Temuan penelitian saat ini umumnya setuju bahwa perkembangan tumor adalah hasil dari kombinasi faktor-faktor, dan perkembangan kanker mulut tidak terkecuali. Dugaan penyebab kanker mulut secara luas dibagi menjadi faktor intrinsik dan ekstrinsik. Faktor intrinsik meliputi kerentanan genetik, faktor psikosomatik, faktor kekebalan tubuh, kadar hormon dan berbagai mutasi genetik. Penting untuk ditekankan bahwa kanker mulut, seperti kebanyakan tumor lainnya, tidak diwariskan secara langsung, tetapi diekspresikan melalui ‘kerentanan’ genetik, yang merupakan kualitas individu yang merupakan predisposisi kanker dan membutuhkan kombinasi faktor-faktor lain untuk menyebabkan kanker berkembang. Namun, individu dengan riwayat kanker dalam keluarga yang jelas perlu lebih waspada. Keadaan mental dan psikologis juga berdampak pada perkembangan kanker mulut, dan mempertahankan keadaan pikiran yang positif, optimis dan ceria dapat sangat membantu dalam mencegah perkembangan kanker mulut. Faktor ekstrinsik mencakup faktor fisik dan kimiawi. Perlu dicatat bahwa ada korelasi yang jelas antara terjadinya kanker mulut dengan merokok dan konsumsi alkohol. Tembakau mengandung banyak mutagen, yang berkaitan erat dengan kanker mulut, sedangkan alkohol adalah promotor kanker. Mengunyah tembakau lebih berbahaya daripada merokok dalam menyebabkan kanker mulut. Di Hunan dan Hainan di Tiongkok selatan, banyak orang memiliki kebiasaan mengunyah sirih pinang, yang merupakan faktor penting dalam tingginya insiden kanker mulut di daerah-daerah ini. Iritasi kronis jangka panjang diduga sebagai faktor karsinogenik. Iritasi jangka panjang dan sering pada bagian mukosa mulut yang sesuai oleh akar mulut pasien, ujung gigi yang tajam dan gigi palsu yang tidak sesuai dapat menyebabkan ulkus kronis dan bahkan kanker. Perokok cerutu dan pipa dalam jangka panjang rentan terhadap kanker bibir; paparan sinar matahari adalah salah satu penyebab kanker kulit dan khususnya dapat meningkatkan risiko kanker bibir. Berbagai obat meningkatkan risiko perkembangan tumor, dan penggunaan obat imunosupresif meningkatkan risiko kanker mulut. Juga telah ditunjukkan bahwa infeksi virus, terutama human papillomavirus, dapat menjadi predisposisi kanker mulut. Malnutrisi, terutama kekurangan vitamin A dan mikronutrien, dapat menyebabkan penebalan dan hiperkeratosis epitel mukosa mulut, yang juga terkait dengan perkembangan kanker mulut.