Penyakit Alzheimer (AD) adalah gangguan neurodegeneratif progresif yang ditandai dengan kehilangan memori pada tahap awal, diikuti oleh penurunan kognitif total, hilangnya keterampilan bertahan hidup dan akhirnya kematian. Perubahan patologis yang khas pada AD meliputi deposisi amiloid-β ekstraseluler (Aβ) untuk membentuk plak pikun, agregat protein tau terfosforilasi intraseluler untuk membentuk kusut neurofibrillary, dan apoptosis neuron dan sinaptik yang masif.
Tergantung pada patogenesis penyakitnya, AD dapat dibagi menjadi dua kelompok utama: yang berjalan dalam keluarga, terutama karena mengandung gen prekursor protein amiloid-β (AβPP), presenilin-1 (PS1), dan presenilin-2 (PS2), yang jumlahnya sangat kecil dari populasi, kurang dari 5%; Kelompok lainnya adalah tipe epidemi, yang menyumbang lebih dari 95% kasus dan terutama dikaitkan dengan faktor risiko seperti usia, pendidikan, dan adanya gen apolipoprotein E (APOE).
Dalam beberapa dekade terakhir, sejumlah besar penelitian telah menunjukkan bahwa diabetes mellitus tipe 2 (T2DM) mungkin merupakan faktor risiko penting lainnya untuk AD yang disebarluaskan. Sejumlah penelitian epidemiologi telah menunjukkan bahwa T2DM dapat meningkatkan kejadian AD pada pasien. Penelitian dasar juga menunjukkan bahwa resistensi insulin, patogenesis utama T2DM, dan gangguan sinyal insulin memainkan peran penting dalam perkembangan AD. Oleh karena itu, obat penurun glukosa berpotensi menjadi target baru untuk pengobatan AD. Artikel ini mengulas efek T2DM pada AD dan mekanisme potensial tindakan, serta kemajuan penelitian tentang pengobatan AD dengan obat penurun glukosa.
Studi epidemiologi besar tentang peningkatan kejadian AD pada T2DM
Beberapa studi epidemiologi telah menemukan hubungan positif antara T2DM dan kejadian AD. Pada tahun 1990-an, Studi Rotterdam, penyelidikan epidemiologi besar pertama yang mengeksplorasi hubungan antara T2DM dan demensia, termasuk 6.370 peserta studi dengan rata-rata tindak lanjut 2,1 tahun. Hasil akhir dari penelitian ini menunjukkan bahwa setelah mengoreksi faktor perancu lainnya seperti usia dan jenis kelamin, orang dengan T2DM hampir sama kemungkinannya untuk mengalami demensia dan demensia. Hasil akhir penelitian menunjukkan bahwa setelah mengoreksi faktor perancu lainnya seperti usia dan jenis kelamin, penderita T2DM hampir dua kali lebih mungkin memiliki demensia dan AD, dengan rasio risiko (RR) 1,9, dan bahwa mereka yang memilih terapi insulin memiliki risiko AD tertinggi di antara mereka yang menderita diabetes, dengan RR 4,3, menunjukkan bahwa peningkatan risiko AD pada diabetes mungkin terkait dengan kadar insulin yang tinggi, atau mungkin karena tingkat keparahan yang lebih besar dan durasi penyakit yang lebih lama pada mereka yang menggunakan terapi insulin.
Kesimpulan ini kemudian didukung oleh hasil sejumlah studi epidemiologi besar terkait. Peila et al2 menemukan bahwa hubungan antara diabetes dan AD dipengaruhi oleh alel APOEε4. Para peneliti mengikuti 2.574 orang Jepang-Amerika yang tinggal di pulau Hawaii selama 3 tahun dan menemukan RR: 1,8 untuk AD dengan diabetes saja, tetapi risiko meningkat secara signifikan sebesar 5,5 ketika alel APOEε4 dikombinasikan dengan diabetes. Jumlah plak pikun dan tingkat kekusutan neurofibrillary di daerah hipokampus dan kortikal meningkat secara signifikan pada pasien diabetes yang membawa alel APOEε4 dibandingkan dengan subjek normal.
Luchsinger et al4 mempelajari hubungan antara faktor risiko vaskular (termasuk diabetes, hipertensi, penyakit jantung, dan merokok) dan AD pada 1.138 subjek lansia dengan usia rata-rata 76,2 tahun dan tindak lanjut rata-rata 5,5 tahun dan menemukan bahwa diabetes adalah hubungan terkuat di antara faktor-faktor risiko ini dengan RR 4,4. Selain itu, meta-analisis baru-baru ini mencapai kesimpulan yang sama. Studi ini mencakup 28 studi kohort tentang hubungan antara DA dan diabetes, termasuk 89.708 pasien diabetes dan 1.058.333 pasien non-diabetes, dengan tindak lanjut mulai dari 2 hingga 30 tahun, dan menyimpulkan bahwa diabetes meningkatkan kejadian DA (RR = 1,56)5. Kesimpulan akhir adalah bahwa diabetes meningkatkan prevalensi DA (RR=1,56)5 . Namun demikian, sangat menggembirakan untuk dicatat bahwa faktor ini mungkin dapat dikontrol dan dapat memberikan gagasan baru untuk pengobatan AD.
Patogenesis umum untuk AD dan T2DM – gangguan resistensi insulin dan pensinyalan insulin
Penelitian saat ini menunjukkan bahwa resistensi insulin di otak AD terkait erat dengan biomarker Aβ. Oligomer β yang larut mampu berikatan dengan membran sel saraf, menyebabkan penurunan transfer dan jumlah reseptor insulin yang ditunjukkan oleh membran sel.6 Hal ini konsisten dengan temuan dari studi neuropatologi pada pasien AD.7 Suzanne et al.7 melakukan otopsi pada 45 pasien AD dan menemukan bahwa jumlah reseptor insulin di otak pasien AD berkurang 80% dibandingkan dengan subjek normal, dan kemampuan insulin untuk berikatan dengan reseptor juga berkurang. Kemampuan insulin untuk berikatan dengan reseptor juga berkurang.
Penelitian lebih lanjut pada hewan juga menemukan bahwa insulin, faktor pertumbuhan seperti insulin, dan mRNA yang sesuai, IR, berkurang pada otak tikus dengan AD dibandingkan dengan tikus normal.8 Resistensi insulin, berkurangnya jumlah reseptor insulin dan berkurangnya kemampuan untuk mengikatnya menyebabkan gangguan sinyal terkait insulin. Setidaknya ada dua jalur pensinyalan insulin yang diketahui: satu adalah aktivasi fosfoinositida 3-kinase (PI-3K) melalui substrat reseptor insulin (IRS); yang lainnya adalah aktivasi protein kinase teraktivasi mitogen (MAPK) melalui protein GRB2/SOS dan RAS.
Ketika pensinyalan PI-3K terganggu di otak pasien AD, hal ini menyebabkan peningkatan aktivitas glikogen sintase kinase 3α (GSK3α), yang telah terbukti meningkatkan aktivitas γ-sekretase, yang mengarah pada peningkatan sintesis Aβ.9 Hal ini menciptakan lingkaran setan antara resistensi insulin dan deposisi Aβ, dan sampai batas tertentu, semakin parah resistensi insulin, semakin banyak pembentukan Aβ. Semakin parah resistensi insulin, semakin banyak Aβ yang terbentuk, dan semakin banyak Aβ yang diendapkan, semakin resistensi insulin diperburuk.
Pada T2DM, TNF-α mengaktifkan c-Jun N-terminal kinase (JNK), yang mengarah ke fosforilasi serin substrat reseptor insulin, yang pada akhirnya menyebabkan resistensi insulin. Demikian pula, dalam percobaan neuronal hipokampus, monomer Aβ dapat mengaktifkan jalur TNF-α/JNK, yang menyebabkan resistensi insulin.8 Kesimpulannya, resistensi insulin memainkan peran penting dalam patogenesis AD dan oleh karena itu juga dianggap sebagai “ensefalopati diabetes” atau “ensefalopati gangguan metabolisme”. Singkatnya, resistensi insulin memainkan peran penting dalam patogenesis DA dan oleh karena itu juga dianggap sebagai “ensefalopati diabetes” atau “ensefalopati gangguan metabolik”, yang juga dikenal sebagai “diabetes tipe 3″11.
Insulin di otak sebagian besar berasal dari perifer, tetapi pada pasien AD dengan kadar insulin perifer yang tinggi, defisiensi insulin dan resistensi insulin masih ada di otak. Hal ini mungkin terkait dengan peran enzim pendegradasi insulin (IDE) dalam kaitannya dengan insulin dan Aβ. IDE yang disekresikan oleh astrosit mampu mendegradasi insulin dan Aβ, tetapi lebih spesifik untuk insulin. IDE yang terlalu aktif menyebabkan insulin terdegradasi secara berlebihan, mengakibatkan kurangnya insulin di otak; pada saat yang sama, IDE sangat terkuras dalam proses degradasi insulin, serta kapasitas pengikatannya sendiri yang lebih tinggi untuk insulin, mengakibatkan degradasi Aβ yang tidak mencukupi oleh IDE, sehingga A Endapan β di otak; Endapan β di otak dapat mengganggu reseptor insulin dan merusak jalur pensinyalan insulin, membuat otak kekurangan insulin pada pasien AD bersamaan dengan resistensi insulin13.
Studi klinis tentang penggunaan obat penurun glukosa dalam pengobatan DA
Saat ini tidak ada obat yang efektif untuk pengobatan AD. Obat-obatan yang tersedia untuk pengobatan DA hanya menunda perkembangan penyakit selama 6-12 bulan dan hanya 50% efektif.14 Berbeda dengan kurangnya pengobatan, jumlah penderita DA sangat besar dan terus meningkat, dengan sekitar 35 juta orang yang hidup dengan DA di seluruh dunia saat ini, dan dalam 40 tahun jumlah ini akan mencapai lebih dari 100 juta.15 Oleh karena itu, penting untuk mengidentifikasi obat yang dapat secara efektif mengobati DA sedini mungkin. Oleh karena itu, identifikasi awal obat yang dapat secara efektif mengobati AD sangat penting. Berdasarkan temuan di atas bahwa defisiensi insulin, resistensi insulin dan gangguan pensinyalan insulin terdapat di otak pasien AD, meningkatkan kadar insulin dan mempromosikan pensinyalan terkait insulin bisa menjadi target baru untuk pengobatan AD. Makalah berikut ini berfokus pada studi klinis insulin, thiazolidinediones dan analog Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) dalam pengobatan DA.
Pemberian insulin intranasal
Pemberian insulin secara intranasal, bukan insulin intravena atau subkutan, tidak hanya tidak menimbulkan risiko hipoglikemia, tetapi juga memungkinkan insulin untuk melewati sawar darah-otak dan melewati dengan cepat dan efisien melalui pembuluh darah dan akson yang mengelilingi saraf penciuman dan trigeminal ke dalam tengkorak.16 Oleh karena itu, pemberian insulin secara intranasal dapat menjadi rute yang efektif untuk pengobatan jangka panjang pasien AD.
Reger et al17 menemukan bahwa fungsi kognitif seperti memori, keterampilan verbal dan perhatian meningkat pada subjek dengan AD dan gangguan kognitif ringan setelah 21 hari pemberian insulin intranasal 20 IU dua kali sehari. Selanjutnya, Craft et al18 menyelidiki efek insulin pada fungsi kognitif, metabolisme glukosa otak, dan biomarker intrakranial yang terkait dengan AD pada pasien AD.
Ditemukan bahwa insulin meningkatkan fungsi kognitif pada subjek, dan pasien-pasien dengan fungsi kognitif yang meningkat ini telah mengurangi kadar Aβ42 dan rasio protein tau/ Aβ42. Reger et al19 menyelidiki lebih lanjut efek gen APOEε4 pada pengobatan insulin dan menemukan bahwa hanya pembawa non-APOEε4 yang mendapat manfaat dari pengobatan insulin.
Karena studi klinis saat ini tentang penggunaan insulin dalam pengobatan pasien AD masih memiliki masalah seperti ukuran sampel yang kecil dan waktu pengobatan yang singkat, maka kesimpulan tentang efektivitas insulin dalam pengobatan pasien AD masih belum meyakinkan. Diperlukan lebih banyak uji klinis dengan ukuran sampel yang lebih besar dan jangka waktu yang lebih lama untuk menentukan seberapa efektif insulin dalam mengobati AD.
Metformin
Metformin adalah obat metformin oral yang dapat menurunkan glukosa dengan cara menghambat output glikogen hati, meningkatkan sensitivitas insulin dan menghambat glukoneogenesis. Metformin juga bersifat anti inflamasi, anti trombotik dan mengurangi risiko diabetes dan sindrom metabolik pada pasien non-diabetes. Perlu dicatat juga bahwa penggunaan metformin jangka panjang juga dapat mengurangi risiko kanker seperti prostat pada pasien37.
Penelitian telah menunjukkan bahwa pasien dengan gabungan T2DM dan AD memiliki tingkat penurunan kognitif yang lebih cepat dengan metformin daripada mereka yang tidak menggunakan metformin.38 Penelitian ini menunjukkan bahwa metformin memiliki efek neuroprotektif melalui jalur tertentu. Sebuah studi epidemiologi besar selama 8 tahun menunjukkan bahwa metformin dan sulfonilurea mengurangi risiko AD pada pasien diabetes sebesar 38%.39 Namun, sebuah studi besar di Inggris baru-baru ini tentang efek metformin dan obat penurun glukosa lainnya terhadap perkembangan AD pada pasien dengan T2DM, yang mencakup 7.086 pasien dengan AD dan jumlah pasien non-demensia yang sama, menunjukkan bahwa metformin meningkatkan risiko AD pada pasien dengan T2DM. risiko AD pada pasien dengan T2DM. Diperlukan lebih banyak uji klinis untuk memvalidasi hasil yang bertentangan ini40.
Thiazolidinediones (TZD)
TZD adalah agonis peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ), yang memiliki efek hipoglikemik dengan mengaktifkan PPARγ dan meningkatkan sensitivitas tubuh terhadap insulin.20 Selain efek hipoglikemiknya, TZD juga merupakan agen antiinflamasi yang ampuh.21 Mengingat peran respons inflamasi pada T2D22 dan AD23 , TZD juga dapat berperan dalam mengurangi AD. Selain itu, juga memiliki potensi untuk berperan dalam mengurangi risiko AD.
Pioglitazone dan rosiglitazone adalah dua obat perwakilannya. Dalam uji coba ukuran sampel kecil pada efek rosiglitazone pada fungsi kognitif, 30 subjek dengan AD dan gangguan kognitif ringan diacak ke kelompok plasebo dan kelompok eksperimental rosiglitazone 4mg. Setelah 6 bulan pengobatan, efek pengobatan diperiksa dan ditemukan bahwa kelompok eksperimen memiliki kadar insulin plasma puasa yang secara signifikan lebih rendah dan peningkatan memori dan perhatian selektif dibandingkan dengan kelompok kontrol, tetapi tidak ada perubahan dalam kadar Aβ, mungkin rosiglitazone secara tidak langsung dapat mempengaruhi fungsi kognitif pusat dengan mengurangi kadar insulin perifer24.
Selanjutnya, sebuah uji klinis besar yang mencakup 511 subjek dengan AD ringan hingga sedang tentang efek rosiglitazone pada fungsi kognitif menemukan bahwa efek rosiglitazone pada fungsi kognitif pada pasien AD dikaitkan dengan genotipe APOE-ε4, dengan peningkatan yang signifikan dalam fungsi kognitif pada subjek APOE-ε4 negatif tetapi tidak pada subjek APOE-ε4 positif yang menggunakan 8 mg rosiglitazone, dan pada Subjek dalam kelompok eksperimen rosiglitazone dosis rendah juga menunjukkan penurunan fungsi kognitif25.
Namun, uji coba fase III yang lebih besar yang meneliti efek rosiglitazone pada fungsi kognitif pada pasien AD menemukan bahwa bahkan subjek APOE-ε4-negatif tidak mendapat manfaat dari pengobatan rosiglitazone, terlepas dari dosisnya.26 Rosiglitazone bahkan telah dilaporkan menyebabkan penurunan kognitif pada beberapa pasien diabetes.27 Ada beberapa uji klinis terbatas pada penggunaan pioglitazone untuk pengobatan AD. Namun, hasil penelitian yang tersedia serupa dengan rosiglitazone, dengan beberapa penelitian melaporkan manfaat dan yang lainnya melaporkan tidak ada manfaat28.
Alasan utama untuk membatasi penggunaan klinis TZD dibandingkan dengan kemanjurannya adalah bahwa mereka menyebabkan edema dan gagal jantung kongestif, dan karena rosiglitazone meningkatkan risiko serangan jantung dan stroke, telah dibatasi sebagian atau seluruhnya untuk pengobatan T2DM di AS dan Eropa29 dan tidak direkomendasikan untuk pengobatan AD.28 Kesimpulannya, masih ada jalan panjang sebelum TZD digunakan dalam manajemen klinis AD. untuk pergi.
Analog peptida-1 seperti glukagon (GLP-1)
GLP-1 adalah hormon penghasil glukagon yang diturunkan dari enterik yang menurunkan glukosa darah dengan meningkatkan sekresi insulin dan menghambat pengambilan glukosa darah.30 Analog GLP-1, exenatide dan liraglutide, saat ini digunakan dalam manajemen klinis T2DM, dan analog GLP-1 mampu melewati substrat reseptor insulin dan meningkatkan pensinyalan terkait insulin melalui pensinyalan yang bergantung pada protein G.31 Analog GLP-1 didasarkan pada substrat reseptor insulin dan telah digunakan dalam pengobatan klinis AD. 31, berdasarkan fakta bahwa berkurangnya reseptor insulin memainkan peran penting dalam pengembangan AD, analog GLP-1 dapat menjadi pilihan yang baik untuk pengobatan AD.
Lebih penting lagi, kemampuan analog GLP-1 untuk secara efektif melintasi sawar darah-otak ke dalam otak 32 semakin meningkatkan aplikasi klinisnya. Meskipun sejumlah besar penelitian dasar telah menunjukkan bahwa analog GLP-1 memiliki efek anti-inflamasi33, neurologis dan pelindung sinaptik34 dan, yang paling penting, mengurangi deposisi β intrakranial35 dan melindungi neuron dari kerusakan neurologis yang diinduksi oleh β.36 Namun, ada kekurangan informasi tentang studi klinis yang relevan.
Namun demikian, ada dua uji klinis besar yang bisa dinanti-nantikan, salah satunya diselenggarakan oleh National Institutes of Health dan National Institute on Aging untuk mempelajari efek exenatide pada fungsi kognitif, tingkat metabolisme otak dan biomarker seperti Aβ, yang mencakup 230 pasien dengan gangguan kognitif ringan dan AD ringan dan akan berlangsung hingga 3 tahun. Uji klinis Fase II 1 tahun lainnya sedang berlangsung di Inggris untuk mempelajari efek liraglutide pada tingkat metabolisme otak, penanda inflamasi dan kadar protein tau dan Aβ, yang mencakup 206 pasien dengan gangguan kognitif ringan.