Warfarin dipengaruhi oleh interaksi makanan dan obat, dan hampir semua enzim yang dimetabolisme oleh sitokrom P450 hati berinteraksi dengan warfarin; penambahan atau penghentian obat apa pun harus dimonitor dengan lebih cermat untuk rasio normalisasi internasional (INR). Beberapa obat, seperti abciximide, menghambat penyerapan warfarin; pautazone, fenilsulfonazon dan pirazolon memindahkan warfarin dari tempat pengikatan protein plasma dan meningkatkan konsentrasi darahnya; vincristine mengurangi penyerapan vitamin K dengan cara menghambat bakteri yang memproduksi vitamin K di usus dan mencegah sintesis faktor pembekuan; mecamylguanidine dan metotreksat menghambat metabolisme warfarin; barbiturat, rifampisin, dan ashwagandha menyebabkan metabolisme warfarin metabolisme dipercepat. Interaksi obat-warfarin diklasifikasikan ke dalam empat kelas sesuai dengan tingkat bukti klinis kecukupannya. Obat yang paling penting untuk dipertimbangkan dalam kombinasi dengan warfarin adalah aspirin dan NSAID, yang keduanya meningkatkan risiko perdarahan warfarin karena penghambatan fungsi trombosit. Aspirin dan NSAID juga mengikis mukosa lambung, sehingga meningkatkan kemungkinan perdarahan saluran cerna bagian atas. Bahkan aspirin dosis rendah (75-100 mg/d) yang dikombinasikan dengan warfarin berkekuatan sedang atau rendah dapat meningkatkan risiko perdarahan. Bahkan dengan INR serendah 1,5, kombinasi aspirin meningkatkan kejadian perdarahan pada pasien yang menjalani terapi antikoagulan. Akins melaporkan hasil SPORTIFIII dan SPORTIFV pada Konferensi Stroke Tahunan 2005, dua penelitian yang bersama-sama melibatkan lebih dari 7000 pasien dengan fibrilasi atrium yang telah mengalami 1 kali stroke atau TIA dan yang membandingkan keefektifan antikoagulan baru Ximelegatran dengan warfarin untuk pencegahan stroke [6, 7]. Para peneliti menemukan bahwa ketika aspirin dikombinasikan dengan antikoagulan, angka kejadian tahunan meningkat dari 2,5% menjadi 3,8% pada kelompok Ximelegatran; dan dari 2,9% menjadi 5,1% pada kelompok warfarin. Analisis risiko multifaktorial menunjukkan rasio bahaya sebesar 0,78 ketika kedua antikoagulan digunakan sendiri, dibandingkan dengan 1,68 ketika aspirin ditambahkan, sehingga Profesor Diener, salah satu penyelenggara seri SPORTIF, menyatakan bahwa kombinasi aspirin dan antikoagulan oral tidak boleh direkomendasikan kecuali pada pasien yang berisiko sangat tinggi terkena penyakit jantung koroner. Sepertiga pasien dengan fibrilasi atrium memiliki penyakit arteri koroner gabungan dan pasien-pasien ini berisiko mengalami stroke dan kejadian kardiovaskular. Jika pasien sudah menjalani terapi antikoagulan, apakah perlu menggabungkan aspirin untuk mencegah kejadian kardiovaskular? Tidak ada uji klinis untuk menjawab pertanyaan ini. Studi klinis sebelumnya yang membandingkan efek penambahan aspirin 75-100 mg/d pada terapi antikoagulan (INR 2,0-2,5) terhadap pencegahan kejadian koroner telah menemukan efek yang terbatas pada penambahan aspirin dan peningkatan insiden perdarahan ringan. Fakta bahwa pasien yang terdaftar dalam uji klinis yang diselesaikan pada pasien dengan penyakit arteri koroner rata-rata berusia 10 tahun lebih muda dibandingkan dengan pasien dengan fibrilasi atrium tidak berarti bahwa hasil yang sama terlihat pada pasien dengan fibrilasi atrium. Dalam uji coba pencegahan stroke pada fibrilasi atrium yang membandingkan efek pengobatan aspirin dan warfarin, warfarin saja lebih baik dalam mencegah penyakit jantung koroner dan stroke iskemik dibandingkan dengan aspirin saja. Dari penelitian ini dapat disimpulkan bahwa terapi antikoagulan intensitas sedang dapat memberikan perlindungan yang memadai terhadap kejadian koroner. Penambahan aspirin berpotensi untuk mengurangi kejadian kardiovaskular lebih lanjut, tetapi tentu saja meningkatkan komplikasi perdarahan. American College of Chest Physicians 7th Antithrombotic Society (ACCP7) menyimpulkan bahwa antikoagulan intensitas sedang dan aspirin secara bersamaan juga dapat diterima pada pasien dengan fibrilasi atrium yang dikombinasikan dengan penyakit arteri koroner.