan pada dosis 1,5, 7,5 dan 53 mg/kg/hari pada jantan dan 0,8, 6,3 dan 15 mg/kg/hari pada betina, peningkatan insiden adenoma sel Leydig terlihat pada kelompok jantan 53 mg/kg/hari (konsentrasi prodrug setara dengan 135 kali paparan klinis normal). Peningkatan insiden adenoma sel Leydig pada kelompok 7,5 mg/kg/hari (konsentrasi prodrug setara dengan 52 kali paparan klinis normal) dan 53 mg/kg/hari pada tikus jantan menegaskan bahwa pengobatan inhibitor 5α-reduktase berkorelasi positif dengan perubahan proliferatif pada sel Leydig dan kadar hormon luteinizing dalam sirkulasi tubuh, yang konsisten dengan 5α-reduktase. dihambat, konsisten dengan efek pada sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad. Pada dosis yang cukup tinggi untuk menginduksi tumor, kadar hormon luteinising pada tikus meningkat sebesar 167%. Dalam penelitian ini, karsinogenisitas metabolit utama pada manusia juga diselidiki pada tikus sekitar 1-3 kali tingkat paparan klinis.
Farmakokinetik]
Farmakokinetik dutasteride dapat digambarkan sebagai proses penyerapan primer dan dua jalur eliminasi paralel, satu jalur jenuh (tergantung konsentrasi) dan jalur tidak jenuh lainnya (tidak tergantung konsentrasi).
Penyerapan
Setelah pemberian oral dosis tunggal 0,5 mg dutasteride softgels 0,5 mg, dutasteride mencapai konsentrasi puncak dalam 2 sampai 3 jam. Ketersediaan hayati absolut sekitar 60% (kisaran: 40% hingga 94%) pada 5 subjek sehat. Ketika dikonsumsi dengan makanan, konsentrasi plasma maksimum berkurang 10% hingga 15%, yang tidak signifikan secara klinis.
Distribusi
Data farmakokinetik dari dosis oral tunggal dan ganda menunjukkan bahwa dutasteride memiliki volume distribusi yang besar (300-500 L) dan pengikatan yang tinggi terhadap protein plasma (99,0%) dan glikoprotein asam alfa-1 (96,6%).
Dalam uji klinis dengan subjek sehat (n = 26) yang menggunakan dutasteride 0.5mg setiap hari selama 12 bulan, konsentrasi dutasteride rata-rata dalam air mani pada 12 bulan adalah 3.4ng / ml (kisaran: 0.4-14ng / ml) dan mencapai konsentrasi keadaan mapan pada bulan ke-6, yang mirip dengan data dalam darah. Pada bulan ke-12, 11,5% dari konsentrasi darah dutasteride diubah menjadi air mani.
Metabolisme dan pembersihan
Dutasteride sebagian besar dimetabolisme dalam tubuh manusia. Secara in vitro, dutasteride dimetabolisme oleh isozim sitokrom CYP3Α4 dan CYP3Α5 menjadi dua metabolit monohidroksi (4′-hidroksidutasterida, 6-hidroksidutasterida) dan satu metabolit dihidroksi (6,4′-dihidroksidutasterida) di samping metabolit monohidroksi (15-hidroksidutasterida) yang juga dimetabolisme oleh CYP3Α4. Secara in vitro, dutasteride tidak dimetabolisme oleh isozim sitokrom P450 CYP1Α2, CYP2Α6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 dan CYP2E1. Spektrometri massa dutasteride yang diberikan pada dosis sampai dutasteride berada dalam keadaan stabil dalam serum manusia memungkinkan deteksi tiga metabolit utama (4′-hidroksidutasteride, 6-hidroksidutasteride dan 1,2-bishydroxydutasteride) dan dua metabolit minor (6,4′-bishydroxydutasteride dan 15-hydroxydutasteride). Stereoselektivitas reaksi hidroksilasi pada posisi 6 dan 15 belum diketahui. Dalam percobaan in vitro, 4′-hydroxydutasteride dan 1,2-dihydroxydutasteride mampu memblokir kedua isoform 5α-reduktase manusia lebih kuat daripada dutasteride. Aktivitas 6β-hydroxydutasteride mirip dengan dutasteride.
Mayoritas dutasteride dan metabolitnya diekskresikan dalam feses. Sekitar 5% dari dosis yang diberikan diekskresikan sebagai dutasteride dalam bentuk aslinya (1% sampai 15%) dan sekitar 40% sebagai metabolit dutasteride (2% sampai 90%). Dalam urin manusia, hanya sejumlah kecil dutasteride dalam bentuk aslinya yang terdeteksi (kurang dari 0,1% dari dosis yang diberikan). Oleh karena itu, sekitar 55% dutasteride diekskresikan dengan cara yang tidak diketahui secara rata-rata (kisaran: 5% hingga 97%).
Waktu paruh eliminasi akhir untuk dutasteride untuk mencapai konsentrasi kondisi-mapan adalah sekitar 5 minggu. Konsentrasi steady-state dalam serum adalah 40 ng/ml ketika dutasteride diberikan pada 0,5 mg/hari selama 1 tahun, dan mencapai sekitar 65% dari steady-state setelah 1 bulan pemberian dosis dan 90% dari steady-state setelah 3 bulan pemberian dosis. Karena waktu paruh dutasteride yang panjang, konsentrasi serum (>0,1 ng/ml) masih dapat dideteksi 4 sampai 6 bulan setelah penghentian pengobatan.
Populasi khusus
Pasien anak.
Studi farmakokinetik dutasteride belum dilakukan pada remaja yang berusia kurang dari 18 tahun.
Pasien geriatri.
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada lansia. Dosis tunggal 5 mg dutasteride diberikan kepada subjek pria sehat berusia 24 hingga 87 tahun dan dievaluasi untuk farmakokinetik dan farmakodinamik. Dalam uji coba dosis tunggal ini, waktu paruh dutasteride meningkat seiring bertambahnya usia (sekitar 170 jam antara usia 20 dan 49 tahun, sekitar 260 jam antara usia 50 dan 69 tahun, dan sekitar 300 jam di atas usia 70 tahun). Dalam tiga percobaan dari total 2167 pasien pria yang diobati dengan dutasteride, 60% dari pasien ini berusia 65 tahun ke atas dan 15% berusia 75 tahun ke atas. Tidak ada perbedaan besar dalam hal keamanan dan kemanjuran antara pasien yang lebih tua dan lebih muda ini.
Jenis kelamin.
Produk ini dikontraindikasikan pada wanita yang sedang hamil atau akan hamil dan tidak boleh digunakan pada wanita lain (lihat [Kontraindikasi], [Perhatian]). Farmakokinetik dutasteride pada wanita belum diteliti.
Perlombaan.
Efek ras pada farmakokinetik dutasteride belum diteliti.
Gangguan ginjal.
Efek gangguan ginjal pada farmakokinetik dutasteride belum diteliti. Namun, konsentrasi yang diukur dalam urin orang yang menggunakan dutasteride 0,5 mg pada konsentrasi steady-state kurang dari 0,1%; oleh karena itu, dutasteride tidak memerlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI]).
Gangguan hati.
Efek gangguan hati pada farmakokinetik dutasteride belum diteliti. Karena dutasteride terutama dibersihkan oleh metabolisme, peningkatan kadar plasma dutasteride dan waktu paruh dutasteride yang berkepanjangan diharapkan pada pasien dengan gangguan hati (lihat [Dosis] dan [Perhatian]).
Interaksi Obat
Penghambat sitokrom P450.
Tidak ada uji klinis yang mengevaluasi interaksi obat-obat dari inhibitor CYP3Α pada farmakokinetik dutasteride. Namun, berdasarkan data dari uji coba in vitro, pemberian bersama dengan inhibitor CYP3Α4/5 seperti ritonavir, ketoconazole, isoptin, diltiazem, metformin, vinblastine, dan ciprofloxacin meningkatkan kadar dutasteride dalam darah.
Dalam model metabolisme in vitro, dutasteride pada 1000 ng/ml tidak menghambat keluarga enzim sitokrom P450 manusia (CYP1Α2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, α dan CYP3Α4), konsentrasi 25 kali lebih besar dari konsentrasi serum steady-state pada manusia.
Antagonis alfa-adrenoseptor.
Dalam uji coba crossover tunggal pada subjek sehat, kombinasi softgels dutasteride dan tamsulosin atau terazosin tidak berpengaruh pada farmakokinetik keadaan-mapan dari antagonis alfa-adrenoseptor. Meskipun efek penggunaan tamsulosin atau terazosin pada parameter farmakokinetik dutasteride belum dievaluasi. Perubahan konsentrasi DHT serupa ketika diobati dengan softgels dutasteride saja dan dalam kombinasi.
Antagonis saluran kalsium.
Dalam uji coba farmakokinetik manusia, kombinasi softgels dutasteride dengan inhibitor CYP3Α4 mengakibatkan penurunan clearance dutasteride. Ini menurun sebesar 37% (n=6) dalam kombinasi dengan isoptin dan 44% (n=5) dalam kombinasi dengan diltiazem. Sebaliknya, kombinasi softgels dutasteride dengan penghambat antagonis saluran kalsium non-CYP3Α4 lainnya, seperti amlodipine, tidak mengurangi klirens dutasteride (+7%, n=4).
Dalam kombinasi dengan isoptin dan diltiazem, pembersihan dutasteride berkurang dan paparan meningkat; efek ini tidak signifikan secara klinis dan tidak diperlukan penyesuaian dosis.
Colesevelam.
Pada 12 subyek sehat, dosis tunggal 5 mg dutasteride softgels yang diberikan 1 jam setelah 12 g kaufenamide tidak mempengaruhi bioavailabilitas relatif dutasteride.
Digoxin.
Pemberian dutasteride 0,5 mg setiap hari dalam kombinasi dengan digoxin selama 3 minggu tidak mengubah farmakokinetik keadaan-mapan digoxin dalam percobaan yang melibatkan 20 sukarelawan sehat.
Warfarin.
Dalam uji coba terhadap 23 subjek sehat, dutasteride 0,5 mg yang diberikan setiap hari dalam kombinasi dengan warfarin selama 3 minggu tidak mengubah farmakokinetik keadaan-mapan dari isomer S- atau R-warfarin atau mengubah efek warfarin pada waktu protrombin.
Perawatan lainnya.
Meskipun tidak ada uji coba interaksi obat-obat yang telah dilakukan dengan senyawa lain, sekitar 90% subjek yang diobati dengan softgels dutasteride juga menggunakan obat lain secara bersamaan dalam uji coba keamanan dan kemanjuran terkontrol plasebo 3-kelompok secara acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo. Tidak ada interaksi obat yang merugikan secara klinis yang signifikan yang diamati ketika dutasteride softgels dikombinasikan dengan agen anti-hiperlipidemia, penghambat enzim pengubah angiotensin, antagonis reseptor beta, penghambat saluran kalsium, steroid, diuretik, obat antiinflamasi non-steroid, penghambat fosfodiesterase tipe-V dan antibiotik aldosteron.
Penyimpanan]
Segel dan simpan di bawah 30℃.
Pengemasan
10 kapsul / piring x 1 piring / tas x 1 tas / kotak.
[Tanggal kedaluwarsa].
24 bulan.
【Standar eksekusi
YBBHXXXXXXXXXX
Nomor Persetujuan】
Nomor Registrasi Obat Negara】 HXXXXXXXXXXXX
[Pemegang Izin Pemasaran Obat
Nama Perusahaan: Sichuan Guowei Pharmaceutical Co.
Alamat Terdaftar: Distrik Baru, Zona Pengembangan Ekonomi Meishan, Provinsi Sichuan
Kode Pos: 620000
Nomor telepon: 028-85125108-815
Nomor Fax: 028-85125108-815
Produsen
Nama perusahaan: Sichuan Guowei Pharmaceutical Co.
Alamat Produksi: Zona Pengembangan Ekonomi Meishan Distrik Baru
Kode Pos: 620000
Nomor telepon: 028-85319552 (penjualan) 028-38662609 (kualitas)
Nomor faks: 028-85125108-810
Situs web: http://www.cdgowell.com