SLE adalah penyakit autoimun kronis dengan kerusakan multi-sistem dan multi-organ, dan gejala klinisnya bervariasi, dengan gejala awal yang sering kali atipikal. Sebagian besar kasus SLE memiliki onset yang berbahaya dengan gejala yang kompleks dan bervariasi, dengan demam, ruam, artritis, atau artralgia sebagai gejala pertama yang paling umum. Awalnya, sekitar 90% pasien mengalami demam, yang biasanya rendah hingga sedang, dengan demam tinggi terlihat pada fase akut. Beberapa pasien memiliki lesi kulit dan selaput lendir, biasanya eritema berbentuk kupu-kupu pada wajah, ruam simetris pada area yang terpapar atau eritema diskoid, dan beberapa pasien menunjukkan tanda-tanda fotosensitivitas, yaitu ruam yang berkembang atau memburuk setelah terpapar sinar matahari. Artritis atau artralgia juga merupakan gejala umum dan dapat muncul sebagai nyeri simetris dan pembengkakan pada beberapa sendi, sebagian besar pada jari, pergelangan tangan dan lutut. Penting untuk dicatat bahwa selain demam, ruam, artritis atau artralgia yang disebutkan di atas sebagai gejala pertama, beberapa pasien dengan SLE juga dapat hadir dengan manifestasi sistemik seperti kelelahan, malaise, kehilangan nafsu makan, wasting, atau gangguan sistem kemih dan hematologi seperti nefritis okultisme, hipositosis, anemia ringan dan trombositopenia sebagai manifestasi klinis pertama. Oleh karena itu, wanita usia subur dan mereka yang memiliki riwayat keluarga lupus harus mempertimbangkan kemungkinan SLE jika mereka mengembangkan gejala dan tanda-tanda yang sulit dijelaskan oleh penyakit konvensional dan melibatkan beberapa organ sistemik, dan segera mencari pengobatan.