Para peneliti di Institute of Cancer Research telah menjelaskan mekanisme penting di mana sel kanker menghasilkan energi dan bahan baku yang diperlukan untuk mempertahankan pertumbuhan yang tidak terkendali dengan mengubah cara mereka memetabolisme glukosa. Studi baru yang dipublikasikan secara online di jurnal Cell Metabolism, juga mengungkapkan bagaimana glioblastoma, kanker otak yang agresif, menggunakan mekanisme ini untuk melawan pengobatan yang ditargetkan yang mengganggu efek Warburg, dan menyarankan bagaimana resistensi tersebut dapat diatasi. Dalam proses membedah jalur molekuler yang mendasari fenomena ini secara rinci, para peneliti telah mengungkapkan beberapa kemungkinan target obat baru yang berpotensi mengganggu metabolisme sel kanker untuk menghancurkan tumor. Kanker dan sel yang tumbuh cepat lainnya menggunakan proses yang biasanya hanya dimulai jika tidak ada oksigen untuk mendapatkan energi dari glukosa. Hal ini memungkinkan mereka untuk melakukan tugas yang sulit untuk mendapatkan energi yang mereka butuhkan dari glukosa dan mempertahankan blok pembangun molekul seperti lipid, protein, dan DNA yang dibutuhkan dalam jumlah besar untuk membelah sel. Hingga saat ini, hanya sedikit yang diketahui tentang jalur biokimia yang menginduksi pergeseran metabolisme penting dalam sel kanker. Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan awal tahun ini, Mischel dan rekannya menjelaskan bagaimana sinyal pertumbuhan yang menyimpang, yang terdapat pada banyak glioblastoma, ditransmisikan untuk menginduksi efek Warburg. Kaskade pensinyalan yang melibatkan protein penting PI3 kinase (PI3K), Akt dan mTORC1, pada akhirnya mengaktifkan pengatur ekspresi gen, faktor transkripsi c-Myc. c-Myc tampaknya menjadi penghubung antara pengungkit antara jalur sinyal pertumbuhan dan mesin yang mengontrol asupan dan pemanfaatan nutrisi.” Dalam studi saat ini, kaskade biokimia timbal balik kedua yang tidak bergantung pada pensinyalan PI3K-Akt-mTORC1 telah diidentifikasi dan menggunakan jalur biokimia yang unik dan mekanisme yang tidak biasa untuk mengaktifkan c-Myc. mischel dan rekannya melaporkan bahwa jalur pensinyalan ini bergantung pada sinyal dari kompleks protein mTORC2. Para peneliti menunjukkan bahwa ketika mTORC2 dihidupkan, ia membungkam dua faktor transkripsi lainnya, FoxO1 dan FoxO3, dua yang terakhir ini menghambat aktivasi c-Myc di dalam nukleus. Pada gilirannya, mereka mengetahui bahwa pembungkaman FoxOs dicapai melalui asetilasi, sebuah modifikasi kimiawi. Penelitian ini memiliki implikasi penting untuk terapi kanker. Baru-baru ini ada sejumlah obat yang dirancang untuk memblokir pensinyalan PI3K-Akt-mTORC1. Kami mengonfirmasi bahwa ketika Anda menggunakan obat-obatan ini, Anda berpotensi mendorong asetilasi FoxOs melalui mTORC2 dan secara tidak sengaja mendorong efek Warburg. Dengan kata lain, ada kemungkinan bahwa jalur pensinyalan baru ini bertanggung jawab atas toleransi terhadap obat-obatan ini. Data kami menunjukkan bahwa untuk mengganggu efek Warburg dan membunuh sel kanker, Anda harus mengembangkan terapi yang menargetkan kedua jalur sinyal tersebut. Ini adalah nilai klinis utama dari temuan studi baru ini.” Glioblastoma yang bergantung terutama pada jalur sinyal yang dimediasi mTORC2 cenderung memiliki prognosis yang lebih buruk. Dan, penelitian mereka menunjukkan bahwa sel kanker paru-paru juga menggunakan jalur sinyal ini untuk menginduksi efek Warburg. Kami menggunakan glioblastoma sebagai sebuah sistem untuk memahami berbagai jenis kanker lainnya, dan memang temuan ini memiliki relevansi yang lebih luas karena jalur pensinyalan yang diidentifikasi ini dilestarikan di seluruh jenis sel kanker. Kanker yang berbeda didorong oleh berbagai jenis mutasi reseptor faktor pertumbuhan, dan sinyal yang ditransmisikan oleh reseptor mutan ini cenderung terfokus pada satu set protein pemberi sinyal.” ”Kami telah mengidentifikasi molekul-molekul penting yang terkait dengan jalur pensinyalan ini serta mekanisme pensinyalan baru, membuka lanskap yang kaya akan target obat anti-kanker baru yang potensial,” bekerja untuk mengidentifikasi molekul-molekul kecil seperti obat yang berpotensi mengganggu langkah-langkah penting dalam jalur pensinyalan yang dimediasi oleh mTORC2.