Leflunomide (LEF) adalah salah satu dari serangkaian struktur kimia yang mengandung fluorin yang disintesis oleh perusahaan Jerman Hoeschst pada akhir tahun 1970-an selama pengembangan pestisida pertanian. Pada tahun 1998, uji klinis Leflunomide untuk pengobatan artritis reumatoid selesai di AS dan pada bulan September di tahun yang sama, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui Leflunomide untuk dipasarkan di AS sebagai obat modifikasi penyakit untuk pengobatan artritis reumatoid. Di Tiongkok, uji klinis berskala besar diselesaikan pada tahun 1999 dan secara resmi disetujui oleh Chinese Drug Administration (SDA) dan pada bulan Maret 2009, Chinese Drug Administration menyetujui indikasi baru untuk Leflunomide (nama dagang Airova), yang diproduksi oleh Suzhou Changzheng-Xinkai Pharmaceutical Co. Pada tanggal 27 Januari 2004, Kementerian Kesehatan, Tenaga Kerja, dan Kesejahteraan Jepang dan Aventis (produsen LEF di Jepang) bersama-sama menerbitkan satu set data: dari 3360 pasien yang terdaftar pada LEF, terjadi 16 kasus penyakit paru-paru interstitial (4,8%); dari jumlah ini, 5 meninggal (1,5%); dari kematian tersebut, 2 kemungkinan terkait dengan penggunaan LEF. Data tersebut dipublikasikan dan menarik perhatian luas dari komunitas farmasi global. Sejak itu, beberapa kasus Leflunomide yang menyebabkan pneumonia dan pneumonia interstitial telah dilaporkan di seluruh dunia. Pada bulan Februari dan April 2004, The Lancet menerbitkan dua artikel yang merinci korelasi antara penggunaan LEF dan perkembangan penyakit paru-paru interstitial, yang menunjukkan bahwa hanya 80 kasus penyakit paru-paru interstitial yang terjadi pada populasi 400.000 pasien RA sejak diperkenalkannya LEF, tanpa kematian yang dilaporkan kecuali di Jepang. Makalah penelitian tentang semua DMARD dan risiko infeksi diterbitkan dalam AutoimmunityReviews pada bulan November 2008. Para penulis melakukan meta-analisis terhadap sejumlah besar uji coba observasi terkontrol secara acak dan terbuka yang menganalisis 16788 pasien RA dengan rata-rata tindak lanjut 3,5 tahun dan menemukan bahwa risiko infeksi akibat leflunomide tidak secara signifikan lebih tinggi (HR = 1,2, 95% CI: 1,0-1,5), dengan rata-rata 3,30 kasus/100 pasien-tahun (95% CI: 1,65-5,9), dan hasil meta-analisis menunjukkan bahwa leflunomide Profil keamanan Leflunomide baik dan tidak secara signifikan meningkatkan kejadian infeksi seperti pneumonia pada pasien yang menggunakannya. Pada bulan Juni 2008, sebuah studi kohort yang diterbitkan dalam ModRheumatol of the Japanese Society for Rheumatology menunjukkan bahwa pasien dengan riwayat cedera paru interstitial sebelumnya berisiko mengembangkan ILD pada LEF (OddsRatios 8,17); selain itu, penerapan dosis kombinasi, merokok dan berat badan rendah (di bawah 40kg) juga meningkatkan risiko pengembangan ILD. OddsRatios masing-masing adalah 3,97, 3,12, dan 2,91. Pada bulan Agustus 2009, jurnal Rheumatology menerbitkan analisis komprehensif dari kasus-kasus yang dilaporkan terkait pneumonia terkait leflunomide yang diterbitkan hingga saat ini oleh BatsiChikura dkk. di Royal Liverpool University. Hasil penelitian menemukan bahwa total 32 kasus (13 laki-laki dan 19 perempuan) pneumonia terkait leflunomide telah dilaporkan dalam literatur sampai saat ini, semuanya pada pasien dengan rheumatoid arthritis. Semua pasien yang mengembangkan pneumonia memiliki riwayat metotreksat atau penyakit paru-paru interstitial. 80% kasus mengembangkan pneumonia terkait leflunomide dalam 20 minggu pertama memulai leflunomide. Sebagian besar pasien yang mengembangkan pneumonia interstitial dalam waktu 12 minggu setelah minum obat adalah pasien dengan dosis pemuatan atau memiliki riwayat penyakit paru-paru interstitial sebelumnya. Tingkat kematian yang dilaporkan dari 32 pasien adalah 19%, di mana 2 kematian terjadi pada pasien dengan pneumonia terkait MTX sebelumnya. Risiko kematian akibat pneumonia terkait leflunomid lebih tinggi pada pasien dengan: (1) kerusakan alveolar yang menyebar; (2) pneumonia interstitial sebelumnya; dan (3) lesi vitreous lamellar pada HRCT. Selain itu, pemberian abciximide dalam pengobatan pneumonia terkait leflunomide tidak memperbaiki prognosis pasien. Singkatnya, pneumonia interstitial adalah kejadian buruk yang jarang terjadi dengan leflunomide dan faktor risiko utama meliputi: usia (lansia), merokok, tingkat keparahan penyakit pasien, riwayat penyakit paru-paru komorbiditas sebelumnya dan kombinasi obat yang dapat menyebabkan kerusakan paru-paru (misalnya, MTX). Dokter harus mengambil riwayat medis yang ketat ketika meresepkan Leflunomide, melakukan radiografi dada / CT dalam kasus yang dicurigai untuk menyingkirkan penyakit paru-paru, hindari meresepkan LEF untuk pasien dengan penyakit paru-paru sebelumnya, dan menindaklanjuti dengan cermat saat mengonsumsi obat.