Pengobatan gangguan akumulasi glikogen tipe Ia
Gangguan akumulasi glikogen tipe Ia (GSD Ia) adalah jenis gangguan akumulasi glikogen yang paling umum. Penyebab penyakit metabolik endokrin yang diwariskan ini adalah kelainan pada aktivitas glukosa-6-fosfatase yang disebabkan oleh mutasi pada gen G6PC. Presentasi klinis pasien bervariasi sesuai dengan usia onset, laju perkembangan dan tingkat keparahan penyakit. Dalam beberapa tahun terakhir, terdapat sejumlah perkembangan baru dalam studi GSD Ia. Pengujian genetik mulai digunakan dalam diagnosis klinis GSD Ia. Pati jagung yang dimodifikasi telah digunakan di Eropa dan Amerika Serikat untuk pengobatan diet pasien GSD Ia.
Gangguan akumulasi glikogen (GSD) tipe Ia adalah penyakit langka yang diakibatkan oleh kurangnya aktivitas glukosa-6-fosfatase, yang menyebabkan penumpukan glikogen dan lemak yang berlebihan di hati, ginjal, dan mukosa usus. Gejala khas pada pasien GSD Ia adalah episode hipoglikemik pada masa pertumbuhan ketika interval makan diperpanjang hingga 3-4 jam. Mutasi pada gen telah diidentifikasi pada orang Kaukasia, Jerman-Yahudi, Latin dan Asia, dengan insiden keseluruhan sekitar 1 dari 100.000. Penyakit ini lebih banyak ditemukan pada orang Jerman-Yahudi (1 dari 20.000).
Diagnosisnya bergantung pada teknik pengurutan genetik non-invasif dan patologi aspirasi hati. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa kemajuan baru telah dicapai dalam manajemen klinis GSD Ia dan wawasan baru dalam manajemen komplikasi kronis pada pasien dewasa diulas dalam artikel ini.
1. Pengobatan diet
Pati jagung mentah telah digunakan dalam pengobatan GSD I sejak awal 1980-an. Tidak ada konsensus tentang usia untuk memulai pengobatan pati jagung mentah, dengan beberapa orang menyarankan agar diperkenalkan antara usia 6 bulan dan 1 tahun. Amilase diperlukan untuk pencernaan pati jagung mentah, tetapi tidak ada atau tidak sepenuhnya ada sampai usia 2 tahun. Efek samping dari tepung jagung mentah termasuk peningkatan pengeluaran cairan dari anus, kembung, diare dan dalam beberapa kasus, rasa tidak nyaman dapat sembuh dalam waktu 2 minggu setelah memulai pengobatan.
Oleh karena itu, secara bertahap mulai meningkatkan dosis pati jagung mentah sampai dosis target tercapai dapat membantu meningkatkan toleransi pasien.
Bentuk pati jagung yang dimodifikasi (Glycosade) telah digunakan di Eropa dan Amerika Serikat pada tahun 2011 untuk pengobatan pasien GSD Ia. Obat ini diberikan sekali sehari sebelum tidur dan lebih efektif dalam mencegah hipoglikemia pada malam hari dibandingkan dengan pati jagung mentah tradisional. Penting untuk menyiapkan pati jagung mentah dalam air dingin, air biasa, karena air panas cenderung menghidrolisis pati dengan amilase, menghasilkan pemecahan, penyerapan dan ekskresi yang lebih cepat, yang tidak kondusif untuk mempertahankan kadar glukosa darah yang konstan.
Pedoman GSD I terbaru merekomendasikan dosis pati jagung mentah sebagai berikut: 1,6 g pati jagung mentah per kg berat badan (berat badan ideal) setiap 3-4 jam sekali untuk anak-anak; 1,7-2,5 g pati jagung mentah per kg berat badan (berat badan ideal) setiap 4-5 jam sekali untuk anak-anak yang lebih besar, remaja dan orang dewasa (dalam beberapa kasus, hal ini bisa diperpanjang hingga 6 jam).
2. Pengobatan komplikasi kronis pada pasien dewasa
Meskipun telah menjalani terapi diet, beberapa pasien dengan GSD Ia masih mengalami komplikasi kronis termasuk retardasi pertumbuhan, hepatomegali, episode hipoglikemik intermiten, hiperlaktaemia, hiperlipidemia, asam urat dengan hiperurisemia, proteinuria, batu ginjal, nefropati progresif, osteoporosis, kecenderungan perdarahan, dll.
2.1 Komplikasi yang berhubungan dengan hati Yang menjadi perhatian utama bagi pasien dengan GSD Ia adalah adenoma hepatik berulang, yang disertai dengan risiko yang jauh lebih tinggi untuk mengembangkan karsinoma hepatoseluler. Beberapa penelitian di dalam negeri melaporkan bahwa sebagian besar adenoma hati ditemukan pada masa tindak lanjut sekitar usia remaja. Penelitian di luar negeri telah menemukan bahwa beberapa pasien dengan GSD Ia dengan adenoma hepatik memiliki kelainan pada kromosom 6, yang dimanifestasikan oleh akuisisi 6p dengan penghapusan 6q secara bersamaan.
Ekspresi 2 kandidat onkogen yang terletak di lengan panjang kromosom 6: gen reseptor faktor pertumbuhan mirip insulin 2 dan gen penekan tumor besar 1 mengalami penurunan lebih dari 50%, menunjukkan bahwa penghapusan gen-gen ini mungkin terkait dengan perkembangan awal tumor hati. Selain itu, respons inflamasi kronis dapat dikaitkan dengan tumorigenesis hati, dan kelainan subklinis pada metabolisme neutrofil telah ditemukan pada tikus G6Pase (-/-). Selain itu, respons inflamasi yang persisten dengan infiltrasi neutrofil dan peningkatan kadar interleukin 8 telah dicatat dalam hati pasien dengan GSD Ia.
2.2 Komplikasi yang berhubungan dengan ginjal Pasien GSD Ia dewasa mengalami peningkatan aktivitas renin-angiotensin dan hiperfiltrasi ginjal, yang pada gilirannya mengakibatkan gagal ginjal progresif. Penelitian pada model hewan telah menemukan peningkatan kadar angiotensinogen pada ginjal tikus G6Pase (-/-) pada usia 2 minggu.
Selanjutnya, peningkatan kadar faktor pertumbuhan beta dan faktor pertumbuhan jaringan ikat ditemukan pada tikus G6Pase (-/-) yang lebih tua yang dikombinasikan dengan peningkatan ekspresi angiotensinogen. Studi ini juga menemukan bahwa perkembangan nefropati pada tikus G6Pase (-/-) dikaitkan dengan peningkatan ekspresi angiotensinogen, bahkan tanpa kombinasi proteinuria. Sistem renin-angiotensin memainkan peran kunci dalam perkembangan insufisiensi ginjal pada pasien GSD Ia.
Penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEI) dosis rendah seperti kaptopril dan lenopril efektif dalam mengendalikan mikroalbuminuria. Pada dosis rendah, obat-obat ini dapat meningkatkan perfusi ginjal. Dalam sebuah penelitian yang melibatkan 95 pasien dengan GSD I, penggunaan ACEI secara signifikan meningkatkan hiperfiltrasi glomerulus dan memperlambat perkembangan dari hiperfiltrasi menjadi mikroalbuminuria pada ginjal. Namun, dalam penelitian tersebut, ACEI tidak mencegah perkembangan dari fase mikroalbuminuria ke fase albuminuria masif dan fase gagal ginjal.
2.3 Hiperlipidemia
Hiperlipidemia pada pasien dengan GSD Ia dapat diobati dengan obat pengatur lipid seperti penghambat 3-hidroksi-3-metilglutarisil-KoA reduktase dan fibrat. Obat pengubah lipid yang dikombinasikan dengan ACEI dan vitamin E dapat membantu memperlambat perkembangan penyakit ginjal pada pasien GSD Ia. Satu studi menunjukkan manfaat potensial dari penggunaan inhibitor 3-hidroksi-3-metilglutaryl-KoA reduktase pada pasien dengan GSD Ia dibandingkan dengan kontrol, yaitu meningkatkan sintesis trigliserida pada pasien. Menurunkan trigliserida dapat mengurangi risiko pankreatitis pada pasien dengan kontrol metabolik yang buruk, tetapi masih belum ada konsensus tentang rekomendasi agen penurun lipid.
2.4 Hiperurisemia
Hiperurisemia dapat diperbaiki pada pasien dengan GSD Ia yang memiliki kontrol metabolik yang baik dan tidak ada konsensus mengenai kapan harus memulai pengobatan untuk hiperurisemia. Namun, dalam beberapa kasus, hiperurisemia yang persisten dapat menyebabkan serangan asam urat, batu asam urat, dan perkembangan batu ginjal. Obat-obatan seperti allopurinol dan febuxostat dapat dipertimbangkan untuk mengurangi kadar asam urat. Colchicine dapat digunakan untuk mengobati serangan asam urat akut pada pasien. Dalam kasus-kasus di mana obat lain gagal, obat yang lebih baru seperti pegloticase dapat dipertimbangkan.
2.5 Kecenderungan perdarahan
Cacat koagulasi pada pasien dengan GSD I disebabkan oleh disfungsi trombosit yang didapat dengan waktu perdarahan yang lama dan adhesi dan agregasi trombosit yang tidak normal. Beberapa pasien dengan GSD I memiliki manifestasi seperti angiohemofilia dengan fungsi Faktor Von Willebrand (vWF) yang tidak normal dan/atau penurunan kadar antigen vWF. Manifestasi perdarahan meliputi mimisan, perdarahan subkutan, menstruasi yang berlebihan, dan perdarahan yang berlebihan selama pembedahan. Oleh karena itu, penting untuk memberi tahu dokter Anda mengenai kondisi Anda sebelum operasi atau persalinan pada wanita dewasa.
Meskipun intervensi diet dapat memperbaiki kecenderungan perdarahan, etiologi yang tepat dari kecenderungan perdarahan masih belum jelas. Pengobatan standar untuk pasien dengan disfungsi trombosit meliputi penggunaan obat antifibrinolitik dan vasopresin 1-desamino-8-D-arginin untuk merangsang peningkatan faktor vWF dan pelepasan faktor VIII dari kolam penyimpanan sel endotel. Perhatian diperlukan ketika memberikan vasopresin 1-desamino-8-D-arginin intravena dengan glukosa untuk menghindari kelebihan volume dan hiponatremia. Selain itu, inhibitor fibrinolitik seperti asam ε-aminoheksanoat (Amicar) dapat digunakan sebagai terapi tambahan untuk perdarahan terkait mukosa.
Asam ε-aminoheksanoat tidak boleh digunakan pada pasien yang dicurigai mengalami perdarahan ginjal atau ureter untuk menghindari nefropati obstruktif dan merupakan kontraindikasi pada kondisi koagulasi intravaskular diseminata.
3. Terapi gen dan terapi sel
Terapi gen atau terapi sel yang menargetkan GSD Ia memiliki potensi untuk memblokir perkembangan komplikasi kronis akibat episode hipoglikemia yang berulang dan kelainan metabolik terkait. Beberapa studi awal transplantasi hepatosit telah menunjukkan daya tahan fungsi sel donor, tetapi kemanjuran jangka panjang dari pendekatan ini perlu dikonfirmasi lebih lanjut [[17]-[18]]. Mengingat pengalaman yang diperoleh dengan transplantasi hati pada pasien dengan GSD Ia, kemanjuran terapi gen yang ditargetkan pada hati untuk penyakit ini mungkin menjanjikan.
Vektor AAV2/8 untai ganda genomik kecil yang mengandung fragmen kecil gen glukosa-6-fosfatase manusia juga terbukti efektif dalam pengobatan GSDIa pada tikus G6Pase (-/-) dan model anjing GSDIa. Vektor AAV untai tunggal yang mengandung kaset pengatur glukosa-6-fosfatase manusia yang lebih besar juga terbukti efektif dalam pengobatan tikus G6Pase (-/-).
Vektor lain yang telah digunakan dalam pengobatan tikus G6Pase (-/-) termasuk vektor helper-dependent-adenovirus yang mengkode glukosa-6-fosfatase anjing dan vektor virus imunodefisiensi kucing yang mengkode glukosa-6-fosfatase tikus. Meskipun semua tikus yang diobati dengan vektor tersebut memiliki kelangsungan hidup yang lebih lama dan pencegahan episode hipoglikemik, pengamatan efek toksik potensial masih terbatas karena genom vektor AAV sebagian besar masih bersifat episomal dan
Karena genom vektor AAV sebagian besar tetap episomal dan hilang setelah pembelahan sel, maka durasi kemanjuran vektor AAV menjadi terbatas. hilang setelah pembelahan sel pada percobaan terapeutik pada model tikus GSD Ia. Namun, antara usia 7 dan 12 bulan, ekspresi glukosa-6-fosfatase pada vektor ini secara bertahap berkurang.
Terapi gen pada tikus G6Pase (-/-) menggunakan vektor AAV untai tunggal yang mengandung fragmen glukosa-6-fosfatase yang lebih besar sepenuhnya memperbaiki defisiensi glukosa-6-fosfatase hati pada usia 6 bulan, tetapi pada usia 18 bulan, ekspresi vektor menurun hingga 90%. Studi-studi ini menunjukkan bahwa meskipun vektor AAV memiliki durasi ekspresi yang jauh lebih lama dibandingkan vektor terapi gen bebas lainnya (misalnya vektor DNA virus, adenoviral, atau plasmid), namun efeknya menurun seiring waktu.
Beberapa penelitian telah menemukan bahwa pengobatan vektor AAV awal menginduksi produksi antibodi yang memengaruhi kemanjuran, dan bahwa pengobatan dapat dilanjutkan dengan beralih ke jenis vektor AAV lain. Vektor AAV juga telah ditemukan dapat membalikkan sebagian penurunan kadar faktor pertumbuhan mirip insulin-1 dan retardasi pertumbuhan pada tikus G6Pase (-/-) yang disebabkan oleh berkurangnya sinyal faktor pertumbuhan.
Oleh karena itu, masih diperlukan lebih banyak uji praklinis untuk menilai kemanjuran dan keamanan terapi gen. Percobaan di masa depan di bidang ini akan menggunakan model hewan baru, termasuk model tikus G6Pase (-/-) spesifik hati dan pemodelan adenoma dan karsinoma hepatoseluler dengan memberi makan diet tinggi lemak.
Tikus G6Pase (-/-) spesifik hati kekurangan glukosa-6-fosfatase hanya di bagian hati dan lebih mungkin bertahan hidup dalam jangka panjang dibandingkan tikus G6Pase (-/-) non-spesifik hati, sehingga memudahkan pengembangan eksperimen jangka panjang untuk mengevaluasi vektor terapi AAV yang baru untuk GSD Ia. Meskipun masih ada keterbatasan yang jelas untuk terapi gen untuk GSD Ia, pengembangan terapi yang dimediasi oleh vektor AAV akan terus berlanjut di masa depan.
4. Transplantasi hati
Transplantasi hati adalah pengobatan akhir untuk penyakit hati metabolik. Lebih dari 100 pasien anak dan dewasa dengan GSD I telah menerima transplantasi hati di Amerika Utara. Tingkat kelangsungan hidup 1, 5, dan 10 tahun masing-masing adalah 82%, 76%, dan 64%. Gangguan metabolisme seperti hipoglikemia, asidosis laktat, hiperurisemia, dan hiperlipidemia telah diperbaiki pada pasien-pasien ini setelah transplantasi hati. Di Cina, baru-baru ini juga terdapat kasus yang berhasil dari gangguan akumulasi glikogen hati yang diobati dengan transplantasi hati dari organ donor untuk kematian jantung pada anak-anak.
Pada pasien dengan GSD Ia, tidak ada kemungkinan kambuhnya lesi asli pada hati yang ditransplantasikan setelah operasi karena cacat otonom pada fungsi hepatosit yang disebabkan oleh penyakit monogenik sebelum transplantasi.
Indikasi yang paling umum untuk transplantasi hati pada pasien dengan GSD Ia adalah pengangkatan adenoma hati dengan lesi prakanker yang mendasarinya. Indikasi lainnya adalah gangguan pertumbuhan dan kontrol metabolik yang buruk. Terapi kontrol metabolik yang baik dapat memperbaiki gangguan pertumbuhan dan meminimalkan risiko adenoma hati.
Pembedahan reseksi adenoma hati tunggal lebih dianjurkan daripada menerima transplantasi hati. Transplantasi hati tidak direkomendasikan secara rutin untuk pasien dengan GSD Ia karena risiko kematian yang terkait dengan transplantasi hati dan tingginya insiden komplikasi pasca operasi. Namun demikian, transplantasi hati tetap harus dipertimbangkan untuk pasien dengan ukuran dan jumlah adenoma yang meningkat dengan cepat di hati, kekambuhan adenoma di hati setelah operasi reseksi, dan pasien yang berisiko tinggi terkena penyakit hati ganas.
Kesimpulannya, pilihan pengobatan yang ada saat ini tidak dapat mencapai kesembuhan bagi pasien GSD Ia, tetapi diet yang dikombinasikan dengan pengobatan dapat meningkatkan kualitas hidup dan mengendalikan perkembangan komplikasi kronis sampai batas tertentu. Transplantasi hati dapat dipertimbangkan untuk pasien yang memiliki indikasi untuk transplantasi hati. Terapi gen masih dalam tahap eksplorasi dan masih banyak pertanyaan yang tersisa tentang keamanan dan kemanjuran jangka panjangnya, tetapi terapi gen tetap merupakan pengobatan yang paling menjanjikan untuk GSD Ia di masa depan.