Glioma adalah tumor primer sistem saraf pusat yang paling umum terjadi pada orang dewasa. Dalam beberapa tahun terakhir, dengan pesatnya perkembangan teknologi pencitraan diagnostik, peningkatan berkelanjutan dari terapi tradisional seperti teknik bedah, radioterapi dan kemoterapi, dan munculnya alat bantu baru seperti imunoterapi dan terapi anti-angiogenik, efek pengobatan komprehensif dari glioma telah ditingkatkan sampai batas tertentu [1]. Namun, kelangsungan hidup pasien tidak dapat diperpanjang secara efektif karena glioma sering tumbuh secara infiltratif ke dalam jaringan normal di sekitarnya dan membentuk lesi satelit pada tahap awal perkembangannya, yang cenderung kambuh dan meningkat keganasannya setelah operasi reseksi,[p1] dan resisten terhadap radioterapi dan kemoterapi. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa selain sel punca saraf (NSC), sel punca mesenkim (MSC) juga memiliki kemampuan untuk bermigrasi secara kemotaktik ke arah glioma dan menghambat pertumbuhan tumor hingga tingkat tertentu, yang diharapkan dapat menjadi jenis kendaraan baru untuk terapi gen[2-3]. 1. Pemilihan jenis sel Selain NSC, jenis sel punca yang paling banyak dipelajari untuk migrasi kemotaktik pada glioma dan terapi gen adalah MSC yang berasal dari sumsum tulang manusia atau tikus [4-8]. Telah dilaporkan bahwa uji migrasi sel in vitro Transwell yang dimodifikasi dan percobaan in vivo yang ditransplantasikan pada model glioma batang otak tikus tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam kapasitas migrasi MSC manusia yang diisolasi dari sumsum tulang, adiposa, dan darah tali pusat dibandingkan dengan NSC manusia [9]. Beberapa penulis juga menemukan bahwa sel regeneratif endometrium (ERC) [10], sel punca turunan adiposa (ASC) [11] dan sel manusia, (hSDSCs) [12] memiliki kemampuan untuk bermigrasi ke arah glioma dan merupakan vektor yang menjanjikan untuk terapi gen glioma. Kemampuan MSC untuk bermigrasi ke arah glioma telah ditunjukkan dalam sejumlah percobaan migrasi kemotaktik in vitro dan percobaan in vivo menggunakan transplantasi intra-tumoral, ipsilateral atau kontralateral hemisfer, arteri karotis interna, dan vena ekor. MSC yang disuntikkan ke dalam belahan otak kontralateral dapat bermigrasi melalui korpus kalosum menuju lokasi tumor; MSC yang disuntikkan ke dalam tumor sebagian besar bermigrasi di antara sel-sel tumor dan parenkim otak normal, kecuali sebagian yang didistribusikan ke dalam dasar tumor. Nakamizo et al [14] menemukan bahwa MSC yang berasal dari sumsum tulang manusia [p6] yang ditransplantasikan ke dalam arteri karotis interna ipsilateral, arteri karotis interna kontralateral, atau hemisfer kontralateral tumor pada tikus model glioblastoma U87 manusia terdistribusi secara luas di dalam tumor otak, yang menunjukkan bahwa MSC yang ditransplantasikan melalui rute vaskular memiliki kapasitas migrasi spesifik yang serupa dengan yang ditransplantasikan secara intrakranial. hSDSC yang disuntikkan melalui belahan otak atau vena ekor dilaporkan oleh Pisati et al [12] untuk Kim dkk.[15] juga melaporkan bahwa hSDSC yang mengekspresikan ligan pemicu apoptosis terkait faktor nekrosis tumor yang dapat disembunyikan (SIRL), yang merupakan ligan spesifik tumor, dapat bermigrasi ke glioblastoma U87 manusia dan terdistribusi secara luas di tempat tidur tumor serta mengurangi kepadatan pembuluh darah dan pertumbuhan pembuluh darah. -Han et al [10] melaporkan bahwa ERC yang disuntikkan secara intravena atau intratumoral ke dalam model glioma tikus mampu bermigrasi secara terarah ke dalam glioma dan menghambat pertumbuhannya. Lamfers et al [11] menemukan bahwa migrasi kemotaktik ASC ke dalam glioblastoma U87 manusia mirip dengan migrasi MSC sumsum tulang, yaitu sebagian besar sel didistribusikan di dalam dan di sekitar tumor, sementara hanya sedikit yang didistribusikan di jaringan otak normal. Meskipun para peneliti telah menggunakan sumber jaringan dan model glioma yang berbeda untuk MSC dan telah melakukan transplantasi MSC dengan cara yang berbeda, uji migrasi in vitro dan studi transplantasi in vivo menunjukkan bahwa semua MSC memiliki kemampuan untuk bermigrasi secara khusus ke glioma, tetapi mekanisme migrasi kemotaktik ini belum dipahami dengan baik. Saat ini, hal ini diduga terkait dengan interaksi antara sel glioma dan MSC, dan bahwa faktor pertumbuhan tertentu, faktor angiogenik dan kemotaktik serta reseptornya di lingkungan mikro glioma mungkin memainkan peran penting dalam hal ini. Sebagai contoh, percobaan in vitro oleh Schichor et al [16] menunjukkan bahwa faktor pertumbuhan endotel vaskular-A (VEGF-A) merupakan faktor penting dalam meningkatkan migrasi kemotaktik MSC sumsum tulang manusia ke sel glioma manusia U87, U-373, U-251, dan MZ-54, yang menunjukkan bahwa MSC dapat memainkan peran yang lebih penting pada glioma dengan ekspresi VEGF yang tinggi. birnbaum et al [17 ) menemukan bahwa sel glioma manusia U373, U251 dan MZ54 dapat merekrut MSC dengan mengeluarkan sejumlah besar faktor pro-angiogenik seperti interleukin-8, mengubah faktor pertumbuhan dan faktor neurotropik-3, tetapi VEGF, faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit, faktor neurotropik yang diturunkan dari sel glial, faktor neurotropik yang diturunkan dari otak, dan faktor pertumbuhan saraf siliaris tidak terlibat dalam proses ini. Oleh karena itu, glioma dapat menarik sel mesenkim dengan mengeluarkan berbagai faktor pro-angiogenik [17]. Namun, berbeda dengan Birnbaum et al [17], Nakamizo [14] menyarankan bahwa faktor pertumbuhan turunan trombosit, VEGF dan faktor turunan sel stroma-1α memainkan peran penting dalam migrasi MSC ke garis sel glioma U87 manusia, dan Cheng et al [8] juga melaporkan bahwa faktor pertumbuhan turunan trombosit-BB mendorong migrasi MSC turunan sumsum tulang ke tikus. Kim et al [18] menemukan bahwa interleukin-8 dan growth factor-associated oncogene -α meningkatkan migrasi MSC yang berasal dari darah tali pusat ke berbagai jenis sel glioma manusia, dan menyarankan bahwa migrasi MSC darah tali pusat ke glioma secara signifikan lebih kuat dibandingkan dengan migrasi MSC yang berasal dari sumsum tulang, mungkin karena reseptor interleukin-8 (yaitu CX-8) pada MSC yang berasal dari sumsum tulang. -Ho et al [5] menyarankan bahwa perbedaan kemampuan migrasi MSC dari sumber yang berbeda ke sel glioma manusia mungkin terkait dengan perbedaan tingkat ekspresi dan aktivitas matriks metaloproteinase-1. 4. Terapi penargetan gen berbasis MSC Meskipun terapi gen berbasis virus telah efektif dalam percobaan pada hewan, terapi ini hanya sedikit berhasil dalam uji klinis untuk pengobatan glioma ganas pada manusia. Efek tumorigenik MSC dan kemudahannya dalam modifikasi gen telah membuatnya menjadi topik hangat dalam pemilihan vektor terapi gen untuk glioma. Vektor yang paling banyak dipelajari adalah vektor yang membawa virus herpes simpleks-timidin kinase (HSVtk), yang berhubungan dengan faktor nekrosis tumor, yang menginduksi apoptosis. ligan, TRAIL), interleukin dan interferon, di antara gen terapeutik lainnya, memiliki efek anti-tumor pada MSC. HSV-tk/gansiklovir (GCV) membunuh sel tumor dengan mengkatalisis fosforilasi timidin kinase (tk) menjadi deoksitimah (dThd), dan HSV-tk juga dapat Sebagai analog nukleosida purin, GCV tidak beracun atau memiliki toksisitas rendah ketika diambil oleh sel HSV-tk-negatif, tetapi fosforilasi oleh tk pada sel HSV-tk-positif dapat menghasilkan produk fosforilasi toksik yang menghambat aktivitas polimerase DNA seluler atau bertindak sebagai penghambat kompetitif deoksiguanosin trifosfat, yang dimasukkan ke dalam Amano et al [4] telah menunjukkan bahwa transplantasi MSC sumsum tulang belakang tikus yang diinfeksi adenovirus yang membawa HSV-tk yang dikombinasikan dengan GVC menghasilkan penurunan yang signifikan dalam ukuran glioma C6 tikus dan memperpanjang kelangsungan hidup tikus pembawa tumor. Kinoshita et al [20] juga melaporkan bahwa MSC yang diawetkan manusia (hiMSC) yang membawa HSV-tk dapat bermigrasi melalui korpus kalosum ke pinggiran tumor setelah injeksi ke daerah subkortikal kontralateral tumor pada model tikus telanjang glioblastoma HTB14 manusia, dan pemberian GCV pada tikus menghasilkan pengurangan ukuran tumor yang signifikan, menunjukkan bahwa kombinasi keduanya dapat memberikan efek anti tumor melalui efek pengamat Hal ini menunjukkan bahwa kombinasi keduanya dapat memberikan efek anti tumor melalui efek pengamat. Sebagai anggota superfamili faktor nekrosis tumor, TRAIL secara selektif dapat menginduksi apoptosis pada sel tumor, tetapi tidak memiliki efek membunuh pada sebagian besar sel normal. Menon et al [6] menemukan bahwa MSC yang berasal dari sumsum tulang manusia yang dimodifikasi secara genetik mengekspresikan dan melepaskan sTRAIL yang aktif secara biologis secara in vivo dan ex vivo, dan setelah transplantasi ke dalam tengkorak tikus pembawa tumor dengan glioma U87 manusia, jumlah sel apoptosis meningkat 8 kali lipat, volume tumor berkurang 81,6% dan kelangsungan hidup tikus yang ditransplantasikan secara signifikan diperpanjang. bahwa MSC yang berasal dari darah tali pusat yang membawa TRAIL memberikan efek anti-tumor yang serupa. Dalam studi interleukin dan interferon, Nakamura et al [13] menemukan bahwa injeksi intratumoral MSC menghambat pertumbuhan tumor dan kelangsungan hidup yang lebih lama pada tikus yang memiliki tumor, dan efek anti-tumor lebih lanjut ditingkatkan oleh MSC yang mengekspresikan interleukin-2 dengan modifikasi genetik. Nakamizo et al [14] menemukan bahwa MSC yang mengekspresikan IFN-β dapat memberikan efek membunuh tumor yang serupa. Dalam beberapa tahun terakhir, dengan pesatnya perkembangan biologi molekuler, sitogenetika, rekayasa genetika, dan disiplin ilmu lainnya, orang mulai mencoba meningkatkan kemanjuran dan prognosis glioma dengan protokol terapi gen. Namun, vektor virus dan vektor somatik yang umum digunakan tidak selalu tersedia. Namun, vektor virus dan vektor somatik yang umum digunakan tidak hanya memiliki efisiensi yang terbatas dalam mengekspresikan gen target, tetapi juga mengalami kesulitan dalam melintasi sawar darah-otak dan sawar darah-tumor, sehingga menyulitkan untuk menargetkan sel tumor dan fokus mikrosatelit yang menyusup ke dalam jaringan otak normal, yang membuat aplikasi klinis terapi gen untuk glioma menjadi hambatan baru. Seiring dengan meningkatnya pemahaman tentang sel punca, berbagai upaya telah dilakukan untuk menggunakan sel punca sebagai sarana terapi gen. Meskipun NSC pernah diharapkan memiliki efek tumorigenik yang baik dan mudah dimodifikasi secara genetik, penggunaannya secara luas telah dibatasi oleh kesulitan dalam memperoleh bahan, jumlah sel yang tidak mencukupi, dan etika. Namun, penelitian lebih lanjut telah menunjukkan bahwa MSC dari berbagai asal memiliki kemampuan untuk bermigrasi secara kemotaktik ke glioma manusia atau murine dalam percobaan ex vivo, terdistribusi secara luas di pinggiran tumor dan jaringan otak normal serta di dalam tumor, dan bahwa MSC yang dimodifikasi secara genetik untuk mengekspresikan faktor terapeutik spesifik dapat memberikan efek anti- tumor yang baik dan meningkatkan kelangsungan hidup hewan pembawa tumor. Investigasi mekanisme efek tumorigenik MSC dapat membantu memahami interaksi antara sel glioma dan MSC, serta memberikan ide-ide baru untuk meningkatkan efek tumorigenik MSC dan memilih jenis glioma yang sesuai untuk pengobatan dengan MSC. Oleh karena itu, masuk akal untuk meyakini bahwa terapi gen menggunakan MSC sebagai vektor akan memiliki berbagai aplikasi pada glioma, penyakit yang sulit diobati.