Kanker kolorektal adalah salah satu tumor ganas yang paling lazim pada sistem pencernaan, dengan insidensi tumor ganas tertinggi ketiga di seluruh dunia dan telah meningkat ke posisi kedua di daerah yang maju secara ekonomi. Pengobatan utama untuk kanker kolorektal metastatik berulang adalah pengobatan internal, termasuk kemoterapi dan terapi target molekuler. Kemoterapi dapat memperpanjang kelangsungan hidup pasien dan meningkatkan kualitas hidup.
Dalam beberapa tahun terakhir, banyak penelitian telah berfokus pada penggunaan obat bertarget molekul kecil dan antibodi monoklonal pada kanker rektum metastatik berulang, dan hasil yang menggembirakan telah dicapai. FOLFOX, CapeOX, FOLFIRI, 5-FU/CF, semuanya dikombinasikan dengan bevacizumab. Bagi mereka yang tidak dapat menerima terapi intensif, capecitabine atau 5-FU/CF intravena dan/atau dalam kombinasi dengan bevacizumab. Artikel ini mengulas standar perawatan baru untuk pengobatan lini pertama kanker kolorektal stadium lanjut.
I. Fluorourasil dan turunannya
Sejak tahun 1957, fluorourasil (5-FU) telah menjadi obat utama dalam pengobatan kanker kolorektal, dan kombinasinya dengan asam folinat kalsium (CF) dapat secara signifikan meningkatkan kemanjuran. Dalam pengobatan kanker kolorektal stadium lanjut, 5-FU dengan CF masih merupakan standar perawatan untuk kanker kolorektal stadium lanjut, dengan tingkat kemanjuran sekitar 20% dan perpanjangan penggunaan kelangsungan hidup di tempat dari 6 bulan menjadi 11 bulan dengan perawatan suportif terbaik. Untuk mengatasi toksisitas 5-FU, khususnya myelotoxicity, penggunaan drips 5-FU intravena parsial kontinu (5-FU 400mg/m2 + CF 200mg/m2, diikuti oleh 5-FU 600mg/m222 jam pada hari ke 1,2) telah secara signifikan mengurangi toksisitas sistemik hematologis dan gastrointestinal. Dosis kontinu, baik sendiri atau dalam kombinasi dengan obat antikanker generasi baru, lebih efektif daripada dosis cepat. Ada kecenderungan baru-baru ini untuk menggunakan semua 5-FU sebagai infus kontinu, seperti rejimen AIO dari CF 500 mg/m22 infus per jam diikuti oleh 5-FU (2,6 g/m2) infus kontinu selama 24 jam seminggu sekali (6 kali/8 minggu).
Tegafur/urasil (UFT) telah mendapatkan perhatian baru baru-baru ini karena efisiensinya yang tinggi, toksisitas rendah dan kemudahan penerapannya, dan studi klinis fase III dibagikan pada Kongres ASCO 2005. Penelitian ini mendaftarkan 58 pasien berusia di atas 75 tahun dengan kanker kolorektal pada UFT oral 100 mg/m2 dan CF 300 mg sekali setiap 8 jam selama 28 hari dengan istirahat 7 hari. Rejimen ini dikaitkan dengan toksisitas yang sangat ringan. 3,5% CR, 15,5% PR waktu median untuk perkembangan tumor adalah 19 minggu dan waktu kelangsungan hidup keseluruhan adalah 11,8 bulan. Para penulis menyimpulkan bahwa rejimen oral UFT yang dikombinasikan dengan CF lebih aman untuk pasien kanker kolorektal nenek dan memiliki kemanjuran yang serupa dengan 5FU/CF intravena. TS-1 adalah modifikasi tegafur, yang mencakup tegafur dan dua modulator – gemcitracin dan octreotide. mendapatkan fosforilasi dengan 5-FU, mempengaruhi distribusi 5-FU di saluran pencernaan dan dengan demikian mengurangi toksisitas GI dari 5-FU. Dua studi klinis fase II dari kemoterapi lini pertama S1 pada kanker kolorektal stadium lanjut menunjukkan bahwa penerapan S1 dengan dosis 40 mg/m2 dua kali sehari, diberikan selama 2 minggu dengan jeda 2 minggu, menghasilkan tingkat remisi 35,5% dan 39,5% pada 63 pasien. uji klinis rejimen kombinasi S1 untuk kanker kolorektal stadium lanjut sedang berlangsung.
II. Irinotecan
Studi irinotecan (CPT-11) yang dikombinasikan dengan 5-FU/CF untuk pengobatan kanker kolorektal stadium lanjut didasarkan pada ketersediaan hasil yang jelas tentang kemanjuran pengobatan lini kedua. Uji klinis termasuk Saltz dan Douillard (uji coba V302). Studi ini membandingkan kemanjuran CF/5-FU+/- irinotecan sebagai pengobatan lini pertama untuk kanker kolorektal stadium lanjut. Hasil penelitian menemukan perbedaan yang signifikan secara statistik dalam efisiensi, waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan median dan waktu kelangsungan hidup secara keseluruhan antara pengobatan dengan dan tanpa penambahan irinotecan, baik diberikan sebagai infus 5-FU intravena atau intravena kontinu. Berdasarkan studi ini, rejimen irinotecan/5-FU/LV (IFL) pertama kali disetujui di AS sebagai rejimen standar untuk kanker kolorektal stadium lanjut.
Sebuah studi klinis multisenter tentang penggunaan rejimen FOLFIRI secara intermiten atau terus menerus dilaporkan pada Kongres ASCO 2006. Hasil penelitian menunjukkan bahwa rejimen FOLFIRI intermiten (dua bulan libur selama dua bulan) mirip dengan rejimen FOLFIRI kontinu dalam hal peningkatan kelangsungan hidup, tetapi mengurangi efek samping toksik dari kemoterapi dan biaya pengobatan. Regimen dosis ini perlu divalidasi dalam studi klinis yang lebih banyak.
Oxaliplatin
Kemanjuran oxaliplatin pada kanker kolorektal stadium lanjut sebagian besar telah dikonfirmasi, terutama setelah kombinasi 5-FU/CF, kemanjurannya telah meningkat secara signifikan. Penelitian telah mengkonfirmasi bahwa rejimen kemoterapi kombinasi oxaliplatin + CF/5-FU mampu meningkatkan efisiensi, memperpanjang kelangsungan hidup bebas penyakit, dibandingkan dengan kemoterapi kombinasi CF/5-FU. meningkatkan kelangsungan hidup bebas perkembangan, meningkatkan waktu kelangsungan hidup dan meningkatkan kualitas kelangsungan hidup, tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam memperpanjang kelangsungan hidup pasien secara keseluruhan, meskipun tidak ada keuntungan kelangsungan hidup, dan peningkatan kemanjuran dan waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan dari oxaliplatin lebih dari 5-FU / LV menyebabkan oxaliplatin 2000 direkomendasikan oleh FDA untuk pengobatan lini pertama kanker kolorektal stadium lanjut, dan untuk neurotoksisitas perifer dari oxaliplatin, yang Rejimen OPTIMOXL diperkenalkan untuk mengurangi neurotoksisitas perifer oxaliplatin dengan pengobatan intermiten. Kongres ASCO 2006 melaporkan hasil uji klinis acak fase II yang besar ini, yang menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kemanjuran antara kedua kelompok, tetapi pengobatan pemeliharaan dengan LV5FU meningkatkan waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan.
IV. Perbandingan beberapa rejimen kombinasi
Untuk menyelidiki efek oxaliplatin atau irinotecan dalam kombinasi dengan CF/5-FU pada kanker kolorektal yang saya angkat, uji coba GERCOR dirancang untuk memulai satu kelompok dengan POLFIRI sebagai irinotecan + LV/5-FU2 yang disederhanakan sampai perkembangan penyakit, yaitu kelompok irinotecan-oxaliplatin; kelompok lain menggunakan urutan yang berlawanan, yaitu kelompok oxaliplatin-irinotecan; hasil uji coba menunjukkan bahwa irinotecan- Median kelangsungan hidup adalah 21,5 bulan pada kelompok oxaliplatin dan 20,6 bulan pada kelompok oxaliplatin-irinotecan, dengan tingkat efektif lini pertama masing-masing 56% dan 54% pada kelompok irinotecan-oxaliplatin dan oxaliplatin-irinotecan, dengan kelangsungan hidup keseluruhan yang serupa dan toksisitas yang dapat ditoleransi terlepas dari urutan mana yang digunakan, dan studi multisenter fase III lainnya yang membandingkan FOLFIRI dan POLFOX4 di pengobatan lini pertama pada kanker kolorektal metastatik, ORR masing-masing 31% vs 34%, TTP adalah 7 bulan untuk keduanya, durasi efektif yang sulit dilakukan 9 vs 10 bulan, OS adalah 14 vs 15 bulan, tidak ada perbedaan statistik, reaksi toksik ringan pada kedua kelompok, 3-4 reaksi toksik jarang terjadi, menunjukkan bahwa kedua rejimen efektif sebagai kata lini pertama dengan baik.
Hasil studi GONO yang membandingkan efektivitas dan dampak pada kelangsungan hidup kombinasi tiga obat irinotecan, oxaliplatin dan 5FU/LV (FOLFOXIRI) versus kombinasi dua obat irinotecan + 5FU/LV (FOLFIRI) sebagai pengobatan lini pertama untuk kanker kolorektal metastatik dilaporkan pada Kongres ASCO 2006. 244 pasien dengan pengobatan primer kanker kolorektal metastatik diobati dengan kombinasi tiga obat irinotecan, oxaliplatin dan 5FU/LV (FOLFOXIRI). Insiden toksisitas mayor lebih tinggi pada kelompok FOLFIRI daripada kelompok POLFIRI, dan hasil jangka pendek lebih tinggi daripada kelompok FOLDIEI. Tingkat reseksi radikal metastasis yang layak setelah kemoterapi lebih tinggi pada kelompok POLFOXIRI daripada kelompok FOLFIRI (14% vs 6%, p=0,05). Hal ini menunjukkan bahwa rejimen FOLFOXIRI secara signifikan meningkatkan efisiensi, tingkat reseksi radikal metastasis, waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan dan waktu kelangsungan hidup secara keseluruhan, dan efek toksiknya dapat dikendalikan, dan dapat direkomendasikan untuk pasien yang dalam keadaan sehat dan memiliki keinginan untuk menjalani operasi untuk mengurangi ukuran lesi dengan menerima kemoterapi yang kuat.
V. Terapi obat yang ditargetkan
Bevacizumab adalah antibodi monoklonal yang dimanusiakan yang bekerja secara langsung pada VEGF. Uji klinis fase III asing untuk pengobatan lini pertama kanker kolorektal metastatik menunjukkan efektivitasnya. 813 pasien dengan kanker kolorektal stadium lanjut diacak ke dalam dua kelompok, IFL + plasebo (411 pasien) dan IFL + bevacizumab (402 pasien), dengan bevacizumab pada 5mg / Kg, diulang setiap 2 minggu. Tingkat efektifitas pada kelompok kontrol adalah 44,8% dan 34,8%, PFS adalah 10,6 bulan dan 6,2 bulan, os masing-masing adalah 20,3 bulan dan 15,6 bulan, dan penerapan bevacizumab dikaitkan dengan peningkatan 4,4 bulan dalam kelangsungan hidup perkembangan bebas penyakit dan peningkatan 4,7 bulan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan, yang keduanya merupakan perbedaan yang signifikan secara statistik. sebagai pengobatan lini pertama untuk kanker kolorektal metastatik.
Analisis gabungan data cross-sectional dari tiga uji coba terpisah bevacizumab yang dikombinasikan dengan FU/LV menunjukkan bahwa median waktu kelangsungan hidup lebih lama pada kelompok kombinasi (17,9 vs 14,6 cm, p=0,008). Median PFS diperpanjang (8,8 vs 5,6) (HR = 0,63 (p