Tanggal persetujuan.
Tahun
Bulan
Tanggal
Tanggal revisi.
Tahun
Bulan
Tanggal
Instruksi Softgels Siklosporin
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah pengawasan dokter
Peringatan
Produk ini hanya boleh diresepkan oleh dokter yang berpengalaman dalam terapi imunosupresif sistemik. Apabila digunakan untuk transplantasi organ, produk ini hanya boleh diresepkan oleh dokter yang berpengalaman dalam terapi imunosupresif dan pengelolaan pasien transplantasi. Pasien transplantasi yang menerima terapi obat harus dirawat di rumah sakit dengan perawatan medis yang memadai. Dokter yang bertanggung jawab untuk terapi pemeliharaan harus memiliki informasi lengkap yang diperlukan untuk tindak lanjut pasien.
Produk ini adalah imunosupresan sistemik dan dapat menempatkan pasien pada peningkatan risiko infeksi dan perkembangan tumor. Ini dapat digunakan dalam kombinasi dengan agen imunosupresif lainnya pada pasien yang menjalani transplantasi organ. Peningkatan risiko infeksi dan limfoma serta tumor lainnya pada pasien transplantasi mungkin disebabkan oleh peningkatan derajat imunosupresi.
Softgels siklosporin yang diemulsikan serta larutan oral dan softgels siklosporin yang tidak diemulsikan serta larutan oral tidak bioekivalen dan tidak boleh ditukar tanpa pemantauan medis. Paparan siklosporin lebih tinggi dalam produk ini daripada yang terakhir jika konsentrasi palung yang sama digunakan. Perhatian khusus harus diberikan jika pasien yang menerima siklosporin non-emulsifikasi dosis tinggi dialihkan ke produk ini.
Konsentrasi siklosporin dalam darah harus dipantau pada pasien transplantasi dan artritis reumatoid yang menggunakan produk ini untuk menghindari reaksi toksik akibat konsentrasi tinggi. Modifikasi dosis harus dilakukan pada pasien transplantasi untuk mengurangi penolakan organ akibat konsentrasi rendah. Konsentrasi siklosporin dalam darah yang dipublikasikan dalam literatur harus dibandingkan dengan yang diperoleh dalam uji coba saat ini, dengan pengetahuan rinci tentang pengujian yang digunakan.
Pada pasien dengan psoriasis (lihat juga ‘Peringatan’ di atas)
Pasien dengan psoriasis yang sebelumnya diobati dengan fotokemoterapi (PUVA), diikuti oleh metotreksat atau agen imunosupresif lainnya, sinar ultraviolet gelombang menengah (UVB), tar batubara atau terapi radiasi, berisiko lebih tinggi terkena keganasan kulit saat mengambil produk ini.
Siklosporin, bahan aktif dalam produk ini, menyebabkan hipertensi dan nefrotoksisitas pada dosis pemberian yang dianjurkan. Risiko ini meningkat dengan meningkatnya dosis dan durasi terapi siklosporin. Pengobatan siklosporin berpotensi menyebabkan insufisiensi ginjal, termasuk kerusakan struktural pada ginjal, dan oleh karena itu fungsi ginjal harus dipantau selama pengobatan.
Nama obat].
Nama generik: Softgels Siklosporin
Nama dagang: Tianke
Nama Inggris: Ciclosporin Soft Capsules
Hanyu Pinyin: Huanbaosu Ruanjiaonang
[Bahan] Bahan utama produk ini adalah siklosporin.
Nama kimia: Siklik [[(E) – (2S, 3R, 4R) -3-hidroksi-4-metil-2- (metilamino) -6-oktenil] -L-2aminobutirril-N-metilglikil-N-metil-L-leucyl-L-valil-N-metil-L-leucyl-L-alanyl-D-alanyl-N-metil-L-leucyl-N-metil-L-leucyl-N-metil-L-leucyl-N-metil-L-leucyl-N-metil -L-valyl]
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C62H111N11O12
Berat molekul: 1202.63
Properti]
Produk ini berbentuk kapsul lunak, isinya berupa cairan berminyak berwarna kuning sampai agak kuning atau kuning kecoklatan sampai kuning agak kecoklatan.
Indikasi
1. Transplantasi
a. Transplantasi organ
–Pencegahan penolakan allografts, termasuk transplantasi ginjal, hati, jantung, paru, gabungan kardiopulmoner dan pankreas.
–Pengobatan penolakan cangkok pada pasien yang telah menerima agen imunosupresif lainnya.
b. Transplantasi sumsum tulang
–Pencegahan penolakan transplantasi sumsum tulang.
–Pencegahan dan pengobatan penyakit graft-versus-host (GVHD).
2. Indikasi non-transplantasi
Diagnosis dan keputusan untuk meresepkan produk ini harus dibuat oleh dokter yang berpengalaman dalam penggunaan agen imunosupresif, terutama siklosporin (lihat [Perhatian]).
a. Uveitis endogen
–uveitis non-infeksius sentral atau posterior yang aktif dengan risiko kebutaan, di mana terapi konvensional telah gagal atau menghasilkan reaksi merugikan yang tidak dapat diterima.
–Uveitis-Behcet dengan retinitis berulang pada pasien berusia 7-70 tahun dengan fungsi ginjal normal.
b. Psoriasis
Kasus-kasus parah di mana terapi alternatif telah gagal atau tidak diindikasikan.
c. Dermatitis atopik
Kasus yang parah di mana terapi konvensional telah gagal atau tidak diindikasikan.
d. Artritis reumatoid
e. Sindrom nefrotik
–Pasien dengan sindrom nefrotik idiopatik yang bergantung pada kortikosteroid dan antagonis (nefropati mikrodegeneratif [MCD] yang terbukti biopsi atau glomerulosklerosis segmental fokal [FSGS] dalam banyak kasus) yang telah gagal dalam terapi sitostatik konvensional tetapi memiliki setidaknya 50% fungsi ginjal normal yang tersisa. Produk ini dapat digunakan untuk memberikan kelegaan atau untuk mempertahankan kelegaan yang dihasilkan oleh obat lain, termasuk kortikosteroid, sehingga obat lain dapat dihentikan.
Spesifikasi】 25mg; 50mg.
Dosis]
Kecuali untuk beberapa kasus yang memerlukan konsentrat siklosporin intravena, pengobatan oral dengan produk ini direkomendasikan untuk sebagian besar kasus. Ini lebih cepat diserap daripada larutan oral non-mikroemulsifikasi siklosporin (waktu rata-rata ke puncak adalah 1 jam lebih awal, konsentrasi puncak rata-rata 59% lebih tinggi) dan ketersediaan hayati (AUC) rata-rata 29% lebih tinggi pada pasien transplantasi ginjal yang menerima dosis pemeliharaan. Pada pasien dengan penyerapan siklosporin non-mikroemulsifikasi oral yang sangat buruk (terutama mereka yang menerima dosis oral yang tinggi), peningkatan bioavailabilitas siklosporin yang mereka peroleh setelah konversi produk ini dalam dosis yang sama dapat melebihi 100%.
Total dosis harian harus dibagi menjadi dua dosis (pagi dan sore hari).
Silakan merujuk pada persyaratan khusus untuk dosis dan pemantauan fungsi ginjal pada pasien yang diobati dengan sediaan non-mikroemulsifiable siklosporin sebelum konversi dalam “Konversi Sediaan Non-mikroemulsifiable Siklosporin dan produk ini”.
Transplantasi
Kisaran dosis berikut ini dimaksudkan sebagai panduan untuk pemberian dosis saja. Pemantauan rutin kadar siklosporin dalam darah adalah penting dan dapat ditentukan dengan metode antibodi monoklonal. Hasilnya dapat digunakan untuk menentukan dosis produk ini untuk mencapai konsentrasi darah yang diinginkan (lihat [Tindakan Pencegahan]).
1.1 Transplantasi organ
Pengobatan dengan produk ini harus dimulai 12 jam sebelum transplantasi dengan 10-15 mg/kg/hari diberikan dalam dua dosis terbagi. Dosis ini harus dipertahankan sampai 1-2 minggu setelah pembedahan. Dosis kemudian harus dikurangi secara bertahap menjadi 2-6 mg/kg/hari dalam dua dosis oral tergantung pada kadar darah.
-Pada penerima transplantasi ginjal, risiko penolakan dapat meningkat dengan konsentrasi darah siklosporin di bawah 50-100 ng/ml saat menerima dosis yang lebih rendah dari 3-4 mg/kg/hari.
-Ketika produk ini digunakan dalam kombinasi dengan agen imunosupresif lainnya (misalnya dalam kombinasi dengan kortikosteroid sebagai bagian dari dosis tiga atau empat kali lipat), dosis awal adalah 3-6 mg / kg / hari, dibagi menjadi dua dosis oral.
1.2 Transplantasi sumsum tulang
Mulai obat sehari sebelum transplantasi, sebaiknya dengan infus intravena. Jika produk akan diberikan secara oral di awal, harus diberikan sehari sebelum transplantasi dengan dosis yang direkomendasikan 12,5 hingga 15 mg/kg/hari. Dosis pemeliharaan kira-kira 12,5mg/kg/hari dan harus dilanjutkan selama 3-6 bulan (sebaiknya 6 bulan). Dosis kemudian diruncingkan sampai dihentikan 1 tahun setelah transplantasi. Gangguan gastrointestinal dapat mengurangi penyerapan obat dan pasien tersebut mungkin memerlukan dosis yang lebih tinggi atau pemberian intravena.
-Total dosis harian harus dibagi menjadi dua dosis oral (pagi dan sore hari).
GVHD dapat terjadi pada beberapa pasien setelah penghentian siklosporin, tetapi biasanya merespons dengan baik terhadap pemberian dosis ulang. Dalam hal ini, dosis pemuatan oral awal 10 hingga 12,5 mg/kg harus diberikan, diikuti dengan dosis pemeliharaan harian yang sebelumnya sesuai. Untuk pengobatan GVHD ringan kronis, dosis yang lebih rendah dari produk ini adalah tepat.
2. Indikasi non-transplantasi
Apabila menggunakan produk ini dalam indikasi non-transplantasi, prinsip-prinsip umum berikut ini harus diikuti.
-Kadar kreatinin serum awal yang dapat diandalkan harus ditetapkan oleh setidaknya dua penentuan sebelum memulai terapi dan fungsi ginjal harus dinilai secara berkala selama terapi untuk memungkinkan penyesuaian dosis waktu nyata.
Pemberian oral adalah satu-satunya rute pemberian yang dapat diterima (konsentrat intravena tidak boleh digunakan) dan dosis harian harus dibagi menjadi dua dosis.
-Dosis total harian tidak boleh melebihi 5 mg/kg, kecuali untuk pasien dengan uveitis endogen dan pasien anak dengan sindrom nefrotik, yang mungkin menderita kehilangan penglihatan.
Dosis terendah yang efektif dan dapat ditoleransi dengan baik untuk terapi pemeliharaan harus ditentukan secara individual.
-Pengobatan harus dihentikan jika kemanjuran yang sesuai tidak ditunjukkan dalam jangka waktu tertentu (lihat di bawah ini untuk informasi spesifik) atau jika dosis efektif tidak sesuai dengan pedoman keselamatan yang ditetapkan.
Tidak ada pengalaman pemberian non-usus pada pasien dengan indikasi non-transplantasi.
2.1 Uveitis endogen
Dosis
– Dosis awal adalah 5 mg/kg/hari dalam dua dosis oral sampai peradangan sembuh dan penglihatan membaik. Dosis jangka pendek dapat ditingkatkan menjadi 7mg/kg/hari bagi mereka yang tidak mencapai hasil yang signifikan.
Jika kondisi ini tidak terkontrol secara efektif dengan produk ini saja, pemberian kortikosteroid sistemik (misalnya prednison 0,2-0,6mg/kg/hari) dapat digunakan untuk mempercepat penyembuhan dan/atau kontrol peradangan okular. Jika kondisi tidak membaik dalam waktu 3 bulan, hentikan produk.
-Untuk mempertahankan kemanjuran, dosis harus dikurangi secara bertahap hingga dosis efektif minimum. Dosis tidak boleh melebihi 5mg/kg/hari selama periode remisi.
Pemantauan Fungsi Ginjal
–Produk ini dapat mengganggu fungsi ginjal. Oleh karena itu, kreatinin serum harus diukur setidaknya dua kali sebelum dimulainya pengobatan untuk mendapatkan nilai kreatinin serum awal yang dapat diandalkan, dan kemudian klirens kreatinin yang sesuai harus dihitung dari masing-masing dari dua nilai kreatinin serum dengan metode yang sesuai (misalnya DETTLI) dan kedua nilai tersebut harus berada dalam batas normal. Kreatinin serum dan tekanan darah harus diukur setiap minggu selama 4 minggu pertama pengobatan dan setiap bulan setelahnya. Jika dosis produk ditingkatkan, frekuensi pengukuran harus ditingkatkan. Jika nilai kreatinin serum pasien melebihi 30% dari nilai awal, dosis harus dikurangi 25%-50%, meskipun nilainya masih dalam kisaran normal. Jika nilai kreatinin ini tidak menurun dalam waktu 1 bulan, hentikan produk. Nilai kreatinin jangka pendek di atas 20%-30% dari baseline harus diulang untuk mengesampingkan peningkatan kreatinin serum non-nefrogenik sementara. Jika tekanan darah secara signifikan melebihi nilai awal, terapi antihipertensi harus diberikan. Jika tidak terkontrol, produk harus dihentikan.
2.2 Indikasi dermatologis
Psoriasis
Dosis.
–Untuk memberikan kelegaan, dosis awal yang direkomendasikan adalah 2,5 mg/kg/hari dalam dua dosis oral. Jika tidak ada perbaikan setelah 4 minggu pengobatan, dosis dapat ditingkatkan secara bertahap 0,5 hingga 1,0 mg / kg / bulan tetapi tidak boleh melebihi 5 mg / kg / hari. 5 mg / kg / hari harus dihentikan jika lesi tidak membaik setelah 4 minggu penggunaan atau jika dosis efektif tidak memenuhi pedoman keamanan berikut (lihat [Perhatian]). Dosis awal dapat disesuaikan hingga 5 mg/kg/hari dalam kasus-kasus tertentu di mana perbaikan cepat diperlukan.
–Untuk mempertahankan efikasi, dosis harus disesuaikan secara individual dengan dosis efektif minimum untuk setiap pasien, tetapi tidak boleh melebihi 5 mg/kg/hari. Jika gejala bertahan dalam remisi selama lebih dari 6 bulan, produk harus dihentikan, meskipun kekambuhan dapat meningkat setelah penghentian.
Dermatitis atopik
Dosis.
— Pada orang dewasa dan dewasa muda berusia di atas 16 tahun, kisaran dosis yang dianjurkan adalah 2,5 hingga 5,0 mg/kg/hari dalam dua dosis oral. Jika hasil yang memuaskan tidak tercapai dalam waktu 2 minggu dengan menggunakan dosis awal 2,5 mg/kg/hari, dosis maksimum 5 mg/kg/hari dapat ditingkatkan dengan cepat. Dalam kasus yang sangat parah, dosis awal 5mg/kg/hari mungkin diperlukan untuk pengendalian penyakit yang cepat dan efektif.
-Ada sedikit pengalaman dengan penggunaan jangka panjang siklosporin dalam pengobatan dermatitis atopik. Oleh karena itu, direkomendasikan bahwa durasi maksimum pengobatan tidak boleh lebih dari 8 minggu.
Jika hasil yang memuaskan tidak tercapai dalam 1 bulan dengan dosis 5 mg/kg/hari, hentikan produk.
Peringatan.
— Sebelum pengobatan, pasien harus sepenuhnya diberitahu tentang manfaat terapeutik dan kemungkinan risiko produk ini dan risiko kambuh yang lebih besar setelah penghentian obat.
— Pasien dengan insufisiensi ginjal, hipertensi atau infeksi yang tidak terkontrol, dan keganasan lain selain kulit tidak boleh diobati dengan produk ini. Sebaliknya, produk ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan hiperurisemia (lihat [Perhatian]).
–Produk ini juga harus dihentikan jika hipertensi terjadi selama penggunaan produk ini dan tidak terkontrol tanpa pengobatan antihipertensi.
–Pemantauan fungsi ginjal: lihat “Uveitis endogen” di atas.
–Psoriasis dan tumor kulit: Dalam kasus yang diobati dengan siklosporin, tumor ganas (terutama kanker kulit) telah dilaporkan, seperti pada mereka yang menerima terapi konvensional. Sebelum mengaplikasikan produk ini, biopsi harus dilakukan jika pasien memiliki lesi kulit yang bukan tipikal psoriasis, atau jika dicurigai adanya lesi kanker atau prakanker. Ini hanya boleh digunakan pada pasien dengan kanker kulit terkait atau lesi prakanker setelah pengobatan lesi tersebut dan bila tidak ada pengobatan efektif lainnya yang tersedia (lihat [Perhatian]).
— Dermatitis atopik dan infeksi kulit: Untuk infeksi herpes simpleks aktif, kulit harus dibersihkan sebelum memulai produk ini. Jika hal ini terjadi selama penggunaan produk ini, tidak perlu menghentikannya kecuali jika infeksinya parah. Infeksi kulit Staphylococcus aureus bukan merupakan kontraindikasi mutlak terhadap produk ini, tetapi pengobatan antibiotik yang tepat perlu diberikan. Namun, eritromisin tidak boleh diberikan secara oral karena dapat meningkatkan konsentrasi siklosporin dalam darah (lihat [Interaksi Obat]). Jika tidak ada antibiotik lain yang tersedia untuk menggantikan eritromisin, pemantauan ketat konsentrasi darah siklosporin, fungsi ginjal dan gejala reaksi yang merugikan sangat penting.
2.3 Artritis reumatoid
Dosis.
Dosis yang direkomendasikan untuk 6 minggu pertama adalah 3mg/kg/hari dalam dua dosis oral.
Jika efikasi tidak terbukti, dosis dapat ditingkatkan secara bertahap hingga maksimum 5mg/kg/hari. Jika penyesuaian dosis tidak efektif dalam waktu 3 bulan, produk harus dihentikan.
Selain itu, dosis pemeliharaan harus disesuaikan secara individual dengan dosis efektif terendah sesuai dengan tingkat toleransi masing-masing individu. Produk ini dapat digunakan dalam kombinasi dengan kortikosteroid dosis rendah dan / atau obat antiinflamasi non-steroid.
Peringatan.
— Pasien harus sepenuhnya diberi tahu tentang manfaat terapeutik dan kemungkinan risiko produk ini sebelum perawatan.
— Pasien dengan insufisiensi ginjal, hipertensi atau infeksi yang tidak terkontrol, dan keganasan apa pun tidak boleh diobati dengan produk ini. Sebaliknya, produk ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan hiperurisemia atau hiperkalaemia (lihat [Perhatian]).
Pemantauan Fungsi Ginjal
–Siklosporin dapat mengganggu fungsi ginjal. Oleh karena itu, kreatinin serum harus diukur setidaknya dua kali sebelum dimulainya pengobatan untuk mendapatkan nilai kreatinin serum awal yang dapat diandalkan, dan klirens kreatinin yang sesuai harus dihitung dari masing-masing dari dua nilai kreatinin serum dengan metode yang tepat (misalnya DETTLI), keduanya harus berada dalam kisaran normal. Kreatinin serum dan tekanan darah harus diukur setiap minggu selama 4 minggu pertama pengobatan dan setiap bulan setelahnya. Namun, mungkin perlu untuk meningkatkan frekuensi pengukuran jika dosis produk ini ditingkatkan, jika dimulai dalam kombinasi dengan NSAID atau jika dosisnya ditingkatkan. Jika nilai kreatinin serum pasien melebihi 30% dari nilai awal lebih dari satu kali, dosis harus dikurangi meskipun nilainya masih dalam kisaran normal.
Dalam beberapa kasus, kreatinin serum yang melebihi 20-30% dari baseline harus diulang untuk menyingkirkan kemungkinan peningkatan kreatinin serum non-nefrogenik sementara. Jika 50% dari nilai dasar terlampaui, dosis harus dikurangi 50%. Jika tidak ada perbaikan yang terlihat dalam 1 bulan pengurangan dosis, produk harus dihentikan.
Jika tekanan darah secara signifikan melebihi nilai awal, terapi antihipertensi harus diberikan. Jika tidak terkontrol, dosis harus dikurangi atau dihentikan.
Seperti halnya agen imunosupresif jangka panjang lainnya, ada peningkatan risiko lesi limfoid proliferatif dan ini harus diperhitungkan (lihat [Tindakan Pencegahan]).
2.4 Sindrom Nefrotik
Dosis.
–Dosis yang direkomendasikan untuk meredakan gejala adalah 5 mg/kg/hari untuk orang dewasa dan 6 mg/kg/hari untuk anak-anak, dibagi menjadi dua dosis oral. Dosis awal tidak boleh melebihi 2,5 mg/kg/hari pada pasien dengan insufisiensi ginjal tetapi pada tingkat yang diizinkan (produk ini dikontraindikasikan pada orang dewasa dengan kreatinin serum di atas 200 µmol/liter dan pada anak-anak di atas 140 µmol/liter).
– Jika kemanjuran produk ini saja tidak memuaskan, terutama pada pasien yang toleran terhadap kortikosteroid, kombinasi produk ini dengan kortikosteroid dosis rendah dianjurkan. Jika khasiatnya masih tidak memuaskan setelah 3 bulan, hentikan produk.
Dosis yang digunakan oleh pasien harus disesuaikan secara individual sesuai dengan efikasi (proteinuria) dan keamanan (terutama berdasarkan kreatinin serum). Namun, dosis tidak boleh melebihi 5 mg/kg/hari pada orang dewasa dan 6 mg/kg/hari pada anak-anak.
–Untuk mempertahankan kemanjuran, dosis harus dikurangi secara bertahap hingga jumlah efektif minimum.
Pemantauan fungsi ginjal.
— Siklosporin dapat mengganggu fungsi ginjal. Oleh karena itu, kreatinin serum harus diukur setidaknya dua kali sebelum dimulainya pengobatan untuk mendapatkan nilai kreatinin serum yang dapat diandalkan. Kreatinin serum dan tekanan darah harus diukur setiap minggu selama 4 minggu pertama pengobatan dan setiap bulan setelahnya. Jika dosis produk ini ditingkatkan, frekuensi pengukuran harus ditingkatkan. Jika nilai kreatinin serum pasien melebihi 30% dari nilai awal, dosis harus dikurangi 25%-50%. Pada beberapa pasien dengan nilai kreatinin serum di atas 20-30% dari baseline, pengukuran berulang harus dilakukan untuk mengecualikan kemungkinan peningkatan kreatinin non-renal sementara.
– Jika tekanan darah secara signifikan di atas baseline, terapi antihipertensi harus diberikan. Jika tidak terkontrol, dosis harus dikurangi atau produk dihentikan.
— Pada pasien dengan insufisiensi ginjal tetapi pada tingkat yang diizinkan, dosis awal tidak boleh melebihi 2,5 mg / kg / hari dan harus dipantau secara ketat. Produk ini dikontraindikasikan pada orang dewasa jika kreatinin serum melebihi 200 mikromol/liter dan pada anak-anak jika melebihi 140 mikromol/liter (lihat [Perhatian]).
Pada pasien dengan sindrom nefrotik yang memiliki gangguan ginjal yang sudah ada sebelumnya, sulit untuk menentukan apakah perubahan pada jaringan ginjal disebabkan oleh produk ini. Inilah sebabnya, mengapa laporan tentang “perubahan struktural pada jaringan ginjal tanpa peningkatan kreatinin serum” jarang terjadi. Oleh karena itu, biopsi ginjal harus dipertimbangkan pada pasien dengan nefropati mikroskopis resisten kortikosteroid yang telah menggunakan produk ini selama lebih dari satu tahun.
Tidak ada informasi yang tersedia mengenai penggunaan produk ini pada anak-anak. Ada informasi terbatas tentang penggunaan formulasi siklosporin non-mikroemulsifikasi pada kelompok usia ini, meskipun ada laporan bahwa aman bagi anak-anak di atas usia 1 tahun untuk menerima dosis standar. Beberapa penelitian pediatrik menunjukkan bahwa anak-anak memerlukan dan dapat mentoleransi dosis yang lebih tinggi per kilogram berat badan daripada orang dewasa. Selain itu, nilai kreatinin serum (sebaiknya bersamaan dengan kadar siklosporin dalam darah) harus dipantau secara ketat pada pasien dengan disfungsi hati yang parah. Jika perlu, lakukan penyesuaian dosis.
Konversi formulasi siklosporin yang tidak dapat dimikroemulsikan ke produk ini
Data yang tersedia menunjukkan bahwa konsentrasi minimum siklosporin dalam darah utuh serupa setelah konversi 1: 1 dari softgels siklosporin non-emulsi ke softgels siklosporin emulsi. Namun, banyak pasien mungkin mengalami peningkatan konsentrasi puncak (Cmax) serta peningkatan paparan obat (AUC). Pada sejumlah kecil pasien, perubahan ini lebih jelas dan mungkin signifikan secara klinis. Jumlah variasi sangat tergantung pada perbedaan individu dalam penyerapan siklosporin ketika softgels siklosporin non-emulsi awalnya digunakan, dan ketersediaan hayati softgels siklosporin non-emulsi diketahui sangat bervariasi. Pasien dengan tingkat minimum variabel softgels siklosporin non-emulsi atau dosis yang sangat tinggi yang diberikan mungkin memiliki penyerapan siklosporin yang buruk atau tidak konsisten (misalnya pasien dengan fibrosis kistik, pasien transplantasi hati dengan kolestasis atau sekresi empedu yang buruk, anak-anak atau beberapa penerima transplantasi ginjal) yang mungkin diserap dengan baik ketika beralih ke softgels siklosporin yang diemulsi. Oleh karena itu, peningkatan bioavailabilitas siklosporin pada kelompok pasien ini setelah konversi 1:1 dari softgels siklosporin non-emulsi ke softgels siklosporin emulsi mungkin lebih besar daripada yang biasanya terlihat. Oleh karena itu, dosis yang diberikan dari softgels siklosporin yang diemulsikan harus dikurangi secara individual sesuai dengan target kisaran tingkat minimumnya.
Penting untuk ditekankan bahwa variabilitas dalam penyerapan siklosporin setelah pemberian softgels siklosporin yang diemulsikan lebih sedikit daripada softgels siklosporin yang tidak diemulsikan dan bahwa korelasi antara konsentrasi siklosporin minimum dan paparan (AUC) lebih jelas. Hal ini membuat konsentrasi darah minimum siklosporin menjadi parameter yang lebih stabil dan dapat diandalkan untuk memantau agen terapeutik.
Karena beralih dari softgels siklosporin non-emulsi ke produk ini dapat mengakibatkan peningkatan paparan obat, hasil berikut harus diperhatikan.
Dosis harian softgels siklosporin emulsi yang diberikan kepada pasien transplantasi harus sama dengan softgels siklosporin non-emulsi yang sebelumnya digunakan. Pemantauan konsentrasi minimum siklosporin dalam darah utuh harus dimulai dalam 4 sampai 7 hari pertama setelah konversi ke softgels siklosporin emulsi. Selain itu, parameter keamanan klinis (misalnya, kreatinin serum dan tekanan darah) harus dipantau selama 2 bulan pertama setelah konversi. Jika konsentrasi darah minimum siklosporin berada di luar kisaran terapeutik dan/atau parameter keamanan klinis memburuk, dosis yang diberikan harus disesuaikan.
Pasien yang menjalani pengobatan untuk indikasi non-transplantasi harus diberikan softgels siklosporin dosis harian yang sama seperti untuk softgels siklosporin non-emulsifikasi. Kadar kreatinin serum dan tekanan darah harus dipantau pada 2, 4 dan 8 minggu setelah konversi. Jika kadar kreatinin serum secara signifikan lebih tinggi daripada tingkat pra-konversi di lebih dari 1 pengukuran, atau jika tekanan darah secara signifikan lebih tinggi daripada tingkat pra-konversi, atau jika kadar kreatinin serum lebih dari 30% lebih tinggi daripada sebelum pengobatan dengan softgels siklosporin non-emulsifikasi, dosis harus dikurangi (lihat [Tindakan Pencegahan]). Kadar darah minimum juga harus dipantau jika terjadi toksisitas yang tidak terduga atau ketidakefektifan siklosporin.
Peralihan produk siklosporin oral
Beralih dari satu siklosporin oral ke siklosporin oral lainnya harus dilakukan dengan hati-hati dan di bawah pengawasan dokter. Konsentrasi darah harus dipantau untuk memastikan bahwa mereka mencapai tingkat yang sama seperti siklosporin oral asli.
3. Pedoman dosis
Silakan merujuk ke Petunjuk Umum.
Produk ini harus diminum dalam dua dosis harian (pagi dan sore).
Ketika membuka kemasan foil kapsul, bau khas mungkin terdeteksi, yang normal dan tidak menunjukkan adanya masalah dengan kapsul.
Kapsul harus ditelan secara utuh (lihat “Informasi umum”).
Informasi lebih lanjut
Informasi umum
Kapsul dapat dikeluarkan dari kemasan foil sebelum siap untuk diminum. Dalam beberapa kasus (terutama pada orang dengan berat badan rendah), yang total dosis hariannya tidak dapat dibagi secara tepat ke dalam porsi pagi dan sore hari, metode berikut digunakan.
-memberikan dosis yang berbeda di pagi dan sore hari
-Jika metode di atas tidak berhasil, pasien mungkin perlu dialihkan ke larutan oral.
[Reaksi yang Merugikan].
Reaksi merugikan utama yang diamati dalam uji klinis dan terkait dengan penggunaan siklosporin meliputi: insufisiensi ginjal, tremor, hirsutisme, hipertensi, diare, anoreksia, mual dan muntah.
Banyak reaksi merugikan yang terkait dengan pengobatan siklosporin bergantung pada dosis dan berkurang dengan dosis yang lebih rendah. Kisaran reaksi merugikan umumnya konsisten di semua indikasi dan hanya bervariasi dalam kejadian dan tingkat keparahan. Reaksi yang merugikan lebih umum dan lebih parah pada penerima transplantasi daripada pasien yang diobati untuk indikasi lain, karena dosis awal yang lebih tinggi dan durasi terapi pemeliharaan yang lebih lama untuk indikasi yang digunakan untuk transplantasi.
Reaksi alergi telah dilaporkan setelah pemberian intravena.
Infeksi
Pasien yang menerima terapi imunosupresif, termasuk siklosporin dan rejimen dosis yang mengandung siklosporin, berada pada peningkatan risiko infeksi (virus, bakteri, jamur, parasit) (lihat [Perhatian]). Baik infeksi sistemik maupun lokal dapat terjadi. Infeksi yang sudah ada sebelumnya, juga dapat diperburuk. Infeksi poliomavirus dapat menyebabkan nefropati terkait poliomavirus (PVAN) atau leukoencephalopati multifokal progresif terkait virus JC (PML). Peristiwa serius atau fatal telah dilaporkan.
Tumor: jinak, ganas, dan tidak dapat ditentukan (termasuk kista dan polip)
Pasien yang menerima terapi imunosupresif, termasuk siklosporin dan rejimen dosis yang mengandung siklosporin, berada pada peningkatan risiko pengembangan limfoma atau gangguan limfoproliferatif dan keganasan lainnya, terutama kanker kulit. Frekuensi keganasan dapat meningkat dengan meningkatnya intensitas dan durasi terapi obat (lihat [Perhatian]). Sebagian keganasan bisa berakibat fatal. Namun demikian, kejadian dan distribusi mereka pada pasien transplantasi mirip dengan pasien yang menerima obat imunosupresif konvensional.
Reaksi obat yang merugikan yang diamati dalam uji klinis didaftar menurut sistem klasifikasi organ MedDRA. Dalam setiap kategori sistem organ, reaksi obat yang merugikan diurutkan dalam urutan frekuensi kejadian, dengan peringkat pertama yang paling umum. Dalam setiap pengelompokan frekuensi, reaksi obat yang merugikan diurutkan berdasarkan tingkat keparahan dari yang paling parah hingga yang paling tidak parah. Klasifikasi konvensional berikut (CIOMS III) digunakan untuk mengklasifikasikan frekuensi reaksi obat yang merugikan: sangat umum (≥ 1/10); umum (≥ 1/100, < 1/10); tidak umum (≥ 1/1.000, < 1/100); jarang (≥ 1/10.000, < 1/1.000) jarang (< 1/10.000), termasuk laporan kasus yang terisolasi.
Tabel 1 Reaksi obat yang merugikan yang diamati dalam uji klinis
Gangguan sistem hematologi dan limfatik Leucopenia umum Gangguan metabolik dan nutrisi Anoreksia yang sangat umum Gangguan sistem saraf Tremor yang sangat umum, sakit kepala Kejang-kejang yang umum, kelainan sensorik Gangguan sistem pembuluh darah Hipertensi yang sangat umum Pembilasan yang umum Gangguan saluran cerna Mual, muntah, rasa tidak nyaman pada perut, diare, hiperplasia gingiva Hepatobilier yang umum Hepatotoksik yang umum Gangguan jaringan kulit dan subkutan yang sangat umum Hirsutisme yang sangat umum Jerawat umum, ruam Lesi ginjal dan saluran kemih Disfungsi ginjal yang sangat umum Gangguan reproduksi dan payudara Jarang terlihat ketidakteraturan menstruasi Gangguan sistemik dan reaksi di tempat terhadap penggunaan obat Demam umum, oedema
Reaksi Obat yang Merugikan Pasca Pemasaran
Reaksi obat yang merugikan pasca-pemasaran berikut ini telah dilaporkan secara spontan dan dalam literatur. Karena laporan-laporan tersebut merupakan laporan spontan dari ukuran populasi yang tidak pasti, frekuensinya tidak dapat diperkirakan secara akurat. Reaksi obat yang merugikan diklasifikasikan berdasarkan sistem organ MedDRA. Dalam setiap kategori sistem organ, mereka diurutkan berdasarkan tingkat keparahan dari yang paling parah hingga yang paling tidak parah.
Tabel 2 Laporan spontan dan reaksi obat yang merugikan yang dilaporkan dalam literatur (frekuensi kejadian tidak diketahui)
Gangguan hematologi dan sistem limfatik Mikroangiopati trombotik, sindrom uremik hemolitik, purpura trombotik trombositopenik, anemia, trombositopenia Gangguan metabolik dan nutrisi Hiperlipidemia, hiperurisemia, hiperkalemia, hipomagnesia Gangguan neurologis Ensefalopati, termasuk sindrom ensefalopati posterior reversibel (PRES), tanda dan gejala seperti kejang-kejang, kebingungan, disorientasi, penurunan reaktivitas, agitasi insomnia, gangguan penglihatan, kebutaan kortikal, koma, kelumpuhan ringan, ataksia serebelar; oedema cakram optik termasuk papilledema saraf optik, kemungkinan gangguan penglihatan sekunder akibat peningkatan tekanan intrakranial jinak; neuropati perifer; migrain gangguan gastrointestinal pankreatitis akut gangguan hepatobilier hepatotoksisitas dan kerusakan hati termasuk kolestasis, ikterus; hepatitis dan gagal hati (beberapa menyebabkan hasil yang mematikan) gangguan kulit dan jaringan subkutan hirsutisme Gangguan otot rangka dan jaringan ikat Miopati, kejang otot, mialgia, kelemahan otot, nyeri tungkai bawah Gangguan reproduksi dan gangguan payudara Perkembangan payudara pria Gangguan sistemik dan reaksi di tempat pemberian Kelelahan, penambahan berat badan Ada laporan spontan yang tidak diminta dan pasca-pemasaran tentang hepatotoksisitas dan cedera hati pada pasien yang diobati dengan siklosporin termasuk kolestasis, ikterus, hepatitis dan gagal hati. Sebagian besar dilaporkan pada pasien dengan penyakit penyerta yang serius, kondisi yang mendasari dan faktor perancu lainnya, termasuk komplikasi infeksi dan pemberian bersama obat yang berpotensi hepatotoksik. Kematian telah dilaporkan dalam beberapa kasus, terutama pada pasien transplantasi.
Pasien yang diobati dengan inhibitor fosfatase yang diatur kalsium (CNI), termasuk siklosporin dan rejimen yang mengandung siklosporin, berada pada peningkatan risiko nefrotoksisitas akut atau kronis. Laporan tersebut telah dilaporkan dalam uji klinis dan dengan penggunaan produk ini pasca pemasaran. Kasus nefrotoksisitas akut dilaporkan sebagai gangguan keseimbangan ion dinamis, seperti hiperkalaemia, hipomagnesaemia dan hiperurisemia, dengan sebagian besar kasus terjadi selama bulan pertama pengobatan. Perubahan morfologi kronis yang dilaporkan dalam kasus termasuk degenerasi hialin arteri kecil, atrofi tubular dan fibrosis interstitial.
Nefropati virus BK telah terlihat pada pasien yang diobati dengan agen imunosupresif, termasuk siklosporin. Infeksi semacam itu dapat menyebabkan konsekuensi serius termasuk kerusakan fungsi ginjal dan hilangnya fungsi cangkok ginjal.
Kasus terisolasi nyeri tungkai bawah yang terkait dengan penggunaan siklosporin telah dilaporkan. Seperti yang dijelaskan dalam literatur, nyeri tungkai bawah telah dianotasi sebagai bagian dari sindrom nyeri (CIPS) yang disebabkan oleh inhibitor neurofosfatase yang dimodulasi kalsium.
Kontraindikasi]
Kontraindikasi pada orang dengan hipersensitivitas terhadap siklosporin dan eksipiennya.
Kontraindikasi pada anak di bawah usia 3 tahun dan pada pasien di bawah usia 18 tahun dengan artritis reumatoid.
Siklosporin tidak boleh dikonsumsi bersamaan dengan tacrolimus.
Pasien dengan artritis reumatoid
Produk ini dikontraindikasikan pada pasien artritis reumatoid yang memiliki fungsi ginjal abnormal, menderita hipertensi yang tidak terkontrol atau memiliki keganasan.
Pasien dengan psoriasis
Pasien dengan psoriasis yang diobati dengan produk ini tidak boleh digabungkan dengan terapi PUVA atau UVB, metotreksat atau terapi imunosupresif lainnya, tar batubara atau radioterapi. Hal ini dikontraindikasikan pada pasien dengan psoriasis yang memiliki fungsi ginjal abnormal, hipertensi atau keganasan yang tidak terkontrol.
Peringatan
(lihat peringatan dalam kotak hitam)
Semua pasien
Siklosporin dapat menyebabkan nefrotoksisitas dan hepatotoksisitas. Risiko meningkat dengan meningkatnya dosis siklosporin. Pengobatan dengan produk ini berpotensi menyebabkan insufisiensi ginjal, termasuk kerusakan ginjal struktural, dan oleh karena itu fungsi ginjal harus dipantau selama pengobatan. Perhatian harus dilakukan ketika siklosporin dikombinasikan dengan obat nefrotoksik.
Pemantauan kreatinin serum yang sering diperlukan pada pasien yang menerima produk ini. Pasien lansia mungkin mengalami penurunan fungsi ginjal karena usia, dan oleh karena itu, pemantauannya harus sangat hati-hati. Terapi siklosporin dapat mengakibatkan kerusakan ginjal struktural, serta insufisiensi ginjal yang persisten, jika pasien tidak dimonitor dengan benar dan dosis tidak disesuaikan dengan tepat.
Peningkatan kreatinin serum dan nitrogen urea (BUN) dapat terjadi selama pengobatan dengan produk ini, menunjukkan penurunan laju filtrasi glomerulus. Penyesuaian dosis yang sering diperlukan selain pemantauan ketat setelah terjadi gangguan ginjal. Frekuensi dan tingkat keparahan kreatinin serum yang meningkat meningkat dengan dosis dan durasi terapi siklosporin. Kreatinin serum kemungkinan akan meningkat lebih lanjut jika dosis tidak disesuaikan ke bawah atau dihentikan.
Karena produk ini tidak bioekivalen dengan softgels siklosporin non-emulsi, penurunan kadar siklosporin dalam darah dapat terjadi ketika beralih dari produk ini ke softgels siklosporin non-emulsi dengan dosis 1:1 (mg/kg/hari). Pemantauan harus ditingkatkan selama konversi untuk menghindari kekurangan dosis.
Transplantasi ginjal, hati, jantung
Nefrotoksisitas
Siklosporin dapat menyebabkan nefrotoksisitas dan hepatotoksisitas bila digunakan pada dosis tinggi. Peningkatan konsentrasi kreatinin serum dan BUN selama terapi siklosporin tidak jarang terjadi. Peningkatan parameter ini pada pasien transplantasi ginjal tidak selalu menunjukkan penolakan dan analisis menyeluruh terhadap kondisi setiap pasien harus dilakukan sebelum penyesuaian dosis dilakukan.
Berdasarkan pengalaman sebelumnya dengan larutan oral siklosporin, kejadian nefrotoksisitas terkait siklosporin adalah 25% pada kasus transplantasi ginjal, 38% pada kasus transplantasi jantung dan 37% pada kasus transplantasi hati. Nefrotoksisitas ringan biasanya terjadi 2-3 bulan setelah transplantasi, ketika kadar BUN dan kreatinin yang meningkat sebelum operasi tidak lagi turun dan tetap pada 35-45 mg/dl dan 2,0-2,5 mg/dl, masing-masing, dan lebih jauh dikurangi dengan penyesuaian ke bawah dari dosis siklosporin.
Respons nefrotoksik yang lebih jelas terlihat pada awal setelah transplantasi, biasanya dalam bentuk peningkatan BUN dan kreatinin yang cepat. Karena peristiwa ini mirip dengan manifestasi penolakan ginjal, maka harus dibedakan secara hati-hati. Nefrotoksisitas seperti itu biasanya sembuh dengan pengurangan dosis siklosporin.
Meskipun tidak ada kriteria diagnostik definitif untuk membedakan penolakan ginjal dari toksisitas obat secara andal, ada parameter yang dapat memberikan referensi diagnostik yang berharga. Penting untuk dicatat bahwa hingga 20% pasien mungkin memiliki kombinasi nefrotoksisitas dan penolakan.
Tabel 3 Daftar reaksi nefrotoksik dan penolakan
Parameter nefrotoksisitas dan penolakan Riwayat penolakan nefrotoksik Usia donor > 50 tahun atau menderita hipotensi
Pengawetan ginjal yang berkepanjangan
Anastomosis berkepanjangan
Penggunaan gabungan obat nefrotoksik untuk menangkal respons imun donor
Pasien yang ditransplantasi ulang secara klinis sering terjadi pada >6 minggu pasca operasib
Waktu yang lama untuk tidak berfungsi pertama kali (nekrosis tubular akut) sering terjadi pada >4 minggu pasca-operasib
Demam & gt; 37,5°C
Pertambahan berat badan & gt; 0,5 kg
Pembesaran cangkok dan nyeri tekan
Penurunan output urin harian> 500 mL (atau 50%) konsentrasi serum siklosporin A (CyA) laboratorium> 200 ng/mL
Cr yang naik secara perlahan (< 0,15 mg/dl/hari)a
Proporsi Cr pings di atas nilai dasar & lt; 25%
BUN/Cr ≥ 20
Konsentrasi palung serum CyA & lt; 150 ng / mL
Kenaikan cepat Cr (> 0,3 mg/dl/hari)a
Proporsi Cr di atas nilai awal > 25%
BUN/Cr < 20 Biopsi arteriopati kecil (hipertrofi mesangial, degenerasi hialin, endapan nodular, penebalan intimal, vakuolasi endotel, pembentukan parut progresif)
Atrofi tubular ginjal, vakuola berukuran seragam, fokus kalsifikasi yang terisolasi
Oedema ringan
Infiltrasi fokal ringanc
Fibrosis interstitial yang membaur, seringkali endovaskulitis lurik (hiperplasia, endarteritisb, nekrosis, sklerosis)
tubulitis dengan pola tubular RBCb dan WBCb, tersebar vakuola tidak teratur
Oedemac dan perdarahan interstisialb
Infiltrasi sel mononuklear sedang hingga berat yang membaur
Glomerulonefritis (sel berinti tunggal)c Sitologi tusukan Deposit CyA dalam sel tubular dan endotel
Infiltrat inflamasi yang dibentuk oleh fagosit mononuklear vakuolated seragam yang halus, makrofag, limfoblas, dan sel T teraktivasi terlihat dalam sel tubular ginjal.
Sel-sel ini mengekspresikan antigen HLA-DR dalam jumlah besar Sitologi urin dengan sel tubular vakuolasi dan granular Sel tubular yang mengalami degenerasi, sel plasma, dan limfosit dalam sedimen urin & gt; 20% manometri
Ultrasonografi
Tekanan intrakapsular & lt; 40 mm Hgb
Tidak ada perubahan dalam volume penampang cangkok Tekanan intrakapsular & gt; 40 mm Hgb
Peningkatan volume penampang cangkok
Diameter anterior dan posterior ≥ diameter transversal Pencitraan resonansi magnetik Citra normal dari persimpangan kortikomedullary ginjal yang kurang jelas, parenkim ginjal yang membengkak Intensitas sinyal dekat dengan otot psoas, hilangnya lemak hilar Pemindaian radionuklida normal atau sebagian besar perfusi berkurang
Besarnya penurunan fungsi tubulus ginjal (131I-hippuran) > Besarnya penurunan perfusi (99mTc DTPA) Aliran darah arteri laminar
Besarnya penurunan perfusi & gt; Besarnya penurunan fungsi tubular ginjal
Indium 111-labelled platelet atau koloid Tc-99m uptake peningkatan pengobatan dosis siklosporin ke bawah efektif peningkatan dosis steroid atau pengobatan globulin anti-limfosit efektif ap< 0.05, bp< 0.01, cp< 0.001, dp< 0.0001 Penurunan fungsi ginjal secara berurutan dan morfologi ginjal yang berubah adalah Fungsi ginjal dan perubahan morfologi merupakan karakteristik nefropati terkait siklosporin. Lima hingga 15% penerima transplantasi dengan kreatinin serum yang meningkat tidak mengalami penurunan kadar kreatinin setelah penghentian terapi siklosporin. Biopsi ginjal pada kelompok pasien ini dapat mengungkapkan perubahan berikut ini: vakuolisasi tubular, fokus tubular mikrokalsifikasi, kongesti kapiler peritubular, arteriopati kecil, dan fibrosis interstitial lurik dengan atrofi tubular. Meskipun perubahan morfologi ini kurang spesifik, namun tetap penting untuk diagnosis nefrotoksisitas struktural terkait siklosporin.
Dalam konteks studi tentang patogenesis nefropati terkait siklosporin, beberapa penulis telah menyarankan hubungan antara fibrosis interstitial dan peningkatan dosis kumulatif siklosporin atau konsentrasi palung tinggi yang berkelanjutan. Pengamatan ini berlaku terutama untuk periode hingga 6 bulan setelah transplantasi, ketika dosis mendekati tertinggi dan organ-organ pada resipien ginjal paling sensitif terhadap efek toksik siklosporin. Faktor-faktor lain yang berkontribusi terhadap perkembangan fibrosis interstitial pada pasien-pasien ini meliputi durasi perfusi, iskemia termal yang berkepanjangan, serta reaksi toksik akut dan penolakan akut dan kronis. Reversibilitas fibrosis interstitial dan hubungannya dengan fungsi ginjal saat ini belum jelas. Arteriopati kecil telah dilaporkan reversibel dengan penghentian siklosporin atau pengurangan dosis.
Setelah dekompensasi ginjal terjadi, penyesuaian dosis yang sering diperlukan selain pemantauan ketat.
Ketika penolakan yang parah dan persisten terjadi dan guncangan steroid dan terapi perbaikan antibodi monoklonal gagal untuk membalikkan penolakan, beralih ke terapi imunosupresif lainnya dapat dipertimbangkan daripada meningkatkan dosis siklosporin yang diemulsikan secara berlebihan.
Mikroangiopati vasoembolik
Kadang-kadang pasien mungkin telah mengembangkan sindrom yang terdiri dari trombositopenia dan anemia hemolitik mikroangiopatik, yang dapat menyebabkan kegagalan cangkok. Perkembangan vaskulopati tidak selalu disertai dengan penolakan, tetapi penipisan trombosit yang besar di dalam cangkok dapat dideteksi dengan pemeriksaan trombosit berlabel indium 111. Patogenesis sindrom ini tidak jelas dan tidak ada penatalaksanaan yang pasti. Hal ini dapat sembuh setelah penghentian siklosporin atau penyesuaian dosis ke bawah ditambah 1) streptokinase dan heparin 2) pertukaran plasma, tetapi hal ini tidak mungkin terjadi tanpa deteksi dini penyakit ini dengan pemindaian trombosit berlabel 111 indium. (Lihat Reaksi yang Merugikan)
Hiperkalaemia
Hiperkalaemia berat (kadang-kadang dikombinasikan dengan asidosis metabolik hiperkloremik) dan hiperurisemia kadang-kadang terlihat pada pasien individu.
Hepatotoksisitas
Kasus hepatotoksisitas dan cedera hati (termasuk kolestasis, ikterus, hepatitis dan gagal hati) telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan siklosporin. Sebagian besar laporan mencakup adanya penyakit penyerta yang signifikan, penyakit yang mendasari, dan faktor perancu lainnya, termasuk komplikasi infeksi dan penggunaan obat yang berpotensi hepatotoksik secara bersamaan. Hasil fatal dilaporkan dalam beberapa kasus, terutama pada pasien transplantasi organ (lihat Reaksi yang Merugikan, Pengalaman Pasca Pemasaran, Transplantasi Ginjal, Hati dan Jantung).
Hepatotoksisitas, biasanya dalam bentuk peningkatan enzim hati dan bilirubin, telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan siklosporin dalam uji klinis: kejadian hepatotoksisitas terkait siklosporin adalah 4% pada kasus transplantasi ginjal, 7% pada kasus transplantasi jantung dan 4% pada kasus transplantasi hati. Hepatotoksisitas biasanya terjadi pada bulan pertama dosis siklosporin yang lebih tinggi dan dimanifestasikan oleh peningkatan enzim hati dan bilirubin. Laboratorium ini sering menurun setelah dosis turun-titrasi.
Keganasan
Seperti halnya pasien yang menggunakan obat imunosupresif lainnya, pasien yang diobati dengan siklosporin berada pada peningkatan risiko pengembangan limfoma dan keganasan lainnya, terutama keganasan kulit. Dokter harus memperingatkan pasien yang diobati dengan siklosporin untuk menghindari paparan sinar ultraviolet yang berlebihan. Tingkat peningkatan risiko mungkin terkait dengan intensitas dan durasi imunosupresi, terlepas dari obat spesifik yang digunakan. Terapi kombinasi dengan beberapa agen imunosupresif harus digunakan dengan hati-hati, mengingat peningkatan risiko infeksi dan keganasan yang terkait dengan sistem kekebalan tubuh yang terlalu ditekan. Sebagian keganasan dapat menyebabkan kematian pasien. Pasien transplantasi yang diobati dengan siklosporin lebih mungkin mengalami infeksi serius yang fatal.
Infeksi parah
Pasien yang diobati dengan agen imunosupresif, termasuk siklosporin, berada pada peningkatan risiko infeksi bakteri, virus, jamur dan protozoa, termasuk infeksi oportunistik. Infeksi ini dapat menyebabkan hasil yang serius dan terkadang fatal (lihat peringatan kotak hitam dan reaksi yang merugikan).
Infeksi Polyomavirus
Pasien yang menerima terapi imunosupresif, termasuk siklosporin, berada pada peningkatan risiko infeksi oportunistik, termasuk infeksi polyomavirus. Infeksi Polyomavirus pada pasien transplantasi dapat berakibat serius, dan kadang fatal. Ini termasuk kasus leukoencephalopathy multifokal progresif terkait virus JC (PML) dan nefropati terkait poliomavirus (PVAN), terutama karena infeksi virus BK, yang telah diamati pada pasien yang diobati dengan siklosporin.
PVAN dikaitkan dengan hasil yang serius, termasuk memburuknya fungsi ginjal dan gagal ginjal yang ditransplantasikan (lihat Reaksi yang Merugikan/Pengalaman Pasca-pemasaran, Transplantasi Ginjal, Hati dan Jantung). Pemantauan pasien dapat membantu mendeteksi pasien yang berisiko terkena PVAN.
Kasus PML telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan siklosporin. PML kadang-kadang berakibat fatal dan sering dikaitkan dengan hemiparesis, apatis, kebingungan, gangguan kognitif, dan ataksia. faktor risiko PML termasuk terapi imunosupresif dan gangguan fungsi kekebalan tubuh. Pada pasien yang mengalami imunosupresi, dokter harus mempertimbangkan PML dalam diagnosis banding pasien yang melaporkan gejala neurologis dan harus mempertimbangkan untuk berkonsultasi dengan ahli saraf jika diindikasikan secara klinis.
Pengurangan intensitas keseluruhan imunosupresi harus dipertimbangkan pada pasien transplantasi yang mengembangkan PML atau PVAN.
Namun, mengurangi intensitas imunosupresi dapat menyebabkan risiko cangkok.
Neurotoksisitas
Kejang-kejang telah dilaporkan pada pasien dewasa dan anak-anak selama penggunaan siklosporin, terutama dalam kombinasi dengan metilprednisolon dosis tinggi.
Ensefalopati telah dilaporkan dalam laporan pasca pemasaran dan dalam literatur jurnal. Manifestasinya termasuk gangguan kesadaran, kejang-kejang, gangguan penglihatan (yang bisa membutakan), kehilangan fungsi motorik, gangguan gerakan dan gangguan kejiwaan. Diagnosis pencitraan dan patologis dalam banyak kasus menunjukkan perubahan materi putih. Faktor predisposisi seperti hipertensi, hipomagnesaemia, hiperkolesterolaemia, kortikosteroid dosis tinggi, kadar siklosporin dalam darah yang tinggi, dan penyakit graft-versus-host terdapat pada banyak kasus, tetapi tidak setiap laporan kasus menemukan faktor predisposisi. Perubahan-perubahan ini biasanya terbalik setelah penghentian siklosporin, dan dalam beberapa kasus perbaikan dapat diamati hanya dengan penyesuaian dosis ke bawah. Telah didokumentasikan dengan baik bahwa pasien transplantasi hati lebih mungkin mengembangkan ensefalopati daripada pasien transplantasi ginjal. Manifestasi lain yang relatif jarang dari neurotoksisitas yang diinduksi siklosporin adalah oedema cakram optik dan papilledema saraf optik yang sekunder terhadap hipertensi intrakranial jinak, di mana penglihatan dapat terpengaruh, yang lebih sering terjadi pada pasien transplantasi daripada indikasi lainnya.
Perhatian harus dilakukan saat menggabungkan siklosporin dengan obat nefrotoksik (lihat [Perhatian]).
[Perhatian].
Produk ini harus diresepkan oleh dokter yang berpengalaman dalam terapi imunosupresif dengan tindak lanjut yang memadai (termasuk pemeriksaan fisik sistemik rutin, pengukuran tekanan darah dan kontrol parameter keamanan laboratorium). Pasien transplantasi yang menerima terapi obat harus dirawat di rumah sakit dengan perawatan medis yang memadai. Dokter yang bertanggung jawab untuk terapi pemeliharaan harus memiliki informasi lengkap yang diperlukan untuk tindak lanjut pasien.
Seperti obat imunosupresif lainnya, siklosporin dapat meningkatkan risiko limfoma dan keganasan lainnya, terutama kanker kulit. Peningkatan risiko ini terbukti terkait dengan tingkat dan durasi imunosupresi dan bukan pada penggunaan agen tertentu. Karena hal ini dapat menyebabkan gangguan limfoproliferatif dan tumor padat organ, di mana kematian yang terisolasi telah dilaporkan, rejimen pengobatan yang mencakup beberapa agen imunosupresif (termasuk siklosporin) harus digunakan dengan hati-hati.
Mengingat potensi risiko lesi kulit ganas, pasien yang menggunakan produk ini harus diperingatkan untuk menghindari paparan sinar UV yang berlebihan.
Seperti agen imunosupresif lainnya, siklosporin dapat membuat pasien rentan terhadap berbagai infeksi bakteri, jamur, parasit, dan virus, seringkali dengan patogen bersyarat. Infeksi poliomavirus potensial yang dapat menyebabkan nefropati terkait poliomavirus (PVAN), terutama nefropati terkait virus BK (BKVN), atau leukoencephalopati multifokal progresif terkait virus JC (PML), telah dilaporkan pada pasien yang menerima siklosporin. Ini biasanya terkait dengan imunosupresi yang berlebihan dan juga harus didiagnosis secara berbeda dari penurunan fungsi ginjal dan gejala neurologis yang terkait dengan penggunaan imunosupresi. Hasil yang serius atau fatal telah dilaporkan. Strategi pencegahan dan pengobatan yang efektif harus diadopsi, terutama pada pasien yang diobati dengan beberapa agen imunosupresif dalam jangka waktu yang lama.
Komplikasi yang umum dan berpotensi serius, peningkatan kadar kreatinin serum dan nitrogen urea, dapat terjadi selama beberapa minggu pertama pengobatan dengan produk ini. Perubahan fungsional ini bergantung pada dosis dan reversibel, dan biasanya berkurang dengan dosis yang lebih rendah. Selama pengobatan jangka panjang, perubahan struktural pada ginjal (misalnya, fibrosis interstitial) dapat terjadi pada sebagian pasien, yang harus dibedakan dari perubahan pada pasien transplantasi ginjal akibat perkembangan penolakan kronis. Produk ini juga dapat menyebabkan peningkatan bilirubin serum dan enzim hati yang tergantung dosis dan reversibel. Ada laporan spontan yang aktif dan pasca-pemasaran tentang hepatotoksisitas dan cedera hati pada pasien yang diobati dengan siklosporin, termasuk kolestasis, ikterus, hepatitis, dan gagal hati. Sebagian besar laporan adalah pasien dengan penyakit penyerta yang serius, penyakit yang mendasari, dan faktor perancu lainnya, termasuk komplikasi infeksi dan pemberian obat yang berpotensi hepatotoksik secara bersamaan. Kematian telah dilaporkan dalam beberapa kasus, terutama pada pasien transplantasi. Diperlukan pemantauan ketat terhadap parameter fungsi hati dan ginjal. Dosis yang diberikan harus dikurangi dengan adanya nilai abnormal.
Pada pasien usia lanjut, perhatian khusus harus diberikan pada pemantauan fungsi ginjal.
Untuk memantau kadar siklosporin dalam darah lengkap, antibodi monoklonal spesifik (untuk menentukan obat induk) lebih disukai, atau metode HPLC yang juga dapat menentukan obat induk dapat digunakan. Jika plasma atau serum digunakan, protokol isolasi standar (waktu dan suhu) harus digunakan. Untuk pemantauan awal pasien transplantasi hati, antibodi monoklonal spesifik harus digunakan atau uji paralel antibodi monoklonal spesifik dan non-spesifik harus digunakan untuk memastikan bahwa dosis imunosupresi yang memadai diberikan.
Harus diingat bahwa konsentrasi siklosporin dalam darah utuh, plasma atau serum hanyalah salah satu dari banyak faktor yang mempengaruhi status klinis pasien. Oleh karena itu, hasil ini hanya boleh digunakan bersama dengan parameter klinis dan laboratorium lainnya untuk memandu pemberian dosis.
Tekanan darah harus dipantau secara teratur selama pengobatan dengan produk ini dan jika hipertensi berkembang, terapi antihipertensi yang tepat harus diberikan. Preferensi harus diberikan kepada agen anti-hipertensi yang tidak mempengaruhi farmakokinetik siklosporin, seperti ilaridipine.
Peningkatan lipid darah yang sedikit reversibel telah dilaporkan dengan siklosporin non-emulsifying dan oleh karena itu pengukuran lipid direkomendasikan sebelum pengobatan dan setelah 1 bulan pengobatan. Jika ditemukan peningkatan lipid, pembatasan makanan yang mengandung lemak atau pengurangan dosis yang diberikan harus dipertimbangkan.
Siklosporin dapat meningkatkan risiko hiperkalaemia, terutama pada pasien dengan disfungsi ginjal. Oleh karena itu, kehati-hatian juga harus dilakukan ketika siklosporin digunakan dalam kombinasi dengan agen pengawet kalium (misalnya diuretik pengawet kalium, penghambat enzim pengubah angiotensin, antagonis reseptor angiotensin II) dan obat yang mengandung kalium, dan pada pasien yang mengonsumsi makanan kaya kalium (lihat Interaksi dengan obat lain). Kontrol kadar kalium dianjurkan dalam situasi ini.
Siklosporin dapat meningkatkan pembersihan magnesium. Hal ini dapat menyebabkan hipomagnesaemia simtomatik, khususnya selama transplantasi. Oleh karena itu, kontrol kadar magnesium serum selama transplantasi dianjurkan, terutama jika terdapat tanda/gejala neurologis. Jika dianggap perlu, magnesium harus ditambah.
Perhatian harus dilakukan saat merawat pasien dengan hiperurisemia.
Efektivitas vaksinasi dapat berkurang selama pengobatan dengan siklosporin; vaksin hidup yang dilemahkan harus dihindari.
Perhatian harus diperhatikan ketika siklosporin dikombinasikan dengan lercanidipine (lihat Interaksi dengan obat lain).
Siklosporin dapat meningkatkan kadar darah dari transporter efflux multidrug yang diberikan bersama transporter P-glikoprotein atau substrat protein transpor anion organik (OATP) seperti aliskiren, dabigatran atau bosentan. Kombinasi siklosporin dengan aliskiren tidak dianjurkan. Kombinasi siklosporin dengan dabigatran atau bosentan harus dihindari. Rekomendasi ini didasarkan pada efek klinis potensial dari interaksi ini (lihat [Interaksi Obat]).
Efek etanol yang terkandung dalam produk ini harus dipertimbangkan ketika diberikan kepada wanita hamil atau menyusui, pasien dengan penyakit hati atau epilepsi, pecandu alkohol atau anak-anak.
Tindakan pencegahan lain untuk indikasi non-transplantasi
Siklosporin tidak boleh digunakan pada pasien dengan gangguan ginjal (kecuali pada pasien dengan penyakit ginjal dengan gangguan ginjal yang diizinkan), hipertensi yang tidak terkontrol, infeksi yang tidak terkontrol atau keganasan lain dalam bentuk apa pun.
Tindakan pencegahan lain untuk uveitis endogen
Karena produk ini dapat mengganggu fungsi ginjal, fungsi ginjal harus sering dinilai. Jika kreatinin serum secara konsisten lebih dari 30% di atas baseline dalam lebih dari 1 pengukuran, dosis produk ini harus dikurangi 25% hingga 50%. Jika kreatinin serum meningkat lebih dari 50% dari nilai awal, pengurangan dosis lebih lanjut harus dipertimbangkan. Rekomendasi ini berlaku bahkan jika nilai tes pasien tetap dalam nilai laboratorium normal.
Perhatian harus diberikan ketika menggunakan siklosporin yang diemulsikan pada pasien dengan leukoaraiosis (sindrom Behcet) yang memiliki gangguan neurologis. Status lesi neurologis harus dipantau secara hati-hati pada pasien tersebut.
Ada pengalaman terbatas dengan produk ini dalam pengobatan uveitis endogen pada anak-anak.
Tindakan pencegahan lain untuk sindrom nefrotik
Karena produk ini dapat mengganggu fungsi ginjal, fungsi ginjal harus sering dinilai. Jika kreatinin serum secara konsisten lebih dari 30% di atas baseline dalam lebih dari 1 pengukuran, dosis produk ini harus dikurangi 25% hingga 50%. Jika kreatinin serum meningkat lebih dari 50% dari nilai awal, pengurangan dosis lebih lanjut harus dipertimbangkan. Pasien dengan fungsi ginjal awal yang abnormal harus dimulai dengan dosis 2,5 mg/kg/hari dan harus dipantau secara ketat.
Mungkin sulit untuk mendeteksi disfungsi ginjal yang disebabkan oleh produk ini pada beberapa pasien karena terjadinya perubahan fungsi ginjal yang terkait dengan sindrom nefrotik itu sendiri. Hal ini menjelaskan kasus langka di mana perubahan struktural ginjal yang terkait dengan produk ini terjadi tanpa peningkatan kadar kreatinin serum. Biopsi jaringan ginjal harus dipertimbangkan pada pasien dengan nefropati mikrodegeneratif yang bergantung pada steroid yang telah diobati dengan produk ini selama lebih dari 1 tahun.
Kadang-kadang, keganasan (termasuk limfoma Hodgkin) telah dilaporkan pada pasien dengan sindrom nefrotik yang diobati dengan agen imunosupresif (termasuk injeksi siklosporin).
Tindakan pencegahan lain untuk artritis reumatoid
Karena produk ini dapat mengganggu fungsi ginjal, tingkat kreatinin serum awal yang dapat diandalkan harus ditentukan oleh setidaknya 2 pengukuran sebelum pengobatan dan dipantau setiap minggu selama 3 bulan pertama pengobatan dan setiap bulan setelahnya. Setelah 6 bulan pengobatan, kadar kreatinin serum harus diukur setiap 4-8 minggu tergantung pada stabilitas penyakit, komorbiditas dan penyakit yang menyertai. Frekuensi tes harus ditingkatkan ketika dosis produk ini meningkat atau ketika pengobatan bersamaan dengan NSAID atau ketika dosis NSAID meningkat.
Jika kreatinin serum secara konsisten lebih dari 30% lebih tinggi dari baseline dalam lebih dari 1 pengukuran, dosis produk ini harus dikurangi. Jika kreatinin serum meningkat 50%, dosis yang diberikan harus dikurangi 50%. Rekomendasi ini berlaku bahkan jika nilai tes pasien tetap dalam kisaran laboratorium normal. Jika pengurangan dosis yang diberikan tidak menghasilkan penurunan kadar kreatinin serum dalam waktu 1 bulan, pengobatan dengan produk ini harus dihentikan.
Pengobatan dengan obat ini juga dapat dihentikan jika hipertensi yang berkembang selama pengobatan dengan produk ini tidak dikontrol dengan terapi antihipertensi yang tepat.
Seperti terapi imunosupresif jangka panjang lainnya (termasuk siklosporin), peningkatan risiko gangguan limfoproliferatif harus diperhitungkan. Perhatian khusus harus dilakukan saat menggabungkan produk ini dengan metotreksat.
Tindakan pencegahan lain untuk psoriasis
Karena produk ini dapat mengganggu fungsi ginjal, tingkat kreatinin serum awal yang dapat diandalkan harus ditetapkan setidaknya 2 kali penentuan sebelum pengobatan dan dipantau setiap minggu selama 3 bulan pertama pengobatan. Setelah itu, jika kadar kreatinin serum tetap stabil, harus diukur pada interval 1 bulan. Jika kadar kreatinin serum meningkat dalam lebih dari 1 pengukuran dan secara konsisten lebih dari 30% lebih tinggi dari baseline, dosis produk ini harus dikurangi 25% hingga 50%. Jika kreatinin serum meningkat lebih dari 50% dari nilai awal, pengurangan dosis lebih lanjut harus dipertimbangkan. Rekomendasi ini berlaku bahkan jika nilai tes pasien tetap dalam nilai laboratorium normal. Jika pengurangan dosis yang diberikan tidak menghasilkan penurunan kadar kreatinin serum dalam waktu 1 bulan, pengobatan dengan produk ini harus dihentikan.
Penghentian juga dianjurkan jika hipertensi yang berkembang selama pengobatan dengan produk ini tidak dapat dikontrol dengan terapi antihipertensi yang tepat.
Pasien lansia hanya boleh diobati jika mereka mengalami kecacatan psoriasis dan harus dipantau secara khusus untuk fungsi ginjal.
Ada pengalaman terbatas dengan penggunaan produk ini untuk pengobatan psoriasis pada anak-anak.
Perkembangan keganasan (terutama kanker kulit) telah dilaporkan pada pasien dengan psoriasis yang diobati dengan siklosporin yang mirip dengan mereka yang diobati dengan terapi imunosupresif konvensional. Oleh karena itu, lesi kulit yang tidak khas psoriasis tetapi diduga ganas atau pra-ganas harus menjalani biopsi jaringan sebelum memulai pengobatan dengan produk ini. Pasien dengan perubahan kulit ganas atau pra-ganas harus diobati dengan produk ini hanya setelah pengobatan yang tepat untuk lesi kulit tersebut, jika tidak ada pilihan pengobatan lain yang berhasil tersedia.
Gangguan limfoproliferatif telah terjadi pada beberapa kasus pada pasien dengan psoriasis yang diobati dengan siklosporin non-emulsifikasi. Penghentian obat segera efektif.
Pasien yang diobati dengan produk ini tidak boleh menerima penyinaran segmen UV-B bersamaan atau fotokemoterapi PUVA.
Tindakan pencegahan lain untuk dermatitis atopik
Karena produk ini dapat mengganggu fungsi ginjal, kadar kreatinin serum awal yang dapat diandalkan harus ditetapkan oleh setidaknya 2 tes sebelum pengobatan dan dipantau setiap 2 minggu selama 3 bulan pertama pengobatan. Setelah itu, jika kadar kreatinin serum tetap stabil, harus diukur pada interval 1 bulan. Jika kadar kreatinin serum meningkat dan secara konsisten lebih dari 30% lebih tinggi dari baseline dalam lebih dari 1 pengukuran, dosis produk ini harus dikurangi 25% hingga 50%. Jika kreatinin serum meningkat lebih dari 50% dari nilai awal, pengurangan dosis lebih lanjut harus dipertimbangkan. Rekomendasi ini berlaku bahkan jika nilai tes pasien tetap dalam nilai laboratorium normal. Jika pengurangan dosis yang diberikan tidak menghasilkan penurunan kadar kreatinin serum dalam waktu 1 bulan, pengobatan dengan produk ini harus dihentikan.
Penghentian pengobatan dengan produk ini juga dianjurkan jika hipertensi yang berkembang selama pengobatan dengan produk ini tidak dapat dikontrol dengan terapi antihipertensi yang tepat.
Pengalaman dengan pengobatan anak-anak dengan dermatitis atopik dengan obat ini masih terbatas sampai saat ini dan penggunaannya pada kelompok pasien ini tidak dianjurkan.
Pasien lansia hanya boleh diobati jika mereka mengalami kecacatan dermatitis atopik dan fungsi ginjal harus dipantau secara khusus.
Limfadenopati jinak biasanya dikaitkan dengan perkembangan dermatitis atopik dan sembuh secara spontan atau saat penyakit membaik. Limfadenopati yang berkembang sebagai akibat pengobatan dengan siklosporin harus dipantau secara teratur. Sebagai tindakan pencegahan, limfadenopati yang membaik tetapi tetap ada harus dibiopsi untuk memastikan tidak adanya limfoma.
Infeksi herpes simpleks aktif harus dibersihkan sebelum memulai pengobatan dengan produk ini, tetapi jika herpes terjadi selama pengobatan, tidak perlu menghentikan obat kecuali infeksi parah.
Terjadinya infeksi kulit Staphylococcus aureus bukan merupakan kontraindikasi mutlak untuk pengobatan dengan produk ini, tetapi harus dikontrol dengan agen antibakteri yang sesuai. Eritromisin oral, yang diketahui meningkatkan kadar siklosporin dalam darah (lihat [Interaksi Obat]), harus dihindari dan pemantauan ketat kadar siklosporin dalam darah, fungsi ginjal dan efek sampingnya dianjurkan jika tidak ada obat alternatif yang tersedia.
Mengingat kemungkinan kanker kulit, pasien yang diobati dengan produk ini harus menghindari paparan sinar matahari yang berlebihan tanpa perlindungan dan tidak boleh menerima paparan pita UV-B bersamaan atau fotokemoterapi PUVA.
Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Tidak ada informasi tentang efek produk ini pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin.
Untuk wanita hamil dan menyusui].
Kehamilan
Uji pada hewan telah menunjukkan toksisitas reproduksi pada tikus dan kelinci (lihat [Farmakologi Toksikologi]).
Data moderat tersedia pada penggunaan siklosporin yang diemulsikan pada pasien hamil. Penerima transplantasi hamil yang diobati dengan obat imunosupresif berada pada peningkatan risiko persalinan prematur. Penerima transplantasi hamil yang diobati dengan agen imunosupresif (termasuk rejimen kombinasi yang mengandung siklosporin dan siklosporin) berada pada peningkatan risiko persalinan prematur (<37 minggu).
Data pengamatan klinis terbatas yang saat ini tersedia pada paparan siklosporin pada anak-anak dari janin hingga usia sekitar 7 tahun menunjukkan bahwa anak-anak ini memiliki fungsi ginjal dan tekanan darah yang normal.
Karena tidak ada data yang cukup pada wanita hamil, siklosporin tidak boleh digunakan selama kehamilan kecuali jika dapat ditunjukkan bahwa manfaat bagi ibu lebih besar daripada potensi risiko pada janin. Efek dari kandungan etanol produk ini juga harus dipertimbangkan pada wanita hamil.
Laktasi
Siklosporin dapat diekskresikan ke dalam ASI. Efek dari kandungan etanol produk ini juga harus dipertimbangkan. Oleh karena itu, wanita menyusui yang menjalani terapi siklosporin sebaiknya tidak menyusui. Siklosporin dapat menyebabkan reaksi obat yang merugikan yang serius pada neonatus/bayi yang menyusui dan keputusan untuk menghentikan menyusui atau menghentikan obat harus didasarkan pada pentingnya obat bagi ibu.
Kesuburan
Data mengenai efek produk ini pada kesuburan manusia terbatas. Studi pada tikus jantan dan betina tidak menunjukkan efek siklosporin pada kesuburan.
[Penggunaan Anak].
Pengalaman dengan pengobatan dengan siklosporin pada pasien anak masih terbatas. Namun, tidak ada masalah khusus yang telah diamati pada anak-anak di atas usia 1 tahun yang diberikan siklosporin non-emulsifikasi pada dosis standar. Dalam beberapa percobaan, anak-anak membutuhkan dan mentoleransi dosis yang lebih tinggi dari siklosporin non-emulsifikasi berdasarkan berat badan daripada orang dewasa.
Tidak direkomendasikan untuk digunakan pada pasien anak dengan indikasi non-transplantasi selain sindrom nefrotik.
[Penggunaan Geriatri].
Ada pengalaman terbatas dengan terapi siklosporin pada pasien usia lanjut, tetapi tidak ada masalah khusus yang dilaporkan dengan dosis pada dosis yang dianjurkan.
Dalam uji klinis penggunaan oral siklosporin untuk artritis reumatoid, 17,5% pasien berusia ³ 65 tahun. Pasien-pasien ini lebih cenderung mengembangkan hipertensi sistolik selama pengobatan dan kadar kreatinin serum mereka lebih cenderung meningkat sebesar ³50% dari nilai awal 3 sampai 4 bulan setelah pengobatan.
Uji klinis pada pasien dengan transplantasi dan psoriasis yang diobati dengan produk ini tidak mencakup jumlah subjek yang cukup berusia ³65 tahun yang bertujuan untuk mengidentifikasi perbedaan respons dengan subjek yang lebih muda. Pengalaman klinis lain yang dilaporkan juga tidak menunjukkan perbedaan respons antara pasien yang lebih tua dan lebih muda. Secara umum, pemilihan dosis pada pasien lanjut usia harus hati-hati, dan dosis umumnya harus dimulai dari ujung bawah kisaran dosis, karena pasien lanjut usia lebih mungkin mengalami penurunan fungsi hati, ginjal atau jantung dan penyakit yang menyertai atau pengobatan lain.
Interaksi Obat]
Interaksi Makanan
Pemberian bersamaan dengan jus jeruk bali telah dilaporkan meningkatkan bioavailabilitas siklosporin.
Interaksi Obat
A. Efek obat dan zat lain pada farmakokinetik dan/atau keamanan siklosporin
Interaksi antara obat-obatan yang tercantum di bawah ini dan siklosporin sudah mapan. Selain itu, penggunaan gabungan obat antiinflamasi non-steroid, terutama saat dehidrasi, dapat mendorong perkembangan insufisiensi ginjal.
Obat yang dapat menyebabkan insufisiensi ginjal
antibiotik antineoplastik antijamur obat anti-inflamasi obat gastroenterologi obat imunosupresan obat lain ciprofloxacin
Gentamisin
Tobramycin
Vankomisin
Metisilin ditambah sulfametiotiazol Mefalen
Amfoterisin B
Ketokonazol
Azapristone
Kolkisin
Diklofenak
Naproxen
Simetidin sulindac
Ranitidin
Tacrolimus
Turunan fibrat
(misalnya benzofibrate, fenofibrate)
Metotreksat
Isozim CYP 3A, yang diwakili oleh CYP3A4, secara luas terlibat dalam metabolisme siklosporin, yang juga merupakan substrat untuk pompa efflux multidrug P-glikoprotein. Berbagai obat diketahui dapat meningkatkan atau menurunkan konsentrasi siklosporin dalam plasma atau seluruh darah dengan menghambat atau menginduksi CYP3A4 dan/atau transporter P-glikoprotein. Obat-obatan seperti orlistat menghambat penyerapan siklosporin dan harus dihindari dalam kombinasi. Bila digunakan dalam kombinasi dengan obat ini, konsentrasi darah siklosporin harus dipantau dan dosis produk ini disesuaikan dengan tepat (lihat Pemantauan Konsentrasi Darah).
1. Obat-obatan yang meningkatkan konsentrasi siklosporin
Penghambat saluran kalsiumAntifungalAntibiotikGlukokortikoidObat-obatan lainDiltiazem
Nikardipin
Verapamil Flukonazol
Itraconazole
Ketokonazol
Vorikonazol Azitromisin
Klaritromisin
Eritromisin
Quinupristin/dalfopristin metilprednisolon allopurinol
Amiodarone
Bromokriptin
Kolkisin
Danazol
Imatinib
Metoklopramid
Nafazodone
Kontrasepsi oral Penghambat protease HIV
Penghambat protease HIV (misalnya indinavir, nelfinavir, ritonavir, dan saquinavir) diketahui menghambat sitokrom P-450 3A dan oleh karena itu dapat meningkatkan konsentrasi siklosporin, meskipun studi interaksi obat yang ketat belum dilakukan. Perhatian harus dilakukan saat menggabungkan obat-obatan ini.
Jus jeruk bali
Grapefruit dan jus grapefruit dapat mempengaruhi metabolisme dan meningkatkan kadar siklosporin dalam darah dan harus dihindari.
2. Obat/suplemen makanan yang menurunkan konsentrasi siklosporin
AntibiotikAntikonvulsanObat lain/suplemen makananNafcillin
Meperidin Karbamazepin
Oxcarbazepine
Fenobarbital
Fenitoin Bosentan
Oktreotida
Orlistat
Fenilsulfonazon
Terbinafine
Ticlopidine Ekstrak Onchocercione Ekstrak Onchocercione
Interaksi obat yang serius telah dilaporkan antara siklosporin dan suplemen makanan herbal, ekstrak Forsythia japonica. Interaksi ini dapat secara signifikan mengurangi kadar siklosporin dalam darah ke tingkat subterapeutik dan menyebabkan penolakan organ dan kegagalan cangkok.
Rifabutin
Rifabutin dikenal sebagai peningkat metabolisme obat lain yang dimetabolisme oleh sistem sitokrom P-450. Interaksi obat antara rifabutin dan siklosporin belum diteliti. Perhatian harus dilakukan saat menggabungkan kedua obat ini.
B. Efek siklosporin pada farmakokinetik dan/atau keamanan obat atau zat lain
Siklosporin adalah inhibitor CYP3A4 dan berbagai transporter obat P-glikoprotein. Jika obat yang bersamaan adalah CYP3A4 atau P-glikoprotein atau keduanya bertindak sebagai substrat, dan kadar darah dapat meningkat.
Siklosporin dapat menurunkan klirens digoksin, kolkisin, prednisolon, inhibitor HMG-CoA reduktase (statin) dan repaglinide, NSAID, sirolimus, etoposide, aliskiren, bosentan atau dabigatran. Informasi lebih lanjut dan saran spesifik dapat ditemukan dalam petunjuk untuk obat lain. Keputusan untuk memberikan siklosporin dan obat atau zat lain dalam kombinasi harus dibuat oleh dokter hanya setelah penilaian yang cermat terhadap manfaat dan risiko.
Dabigatran
Ketika diberikan dalam kombinasi dengan dabigatran, siklosporin menyebabkan peningkatan kadar konsentrasi plasma dabigatran karena aktivitas penghambatan P-glikoprotein dari siklosporin (lihat [Perhatian]). Dabigatran memiliki indeks terapeutik yang sempit dan peningkatan kadar konsentrasi plasma dapat menyebabkan peningkatan risiko perdarahan. Kombinasi siklosporin dan dabigatran harus dihindari.
Digoxin
Beberapa pasien yang menggunakan digoxin mengalami toksisitas digitalis yang parah dalam beberapa hari pemberian siklosporin. Jika digoksin diberikan bersamaan dengan siklosporin, konsentrasi serum digoksin harus dipantau.
Kolkisin
Efek toksik kolkisin, seperti miopati dan neuropati, juga telah dilaporkan ditingkatkan oleh siklosporin dan lebih jelas pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Pemberian gabungan siklosporin dan kolkisin dapat menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam konsentrasi plasma kolkisin. Jika kolkisin diberikan dalam kombinasi dengan siklosporin, dianjurkan agar dosis kolkisin dikurangi.
HMG-CoA reduktase inhibitor (statin)
Dari literatur dan kasus toksisitas otot yang dikumpulkan pasca pemasaran, toksisitas otot termasuk mialgia, kelemahan otot, myositis dan rhabdomyolysis. Obat-obatan yang digunakan dalam kombinasi dengan siklosporin termasuk lovastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin, dan, yang lebih jarang, bila dikombinasikan dengan fluvastatin, menyebabkan toksisitas otot. Apabila statin ini dikombinasikan dengan siklosporin, dosis statin harus disesuaikan ke bawah sesuai dengan petunjuk. Terapi statin harus ditangguhkan atau dihentikan pada pasien dengan tanda dan gejala miopati dan pada pasien dengan gangguan ginjal yang parah seperti gagal ginjal sekunder akibat rhabdomyolysis karena adanya faktor risiko tertentu.
Repaglinide
Siklosporin meningkatkan risiko hipoglikemia dengan meningkatkan konsentrasi plasma repaglinide. 12 subjek pria sehat menerima dua dosis oral kapsul siklosporin 100 mg dengan interval 12 jam dan satu dosis tablet repaglinide 0,25 mg (ukuran 0,5 mg setengah tablet) 13 jam setelah dosis pertama siklosporin, menghasilkan peningkatan 1,8 kali lipat dalam Cmax rata-rata dan AUC repaglinide (kisaran. 0,6 hingga 3,7 kali lipat) dan 2,4 kali lipat (kisaran 1,2 hingga 5,3 kali lipat). Kadar glukosa darah harus dipantau secara ketat pada pasien yang menggunakan siklosporin dan repaglinide bersama-sama.
Aliskiren
Aliskiren adalah substrat untuk p-glikoprotein dan CYP3A4 dan siklosporin mengubah farmakokinetik aliskiren. Pada 14 subjek sehat yang diberi kombinasi siklosporin dosis tunggal (200 mg) dan aliskiren dosis rendah (75 mg), Cmax rata-rata meningkat sekitar 2,5 kali lipat (90% CI: 1,96-3,17) dan AUC rata-rata meningkat sekitar 4,3 kali lipat (90% CI: 3,52-5,21) dengan aliskiren dibandingkan dengan aliskiren saja. Kombinasi pemberian aliskiren dengan siklosporin memperpanjang waktu paruh eliminasi (26 jam vs 43-45 jam) dan Tmax (0,5 jam vs 1,5-2,0 jam) aliskiren. Rata-rata AUC dan Cmax siklosporin sebanding dengan nilai yang dilaporkan dalam literatur. Kombinasi pemberian siklosporin dan aliskiren juga mengakibatkan peningkatan jumlah dan/atau intensitas efek samping, terutama sakit kepala, hot flushes, mual, muntah, dan mengantuk. Kombinasi pemberian siklosporin dan aliskiren tidak dianjurkan.
Diuretik pengawet kalium
Siklosporin tidak boleh digunakan dalam kombinasi dengan diuretik pengawet kalium untuk menghindari hiperkalaemia. Demikian pula, pasien harus menggunakan siklosporin dengan hati-hati saat menggunakan obat pengawet kalium (misalnya penghambat enzim pengubah angiotensin, antagonis reseptor angiotensin II), obat yang mengandung kalium atau diet kaya kalium. Apabila penggunaan kombinasi diperlukan, dianjurkan untuk mengontrol konsentrasi kalium.
Interaksi obat dengan obat anti-inflamasi non-steroid (NSAID)
Pasien dengan artritis reumatoid harus dipantau secara klinis dan konsentrasi kreatinin serum harus dipantau secara ketat ketika siklosporin dan NSAID digabungkan (lihat Peringatan).
Interaksi farmakodinamik antara siklosporin dan naproxen dan sulforaphane telah dilaporkan dan dapat menyebabkan hiperalgesia jika digabungkan, seperti yang dikonfirmasi oleh uji klirens 99mTc-diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) dan (asam para-amino-malic) PAH. Meskipun kombinasi dengan diklofenak tidak mempengaruhi kadar siklosporin dalam darah, diklofenak menggandakan kadar darah dan kadang-kadang dapat menyebabkan hipoperfusi ginjal yang reversibel. Oleh karena itu, dosis diklofenak harus diambil pada batas bawah kisaran terapeutik.
Interaksi obat dengan metotreksat
Temuan awal menunjukkan bahwa pada pasien dengan artritis reumatoid (N=20) yang diobati dengan metotreksat dan siklosporin, konsentrasi metotreksat (AUC) meningkat sekitar 30% dan konsentrasi metabolit 7-hidroksimetotreksat (AUC) menurun sekitar 80%. Signifikansi klinis dari interaksi obat ini tidak jelas. Tidak ada perubahan signifikan dalam konsentrasi siklosporin (N=6).
Sirolimus
Peningkatan kreatinin serum diamati dalam penelitian yang menggabungkan sirolimus dengan siklosporin dosis penuh. Efek ini sering dibalik dengan penyesuaian dosis siklosporin ke bawah. Pemberian siklosporin dan sirolimus secara bersamaan menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam konsentrasi darah sirolimus. Untuk menghindari peningkatan konsentrasi sirolimus yang berlebihan, dianjurkan untuk memberikan interval 4 jam antara pemberian siklosporin dan pemberian sirolimus.
Nifedipine
Hiperplasia gingiva telah dilaporkan sering terjadi dengan pemberian nifedipin dan siklosporin secara bersamaan.
Metilprednisolon
Kejang-kejang telah dilaporkan dengan metilprednisolon dosis tinggi yang diberikan dalam kombinasi dengan siklosporin.
Obat dan zat imunosupresif lainnya
Siklosporin tidak boleh dikombinasikan dengan obat imunosupresif atau radioterapi lainnya (termasuk PUVA dan UVB) pada pasien psoriasis untuk menghindari imunosupresi yang berlebihan.
C. Pengaruh siklosporin pada kemanjuran vaksin hidup
Efektivitas vaksinasi dapat berkurang selama pengobatan siklosporin. Vaksin hidup harus dihindari.
[Overdosis obat].
Gejala
Ada pengalaman terbatas dengan overdosis siklosporin akut. Dosis oral maksimum siklosporin yang dapat ditoleransi adalah 10 g (sekitar 150 mg/kg) dengan beberapa konsekuensi klinis yang relatif ringan seperti muntah, mengantuk, sakit kepala, takikardia dan, pada beberapa pasien, gangguan ginjal reversibel yang cukup parah. Namun, toksisitas parah telah dilaporkan pada neonatus prematur setelah overdosis siklosporin sesekali.
Manajemen terapi
Dalam semua kasus overdosis, tindakan suportif umum dan pengobatan simtomatik harus dilembagakan. Emetik dan lavage lambung dalam beberapa jam setelah pemberian oral mungkin efektif. Siklosporin tidak sepenuhnya dapat didialisis dan tidak dapat sepenuhnya dihilangkan dengan hemoperfusi arang aktif.
Farmakologi dan Toksikologi
Efek farmakologis
Siklosporin adalah agen imunosupresif yang secara selektif memblokir siklus sel limfosit imunoreaktif, menjaganya tetap dalam fase G0 atau G1. Siklosporin terutama memblokir limfosit T pembantu, tetapi juga menghambat produksi dan pelepasan limfokin, termasuk interleukin-2. Siklosporin tidak mempengaruhi fungsi fagosit dan tidak menghasilkan efek mielosupresif.
Studi toksikologi
Genotoksisitas
Hasil uji Ames siklosporin, uji V79-HGPRT, uji mikronukleus pada tikus dan hamster Cina, uji penyimpangan kromosom pada sumsum tulang hamster Cina, uji letalitas dominan pada tikus dan uji perbaikan DNA pada sperma tikus semuanya negatif, tetapi analisis pertukaran sister chromatid yang diinduksi siklosporin (SCE) menggunakan eksolimfosit manusia menunjukkan bahwa siklosporin diinduksi Pertukaran kromatid saudara.
Toksisitas reproduksi
Tidak ada efek siklosporin pada kesuburan yang diamati pada tikus.
Tidak ada teratogenisitas yang diamati pada tikus hamil yang diberikan secara oral pada 17 mg / kg / hari atau pada kelinci hamil pada 30 mg / kg / hari. Peningkatan mortalitas prenatal dan postnatal, penurunan berat badan serasah, dan perkembangan kerangka yang terbelakang terlihat pada tikus hamil yang diberi 30 mg / kg / hari atau kelinci yang diberi 100 mg / kg / hari secara oral, dikonversi menjadi 0,8 atau 5,4 kali dosis yang direkomendasikan untuk manusia masing-masing 6 mg / kg, berdasarkan luas permukaan tubuh.
Dalam dua penelitian yang dipublikasikan, penurunan unit ginjal, hipertrofi ginjal, hipertensi sistemik dan insufisiensi ginjal progresif terlihat pada kelinci setelah paparan intrauterin terhadap siklosporin (10 mg/kg/hari, secara subkutan) hingga usia 35 minggu. Insiden cacat septum ventrikel janin meningkat pada tikus hamil yang diberi siklosporin 12 mg / kg / hari secara intravena, setara dengan dua kali dosis yang direkomendasikan untuk manusia.
Karsinogenisitas
Insiden limfoma limfositik meningkat pada tikus betina yang diberi siklosporin pada 1, 4 dan 16 mg/kg/hari selama 78 minggu. Selain itu, pada dosis 4 mg/kg/hari (0,05 kali dosis yang diindikasikan secara klinis 6 mg/kg) tikus jantan menunjukkan peningkatan kejadian karsinoma hepatoseluler. Insiden adenokarsinoma sel islet meningkat pada tikus yang diberi siklosporin pada 0,5, 2 dan 8 mg/kg/hari selama 24 bulan, dan pada 2 mg/kg/hari (0,05 kali dari dosis yang diindikasikan secara klinis 6 mg/kg). Tidak ada korelasi dosis yang terlihat untuk kejadian karsinoma hepatoseluler dan adenokarsinoma sel islet.
Studi dalam literatur telah menunjukkan bahwa siklosporin memperpendek durasi kanker kulit yang disebabkan oleh iradiasi UV pada tikus telanjang.
Farmakokinetik]
Pemberian siklosporin meningkatkan linearitas dosis paparan siklosporin (AUCB), memiliki profil penyerapan yang lebih konsisten dan kurang terpengaruh oleh pemberian bersama makanan dan ritme sirkadian daripada pemberian siklosporin yang tidak diemulsikan. Berdasarkan sifat kombinasi ini dapat dilihat bahwa terdapat variabilitas intra-pasien yang lebih sedikit dalam farmakokinetik siklosporin dan korelasi yang lebih kuat antara konsentrasi terendah dan paparan total (AUCB). Sebagai hasil dari keunggulan tambahan ini, waktu makan tidak perlu lagi diperhitungkan saat memberikan produk ini. Selain itu, paparan siklosporin lebih konsisten sepanjang hari pada hari pemberian serta setiap hari perawatan pemeliharaan dengan produk ini.
Produk ini bioekivalen dengan larutan oral siklosporin yang diemulsikan. Informasi yang tersedia menunjukkan bahwa konsentrasi minimum dalam darah utuh serupa setelah konversi 1:1 dari siklosporin non-emulsi ke produk ini dan oleh karena itu kisaran yang diperlukan dari tingkat terapeutik minimum tetap tidak berubah. Dibandingkan dengan siklosporin non-emulsi (konsentrasi darah puncak 1-6 jam setelah pemberian), softgels siklosporin emulsi lebih cepat diserap (rata-rata tmax 1 jam lebih awal, rata-rata Cmax 59% lebih tinggi) dan ketersediaan hayati rata-rata 29% lebih tinggi.
Distribusi siklosporin sangat melebihi volume darah. Dalam darah, 33% hingga 47% didistribusikan dalam plasma, 4% hingga 9% dalam limfosit, 5% hingga 12% dalam granulosit dan 41% hingga 58% dalam sel darah merah. Dalam plasma, sekitar 90% terikat pada protein (terutama lipoprotein).
Siklosporin secara ekstensif dibiotransformasi menjadi sekitar 15 metabolit. Tidak ada satu pun jalur metabolisme utama. Siklosporin terutama dieliminasi oleh empedu dan hanya 6% dari dosis yang diberikan secara oral diekskresikan dalam urin; hanya 0,1% dari prototipe obat yang diekskresikan dalam urin.
Ada tingkat variabilitas yang tinggi dalam data paruh waktu akhir hidup yang dilaporkan untuk siklosporin berdasarkan metode pengujian yang digunakan dan populasi target. Waktu paruh terminal berkisar dari 6,3 jam pada sukarelawan sehat hingga 20,4 jam pada pasien dengan penyakit hati yang parah.
Populasi Khusus
Anak-anak
Data farmakokinetik terbatas tersedia untuk anak-anak setelah pemberian siklosporin yang diemulsikan atau siklosporin yang tidak diemulsikan. 15 pasien transplantasi ginjal berusia 3 sampai 16 tahun memiliki klirens plasma siklosporin 10,6 ± 3,7 ml / menit / kg setelah pemberian siklosporin intravena (pengujian: uji pelepasan monoklonal spesifik Cycto-trac). Dalam sebuah penelitian terhadap 7 pasien transplantasi ginjal berusia 2 hingga 16 tahun, klirens plasma siklosporin berkisar antara 9,8 hingga 15,5 ml/menit/kg. Pada 9 pasien transplantasi hati berusia 0,6 hingga 5,6 tahun, klirens plasma siklosporin adalah 9,3 ± 5,4 ml/menit/kg (pengujian: HPLC).
Telah terbukti lebih tersedia secara biologis pada anak-anak daripada siklosporin non-emulsi. Pada tujuh pasien transplantasi hati pertama kali yang berusia 1,4-10 tahun, bioavailabilitas absolut adalah 43% (kisaran 30%-68%) dibandingkan dengan 28% (kisaran 17%-42%) untuk siklosporin yang tidak diemulsikan pada individu yang sama.
Farmakokinetik pediatrik (rata-rata±SD) Dosis/hari Dosis/berat badan AUC1CmaxCL/FCL/F Kelompok pasien (mg/d) (mg/kg/d) (ng-hr/mL) (ng/mL) (mL/menit) (mL/menit/kg) Pasien transplantasi hati yang stabil2 Usia 2 sampai 8 tahun, pemberian TID (N=9) 101±255.95± 1.322163±801629±219285±9416.6±4.3 Usia 8 sampai 15 tahun, pemberian BID (N=8) 188±554.96±2.094272±1462975±281378±8010.2±4.0 Pasien transplantasi hati stabil3 Usia 3 tahun, pemberian BID (N=1) 1208.335832105017111.9 Usia 8 sampai 15 tahun, pemberian BID (N=5) 158±555.51±1.914452±24751013±635328±12111.0±1.9 Pasien transplantasi hati stabil3 Usia 7 sampai 15 tahun, pemberian BID (N=5) 328±837.37±4.116922 ±19881827±487418±1438.7±2.91 AUC diukur pada setiap interval dosis
2 Pengujian: immunoassay monoklonal spesifik Cycto-trac
3 Pengujian: Uji imunopolarisasi fluoresensi fluoresensi monoklonal spesifik TDx
Orang dewasa yang lebih tua
Data dari dosis tunggal yang diberikan kepada sukarelawan lansia yang sehat (N = 18, usia rata-rata 69 tahun) dan pasien lansia dengan rheumatoid arthritis (N = 16, usia rata-rata 68 tahun) dibandingkan dengan data dari dosis tunggal yang diberikan kepada sukarelawan dewasa muda (N = 16, usia rata-rata 26 tahun) dan tidak menunjukkan perbedaan signifikan dalam parameter farmakokinetik.
Penurunan fungsi ginjal
Sebuah studi pada pasien dengan gagal ginjal lanjut menunjukkan tingkat puncak rata-rata seluruh darah 1.800 ng / mL (kisaran 1.536 hingga 2.331 ng / mL) dengan infus intravena 4 jam 3,5 mg / kg. Volume rata-rata distribusi (Vdss) adalah 3,49 L / kg dan klirens sistemik (CL) adalah 0,369 L / jam / kg, yang merupakan dua pertiga dari klirens sistemik (0,56 L / jam / kg) pasien dengan fungsi ginjal normal. Tidak ada efek signifikan dari gangguan ginjal pada pembersihan siklosporin.
Gangguan hati
Sebuah studi yang dilakukan pada pasien dengan penyakit hati yang parah dengan sirosis yang terbukti biopsi menunjukkan waktu paruh terminal 20,4 jam (kisaran 10,8 hingga 48,0 jam) dan 7,4 hingga 11,0 jam pada subjek yang sehat.
Penyimpanan】 Simpan di bawah 25 ℃.
Paket】 Dikemas dalam aluminium blister, 10 kapsul per piring, 5 piring per kotak.
Tanggal kedaluwarsa】 18 bulan
Standar Eksekusi
Persetujuan No.】 25mg: Farmakope Negara Bagian H10960009; 50mg: Farmakope Negara Bagian H10960008
Produsen
Nama Perusahaan: North China Pharmaceutical Co.
Alamat Produksi: No. 115, Jalan Hainan, Zona Pengembangan Ekonomi dan Teknologi Shijiazhuang
Kode Pos: 052165
Nomor telepon: 4006311768, 0311-67167041
Nomor faks: 0311-67269806
Alamat web: http://www.ncpc.com