Tanggal persetujuan.
Tanggal revisi.
Instruksi Tablet Kalsium Pitavastatin
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter
Nama Obat
Nama generik: Tablet Kalsium Pitavastatin
Nama Inggris: Tablet Kalsium Pitavastatin
Hanyu Pinyin: Pifatatinggai Pian
Bahan-bahan
Bahan utama produk ini adalah Pitavastatin Calcium.
Nama kimia: Bis (3R, 5S, 6E) -7-[2-siklopropil-4-(4-fluorofenil) kuinolin-3-il]-3,5-dihidroksi-6-asam heptenoat} garam monokaliksium pentahidrat
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C50H46CaF2N2O8-5H2O
Berat molekul: 971,06
Properti
Produk ini adalah tablet berlapis film putih 1mg, 2mg dan 4mg adalah tablet berlapis film putih dengan lekukan “satu” satu sisi; semua tampak putih atau putih pucat setelah melepas lapisan film.
Indikasi
Hiperkolesterolemia, hiperkolesterolemia familial.
Tindakan pencegahan.
1. Pemeriksaan yang memadai harus dilakukan sebelum digunakan untuk mengkonfirmasi adanya hiperkolesterolaemia dan hiperkolesterolaemia familial sebelum mempertimbangkan penggunaan sediaan ini.
2. Karena tidak ada pengalaman dengan penggunaan kongenital murni pada hiperkolesterolemia familial, pertimbangkan penggunaan sediaan ini sebagai tambahan untuk terapi non-farmakologis seperti pembersihan parsial komponen darah LDL hanya jika dinilai perlu untuk pengobatan.
Spesifikasi]
Menurut C50H46CaF2N2O8 (1) 1mg (2) 2mg (3) 4mg
Dosis]
Biasanya, orang dewasa harus mengonsumsi 1 hingga 2mg secara oral sekali sehari.
Dosis dapat ditingkatkan atau diturunkan sesuai dengan usia dan respons terhadap pengobatan, dan dapat ditingkatkan dalam kasus penurunan kolesterol LDL yang tidak memadai, dengan dosis harian maksimum 4mg.
Tindakan pencegahan.
1. Bila diberikan kepada pasien dengan penyakit hati, dosis awal adalah 1 mg setiap hari dan dosis maksimum adalah 2 mg setiap hari. (Lihat [hati-hati dalam pemberian] [farmakokinetik])
2. Karena efek samping yang terkait dengan rhabdomyolysis dapat terjadi dengan meningkatnya dosis (kadar darah), tingkatkan dosis menjadi 4mg dengan memperhatikan gejala pra-rhabdomyolysis seperti peningkatan CK (CPK), mioglobinuria, nyeri otot dan kelemahan. [Dosis di atas 8mg dalam uji klinis asing dihentikan karena terjadinya rhabdomyolysis dan efek samping terkait].
3. Bila diberikan kepada pasien dengan insufisiensi ginjal sedang dan berat (laju filtrasi glomerulus 30-59 ml/menit/1.73m2 dan 15-29 ml/menit/1.73m2 yang tidak menerima hemodialisis, masing-masing) dan penyakit ginjal stadium akhir yang menerima hemodialisis, dosis awal adalah 1 mg sekali sehari dan dosis maksimum adalah 2 mg sekali sehari.
[Reaksi yang Merugikan].
Dalam uji klinis yang dilakukan sebelum persetujuan pemasaran kalsium pitavastatin di Jepang, 197 dari 886 kasus (22,2%) mengalami reaksi yang merugikan. Gejala utama termasuk sakit perut, ruam, kelelahan, mati rasa dan pruritus. Terdapat 167 kasus (18,8%) dengan nilai tes klinis yang abnormal, terutama peningkatan gamma-GTP, peningkatan CK (CPK), peningkatan serum ALT (GPT) dan peningkatan serum AST (GOT).
Reaksi yang merugikan dilaporkan pada 1.082 (5,4%) dari 19.921 subjek analisis keamanan dalam pengawasan keamanan pasca pemasaran. (pada akhir pemeriksaan ulang)
Dalam uji klinis kalsium pitavastatin yang diimpor ke Tiongkok, reaksi merugikan terjadi pada 23 (10,1%) dari 227 pasien yang menggunakan pitavastatin. Manifestasi utama dari ini adalah disfungsi gastrointestinal, dengan insiden 6,3% pada kelompok dosis 2mg. 0,9% pasien mengalami peningkatan lebih dari 3 kali lipat dalam transaminase hati selama penggunaan, dan satu kasus (1/109) dalam kelompok 4mg mengalami peningkatan CK lebih dari 10 kali lipat.
1. Reaksi merugikan yang serius
1) Rhabdomyolysis (kejadian tidak diketahui): Rhabdomyolysis yang ditandai dengan nyeri otot, kelemahan, peningkatan CK (CPK), dan peningkatan mioglobin dalam darah dan urin dapat terjadi. Bersamaan dengan rhabdomyolysis, disfungsi ginjal yang parah seperti gagal ginjal akut dapat terjadi dan pemberian obat harus dihentikan bila hal ini terjadi.
2) Miopati (kejadian tidak diketahui): Miopati dapat terjadi, sehingga dosis harus dihentikan jika terjadi nyeri otot yang meluas, indurasi otot, atau peningkatan CK (CPK) yang ditandai.
3) Disfungsi hati dan penyakit kuning (kurang dari 0,1%): Disfungsi hati dan penyakit kuning dengan peningkatan AST (GOT) dan ALT (GPT) yang signifikan dapat terjadi, sehingga tes fungsi hati harus dilakukan secara teratur dan kelainan apa pun yang ditemukan harus dihentikan dan diobati dengan tepat.
4) Trombositopenia (kejadian tidak diketahui): Trombositopenia dapat terjadi, jadi tes darah harus dilakukan, dan jika ditemukan kelainan, pemberian harus dihentikan dan manajemen yang tepat harus dilakukan.
5) Pneumonia interstitial (kejadian tidak diketahui): Pneumonia interstitial dapat terjadi, jadi meskipun obat diberikan dalam waktu yang lama, jika ditemukan demam, batuk, dispnea dan kelainan rontgen dada, obat harus segera dihentikan dan ditangani dengan tepat dengan memberikan kortikosteroid, dll.
(6) Miopati nekrosis kekebalan tubuh (kejadian tidak diketahui): Karena terjadinya miopati nekrosis kekebalan tubuh telah diamati, obat harus dihentikan segera setelah pengamatan yang memadai dan pengobatan yang tepat harus diambil jika ada kelainan yang terdeteksi.
2. Reaksi merugikan lainnya: (Data Jepang)
0,1% hingga 2,0% Kurang dari 0,1% kejadian Alergi yang tidak diketahuiCatatan 1) Ruam, pruritus urtikaria eritema pencernaan bersendawa, mual, gangguan perut haus, dispepsia, sakit perut, kembung, konstipasi, endophthalmitis, muntah, kehilangan nafsu makan, radang lidah, diare hatiCatatan 2) AST (GOT) meningkat, ALT (GPT) meningkat, gamma-GTP meningkat, LDH meningkat bilirubin meningkat, bilirubin meningkat Peningkatan kolinesterase, peningkatan ALP Ginjal Sering buang air kecil, peningkatan BUN, peningkatan serum kreatinin OtotCatatan 3CK (CPK) meningkat, nyeri otot, perasaan lemah kram otot, peningkatan mioglobin Psikoneurologi Sakit kepala, perasaan berat, mati rasa, perasaan pusing dan kaku, kantuk, insomnia Anemia Darah Trombositopenia, granulositopenia, leukopenia, eosinofilia, leukositosis, peningkatan globulin Tes antiglobulin serum positif Test endokrin testosteron menurun Aldosteron menurun, Aldosteron meningkat, ACTH meningkat, Kortisol meningkat Kelesuan lainnya, antibodi antinuklear positif Palpitasi, kelelahan, nyeri kulit, hot flushes, artralgia, bengkak, penglihatan kabur, penglihatan berkedip-kedip, rasa tersumbat telinga, darah gaib urin, nilai asam urat meningkat, K serum meningkat, P serum meningkat, rasa tidak normal, rambut rontok urin berwarna Catatan 1) Pada titik ini, hentikan pemberian obat.
Catatan 2) Pengamatan yang memadai harus dilakukan dan setiap kelainan harus ditangani dengan tepat, seperti menghentikan pemberian obat.
Catatan 3) Gejala rhabdomyolysis yang sudah ada sebelumnya dapat terjadi, sehingga pengamatan yang memadai harus dilakukan dan pemberian harus dihentikan jika perlu.
Frekuensi kejadian dihitung berdasarkan total pada saat persetujuan dan pemantauan keselamatan.
3. Reaksi merugikan lainnya yang dilaporkan terhadap obat statin
1) Pengawasan pasca-pemasaran statin telah melaporkan reaksi hiperglikemik, toleransi glukosa abnormal, peningkatan kadar hemoglobin terglikasi, diabetes onset baru, penurunan kontrol glikemik dan, pada beberapa statin, reaksi hipoglikemik.
2) Pengalaman pasca-pemasaran: Laporan langka tentang gangguan kognitif telah dilaporkan dalam pengawasan pasca-pemasaran statin di luar negeri, yang bermanifestasi sebagai kehilangan memori, kehilangan ingatan, kebingungan, dll. Sebagian besar reaksi ini tidak serius dan reversibel dan biasanya pulih setelah penghentian obat.
Kontraindikasi]
Pemberian dikontraindikasikan pada pasien berikut ini.
1) Pasien dengan riwayat hipersensitivitas sebelumnya terhadap bahan-bahan dari sediaan ini.
2) Pasien dengan penyakit hati yang parah atau oklusi saluran empedu [Pasien-pasien ini mungkin mengalami peningkatan kadar darah dan peningkatan frekuensi reaksi yang merugikan sebagai akibat dari penggunaan obat ini. dan ada risiko kerusakan fungsi hati lebih lanjut]. (Lihat item [Farmakokinetik])
3) Pasien yang menggunakan siklosporin [Dapat mengakibatkan peningkatan kadar darah dan peningkatan frekuensi reaksi yang merugikan. Reaksi merugikan yang serius seperti rhabdomyolysis dapat terjadi] (lihat [Interaksi Obat] di bawah [Farmakokinetik])
4) Wanita hamil dan berpotensi hamil dan menyusui. (Lihat item [Wanita hamil dan menyusui])
[Tindakan pencegahan].
1. Berikan dengan hati-hati
(Berikan dengan hati-hati kepada pasien berikut ini)
1) Pasien dengan penyakit hati atau riwayat penyakit hati di masa lalu, pecandu alkohol (Obat ini terutama didistribusikan dan bekerja pada hati dan berpotensi untuk semakin memperburuk fungsi hati. Selain itu, pada pecandu alkohol, predisposisi terhadap rhabdomyolysis telah dilaporkan).
2) Pasien dengan penyakit ginjal atau riwayat penyakit ginjal sebelumnya (Mayoritas kasus rhabdomyolysis yang dilaporkan adalah pada pasien dengan disfungsi ginjal, dan juga telah ditemukan bahwa penurunan fungsi ginjal yang cepat dapat terjadi dengan rhabdomyolysis).
3) Pasien yang menggunakan fibrat (benzofibrate, dll.), niasin [rentan terhadap rhabdomyolysis] (lihat item [interaksi obat]).
4) Pasien dengan hipotiroidisme, pasien dengan penyakit otot keturunan (gangguan myotonic, dll.) atau dengan riwayat keluarga, pasien dengan riwayat gangguan otot terkait obat sebelumnya [predisposisi rhabdomyolysis telah dilaporkan].
5) Pasien lansia (lihat [pengobatan untuk pasien lansia])
2. Tindakan pencegahan dasar yang penting
Poin-poin berikut ini harus diperhatikan dalam hal penggunaan produk ini.
1) Penggunaan produk ini didahului dengan terapi dasar untuk hiperkolesterolaemia – terapi makanan, serta pengurangan faktor risiko penyakit jantung iskemik seperti hipertensi, merokok dan terapi olahraga lebih lanjut.
2) Pada pasien dengan nilai abnormal pada tes klinis yang berkaitan dengan fungsi ginjal, gunakan produk ini hanya jika dinilai perlu secara klinis untuk menggabungkannya dengan fibrat. Ada risiko rhabdomyolysis dengan penurunan fungsi ginjal yang cepat. Jika terjadi kombinasi yang memaksa, tes fungsi ginjal berkala harus dilakukan dan obat harus segera dihentikan jika ada penurunan fungsi ginjal seperti gejala spontan (misalnya nyeri otot, kelemahan), peningkatan CK (CPK), peningkatan mioglobin darah dan urin dan peningkatan kreatinin serum.
3) Fungsi hati harus diperiksa setidaknya sekali antara awal pemberian dosis dan 12 minggu, dan secara berkala setelahnya (misalnya setiap enam bulan sekali).
4) Nilai lipid darah harus diperiksa secara teratur saat mengonsumsi obat dan pemberian obat harus dihentikan jika tidak ada respons terhadap pengobatan yang ditemukan.
3. Tindakan pencegahan untuk penggunaan
Saat memberikan sediaan ini kepada pasien, instruksikan pasien untuk mengeluarkan paket PTP dari pelat PTP dan mengambilnya. (Ada laporan tentang komplikasi serius seperti perforasi dan komplikasi mediastinitis akibat pemberian pelat PTP yang tidak disengaja dengan tanduk keras yang menembus mukosa esofagus).
4. Tindakan pencegahan lainnya
1) Dilaporkan ada kasus miopati nekrosis imun yang ditandai dengan kelemahan otot proksimal, peningkatan CK (CPK), nekrosis myofiber non-inflamasi, dan antibodi anti-HMG-CoA reduktase (HMGCR) positif yang bertahan bahkan setelah penghentian obat, jadi berhati-hatilah untuk mengamati status pasien secara memadai. Selain itu, ada laporan mengenai perbaikan setelah pemberian obat imunosupresif. (Lihat [Reaksi Merugikan yang Serius])
(2) Uji coba pemberian oral pada anjing (3 mg/kg/hari selama lebih dari 3 bulan dan 1 mg/kg/hari selama lebih dari 12 bulan) menunjukkan perkembangan katarak. Namun, kejadian serupa tidak teramati pada hewan lain (tikus, monyet).
[Untuk wanita hamil dan menyusui].
1. Dilarang memberikan obat kepada wanita hamil atau wanita yang mungkin hamil. [Keamanan administrasi dalam kehamilan belum dikonfirmasi. Dalam penelitian pada hewan (tikus) selama pemberian perinatal dan laktasi (1 mg/kg atau lebih), kematian terjadi pada betina sebelum dan sesudah melahirkan. Kematian pada betina juga diamati dalam uji coba organogenesis (0,3 mg/kg atau lebih) pada kelinci. Malformasi kerangka janin telah dilaporkan pada tikus yang diberi inhibitor HMG-CoA reduktase lainnya dalam jumlah besar. Malformasi kongenital janin juga telah dilaporkan pada manusia setelah pemberian inhibitor HMG-CoA reduktase lainnya selama trimester ketiga].
2. Pemberian selama menyusui dilarang. [Penelitian pada hewan (tikus) menemukan transfer ke ASI].
[Untuk digunakan pada anak-anak].
Keamanan obat pada anak-anak belum ditetapkan (tidak ada pengalaman dengan penggunaannya).
Digunakan pada pasien lanjut usia]
Secara umum, fungsi fisiologis pasien lanjut usia berkurang dan harus berhati-hati untuk mengurangi dosis jika reaksi yang merugikan diamati. [Ada laporan tentang kecenderungan rhabdomyolysis]
[Interaksi Obat].
Formulasi ini hampir tidak dimetabolisme oleh enzim metabolisme obat hati P450 (CYP) (CYP2C9 dimetabolisme secara minimal).
1. Kontraindikasi penggunaan obat kombinasi (tidak boleh digabungkan)
Nama obat dan gejala klinis lainnya – Mekanisme pengobatan – Faktor risiko Siklosporin
Rentan terhadap efek samping yang serius seperti rhabdomyolysis disertai dengan penurunan fungsi ginjal yang cepat. Kadar darah obat ini meningkat karena siklosporin. (Cmax 6,6 kali, AUC 4,6 kali) 2. Tindakan Pencegahan untuk Penggunaan Gabungan (Tindakan pencegahan yang harus diambil ketika menggabungkan obat)
Nama obat dan gejala klinis lainnya – Mekanisme pengobatan – Faktor risiko Betablocker
Benzafibrate dan lainnya rentan terhadap rhabdomyolysis disertai dengan penurunan fungsi ginjal yang cepat. Hentikan penggunaan obat ini segera jika Anda melihat adanya penurunan fungsi ginjal seperti gejala spontan (nyeri otot, rasa lemah), peningkatan CK (CPK), peningkatan mioglobin dalam darah dan urin dan peningkatan kreatinin serum. Kedua obat tersebut telah dilaporkan menyebabkan rhabdomyolysis.
Faktor Risiko: Nilai uji klinis abnormal yang terkait dengan fungsi ginjal. Faktor Risiko Niasin: Adanya penyakit ginjal. Colesevelam
Karena potensi untuk mengurangi kadar obat ini dalam darah, waktu yang cukup harus diberikan antara dosis kaufenamide dan pemberian obat ini. Pemberian secara bersamaan dapat mengurangi penyerapan obat. Eritromisin berpotensi menyebabkan rhabdomyolysis dengan penurunan fungsi ginjal yang dramatis. Segera hentikan obat jika Anda melihat adanya penurunan fungsi ginjal seperti gejala spontan (misalnya nyeri otot, kelemahan), peningkatan CK (CPK), peningkatan mioglobin darah dan urin, dan peningkatan kreatinin serum. Kombinasi obat ini tidak boleh diberikan dengan dosis lebih dari 1 mg per hari. kiri dapat menghambat penyerapan hati dari sediaan ini (lihat [Farmakokinetik]) Ketika rifampisin digabungkan, peningkatan Cmax plasma hingga 2,0 kali lipat dan peningkatan AUC hingga 1,3 kali lipat telah dilaporkan untuk pitavastatin. Dosis gabungan produk ini tidak boleh melebihi 2 mg per hari.[Overdosis
Tidak ada pengobatan khusus untuk overdosis. Jika terjadi overdosis, tindakan pengobatan simtomatik dan suportif harus diberikan sesuai kebutuhan. Hemodialisis tidak secara signifikan mempercepat pembersihan pitavastatin karena pengikatan pitavastatin dalam jumlah besar ke protein plasma.
Farmakologi dan Toksikologi]
Kalsium pitavastatin mencegah sintesis kolesterol di hati dengan menghambat secara antagonis enzim pembatas laju HMG-CoA reduktase, yang diperlukan untuk sintesis jalur kolesterol. Hasilnya adalah promosi ekspresi reseptor LDL di hati, yang mengakibatkan peningkatan penyerapan LDL dari darah ke hati dan oleh karena itu terjadi penurunan kolesterol total plasma. Selain itu, gangguan sintesis kolesterol yang terus-menerus di hati juga menyebabkan penurunan sekresi VLDL ke dalam darah, yang mengakibatkan penurunan trigliserida plasma.
1. Penghambatan HMG-CoA reduktase
Kalsium pitavastatin memiliki efek pemblokiran antagonis pada HMG-CoA reduktase dalam tes menggunakan mikrosom hati tikus, dengan nilai IC50 6,8 nM untuk efek pemblokiran (uji in vitro).
2. Penghambatan sintesis kolesterol
Kalsium pitavastatin menunjukkan penghambatan sintesis kolesterol yang bergantung pada konsentrasi dalam tes menggunakan sel turunan karsinoma hepatoseluler manusia (HepG2) (tes in vitro). Selain itu, ketika diberikan secara oral, efek penghambatan sintesis kolesterol selektif di hati (tikus).
3. Efek hipolipidaemik
Pemberian oral kalsium pitavastatin secara signifikan mengurangi total kolesterol plasma dan trigliserida (anjing, marmot).
4. Penghambatan akumulasi lipid dan hipertrofi endotel
Kalsium pitavastatin menghambat akumulasi ester kolesteril dalam makrofag (sel tikus monoglobular strain Yorai) yang mengandung LDL teroksidasi (uji in vitro). Selain itu, pemberian transoral juga menunjukkan penghambatan hipertrofi intimal yang signifikan dalam model pemakaian arteri karotis (kelinci).
5. Mekanisme kerja
1) Promosi ekspresi reseptor LDL
Kalsium pitavastatin meningkatkan ekspresi mRNA reseptor LDL dalam sel HepG2, meningkatkan pengikatan LDL, penyerapan dan katabolisme ApoB (uji in vitro). Selain itu, ketika diberikan secara oral, itu berkorelasi positif dengan dosis untuk mempromosikan ekspresi reseptor LDL (marmut).
2) Efek penurun sekresi VLDL
Pemberian oral kalsium pitavastatin secara signifikan mengurangi sekresi VLDL-trigliserida (marmut).
6. Efek pada QTc elektrokardiografi
Dalam uji coba terkontrol secara acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, paralel 4-kelompok, dan moksifloksasin-positif yang melibatkan 174 subjek sehat, produk ini tidak menghasilkan perpanjangan interval QTc yang signifikan secara klinis atau perubahan denyut jantung pada dosis hingga 16 mg setiap hari (4 kali dosis harian maksimum yang disarankan).
7. Toksikologi non-klinis
1) Karsinogenisitas, mutagenisitas, gangguan reproduksi
Dalam studi karsinogenisitas selama 92 minggu pada tikus yang diberi pitavastatin dengan dosis maksimum yang dapat ditoleransi 75 mg / kg / hari, paparan sistemik maksimum (berdasarkan AUC) adalah 26 kali lebih tinggi daripada dosis klinis maksimum 4 mg / hari dan tidak ada tumor terkait obat yang terjadi. Dalam studi karsinogenisitas selama 92 minggu pada tikus, kejadian tumor sel folikel tiroid meningkat secara signifikan pada 25 mg / kg / hari (295 kali dosis maksimum manusia 4 mg / hari berdasarkan paparan sistemik AUC) ketika pitavastatin diberikan secara gavage pada 1, 5 dan 25 mg / kg / hari. Dalam studi karsinogenisitas selama 26 minggu pada tikus transgenik (Tg rasH2) yang diberi pitavastatin pada 30, 75 dan 150 mg/kg/hari melalui gavage, tidak ada tumor yang signifikan secara klinis yang terdeteksi. Pitavastatin tidak bersifat mutagenik dalam uji Ames dengan atau tanpa aktivasi metabolik Salmonella typhimurium dan Escherichia coli, uji mikronukleus pada tikus setelah pemberian dosis tunggal dan ganda pada tikus, uji sintesis DNA tikus yang tidak terprogram, dan uji komet tikus. Dalam uji aberasi kromosom, aberasi kromosom hanya diamati pada dosis tertinggi yang diuji, dan dosis ini juga menyebabkan sitotoksisitas tingkat tinggi. Pitavastatin diberikan secara oral pada tikus jantan dan betina masing-masing 10 mg dan 30 mg / kg / hari, dan paparan sistemik masing-masing 56 dan 354 kali lebih besar dari paparan klinis (berdasarkan AUC) 4 mg / hari, tanpa efek buruk pada kesuburan. Dalam sebuah studi kesuburan, pitavastatin diberikan kepada kelinci, dan kelinci jantan dan betina yang diberi 1 mg / kg / hari (30 kali paparan sistemik klinis 4 mg / hari, berdasarkan AUC) dan dosis yang lebih tinggi mati. Meskipun penyebab kematian belum ditentukan, kelinci memiliki tanda-tanda visual nefrotoksisitas (pemutihan ginjal) yang menunjukkan kemungkinan anemia. Dosis rendah (15 kali paparan seluruh tubuh pada manusia) tidak menunjukkan toksisitas yang signifikan pada pria dan wanita dewasa. Namun, implantasi yang berkurang, peningkatan reabsorpsi, dan penurunan viabilitas tandu janin diamati.
2) Toksisitas sistem saraf pusat
Vaskulopati SSP, yang ditandai dengan perdarahan perivaskular, oedema dan infiltrasi sel mononuklear ruang perivaskular, telah diamati dalam percobaan dengan obat serupa lainnya pada anjing. Pada anjing, pada tingkat konsentrasi obat plasma kira-kira 30 kali lebih tinggi dari tingkat obat rata-rata yang diambil pada dosis tertinggi yang direkomendasikan pada manusia, analog yang serupa secara kimiawi menghasilkan lesi degeneratif yang bergantung pada dosis pada saraf optik (degenerasi Wallerian Wallerian dari serabut saraf genikulat retina). Sebaliknya, tidak ada degenerasi Wallerian yang diamati dengan pitavastatin. Katarak dan kekeruhan lensa diamati pada dosis terapeutik 1 mg / kg / hari (9 kali tingkat paparan klinis berdasarkan dosis manusia AUC maksimum 4 mg / hari) yang diberikan kepada anjing selama 52 minggu.
[Farmakokinetik].
1. Dinamika in vivo pada orang dewasa yang sehat
1) Konsentrasi darah dari dosis oral tunggal (data Jepang)
Pada pemberian oral tunggal pitavastatin kalsium 2mg dan 4mg untuk masing-masing dari 6 pria dewasa yang sehat pada waktu perut kosong, prodrug dan metabolit utamanya, endosom, terutama hadir dalam plasma. parameter farmakokinetik prodrug setelah pemberian 2mg ditunjukkan pada tabel di bawah ini. Efek makanan pada farmakokinetik prodrug adalah bahwa penundaan Tmax dan penurunan Cmax terjadi dengan dosis postprandial tunggal dibandingkan dengan dosis puasa tunggal, tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan antara dosis pra dan postprandial pada AUC.
Tmax (jam) Cmax (ng/ml) AUC (ng.hr/ml) Puasa 0.826.158.8 Postprandial 1.816.854.3
Dalam uji klinis fase I kalsium pitavastatin dalam kisaran dosis 1 hingga 8 mg pada pria Cina dewasa yang sehat, dibandingkan dengan orang Jepang, salah satu dosis pitavastatin memasuki plasma dengan cepat setelah pemberian dan meluruh dalam mode 2 atau 3 fase setelah mencapai konsentrasi darah maksimum, meskipun konsentrasi darah sedikit lebih rendah. Dalam uji coba ini, tidak ditemukan perbedaan signifikan dalam parameter farmakokinetik antara orang Cina dan Jepang, juga tidak ada efek diet pada parameter farmakokinetik.
2) Konsentrasi darah pada pemberian oral berulang (data Jepang)
Parameter farmakokinetik dari 6 pria dewasa sehat yang menerima pitavastatin kalsium 4mg secara oral sekali sehari setelah sarapan dan dosis berulang selama 7 hari berturut-turut ditunjukkan pada tabel di bawah ini, dengan variasi minimal yang disebabkan oleh dosis berulang dan T 1/2 sekitar 11 jam.
Tmax (jam) Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) AUC (ng.hr/ml) T 1/2 (jam) Hari ke-1 pemberian dosis 1.755.61.417410.5 Hari ke-7 pemberian dosis 1.159.52.222111.6 Selain itu, ketika pitavastatin kalsium 2 mg diberikan secara oral sekali sehari selama 5 hari berturut-turut pada 6 individu senior dibandingkan 5 individu non-senior Tidak ada perbedaan signifikan dalam parameter farmakokinetik antara kedua kelompok.
Dalam uji klinis fase I selama 7 hari berturut-turut dosis berulang oral kalsium pitavastatin dalam kisaran dosis 1-4 mg pada pria dewasa Cina yang sehat, pitavastatin mencapai kondisi stabil pada hari ke 2-3 pemberian dosis dengan sedikit atau tanpa akumulasi. Dalam uji coba ini, tidak ada perbedaan signifikan dalam parameter farmakokinetik yang ditemukan antara orang Cina dan Jepang.
2. Dinamika in vivo pada pasien dengan disfungsi hati
1) Pasien dengan sirosis (data non-Jepang)
Ketika 12 pasien dengan sirosis dan 6 orang dewasa yang sehat menerima dosis oral tunggal pitavastatin kalsium 2mg, konsentrasi dalam plasma adalah 1,3 kali lebih tinggi dan AUC 1,6 kali lebih tinggi pada pasien dengan Child-Pugh grade A dan 2,7 kali lebih tinggi dan AUC 3,9 kali lebih tinggi pada pasien dengan Child-Pugh grade B dibandingkan dengan orang dewasa yang sehat.
2) Hati berlemak (data Jepang)
Enam pasien dengan disfungsi hati (perlemakan hati) dibandingkan enam pasien dengan fungsi hati normal menerima kalsium pitavastatin oral 2mg sekali sehari selama 7 hari berturut-turut, dengan efek minimal pada dinamika obat.
3. Dinamika in vivo pada pasien dengan disfungsi ginjal
(Data Jepang)
Pada 6 pasien hiperkolesterolaemik dengan disfungsi ginjal (kreatinin darah 1,5 sampai 3 kali batas atas normal) dibandingkan dengan 6 pasien hiperkolesterolaemik dengan fungsi ginjal normal, pemberian oral pitavastatin kalsium 2 mg sekali sehari selama 7 hari berturut-turut menghasilkan konsentrasi plasma pada hari ke-7 pemberian dosis yang 1,7 kali lebih tinggi pada pasien dengan disfungsi ginjal dibandingkan dengan mereka yang memiliki fungsi ginjal normal, dengan Cmax 1,7 kali lebih tinggi dan AUC 1,9 kali lebih tinggi.
4. Interaksi obat
1) Uji in vitro
Kalsium pitavastatin tidak berpengaruh pada metabolisme toluenesulfonylurea, substrat untuk CYP2C9, atau testosteron, substrat untuk CYP3A4, dalam uji cedera pada substrat model untuk kelas molekul CYP. Selain itu, polipeptida pengangkut anion organik OATP1B1 (OATP-C/OATP2) terlibat dalam pengambilan kalsium pitavastatin intrahepatik, yang dihambat oleh siklosporin, eritromisin dan rifampisin.
2) Uji klinis
(1) Siklosporin (bakteriosin) (data Jepang)
Pada 6 pria dewasa yang sehat, kalsium pitavastatin 2mg diberikan secara oral sekali sehari selama 6 hari secara berulang-ulang. Dosis oral tunggal siklosporin (bakteriosin) 2mg/kg diberikan 1 jam sebelum pemberian kalsium pitavastatin pada hari ke-6 dan konsentrasi plasma Cmax pitavastatin meningkat menjadi 6,6 kali lipat dan AUC menjadi 4,6 kali lipat.
(2) Eritromisin (data non-Jepang)
Pada 18 orang dewasa sehat yang diberi eritromisin 500 mg secara oral 4 kali sehari selama 6 hari, dikombinasikan dengan 4 mg kalsium pitavastatin pada pagi hari ke-4, Cmax plasma pitavastatin meningkat menjadi 3,6 kali lipat dan AUC menjadi 2,8 kali lipat dibandingkan dengan kalsium pitavastatin saja.
(3) Rifampisin (data non-Jepang)
Pada 18 orang dewasa yang sehat, rifampisin 600 mg diberikan secara oral sekali sehari selama 15 hari, dan ketika 4 mg kalsium pitavastatin digabungkan sekali sehari pada hari ke 11-15, Cmax dalam konsentrasi plasma pitavastatin meningkat menjadi 2,0 kali lipat dan AUC meningkat menjadi 1,3 kali lipat dibandingkan dengan kalsium pitavastatin saja.
(4) Betablocker (data non-Jepang)
Pada 24 orang dewasa yang sehat, pitavastatin kalsium 4 mg diberikan secara oral sekali sehari selama 6 hari. Ketika pemberian bersama fenofibrate atau gemfibrozil selama 7 hari dilakukan dari hari ke-8, konsentrasi plasma (AUC) pitavastatin meningkat menjadi 1,2 kali lipat ketika diberikan bersama dengan fenofibrate dan menjadi 1,4 kali lipat ketika diberikan bersama dengan gemfibrozil.
5. Ekskresi urin (data Jepang)
Ekskresi urin dari dosis oral tunggal pitavastatin kalsium 2 mg dan 4 mg pada masing-masing 6 pria dewasa yang sehat sangat rendah, kurang dari 0,6% untuk prodrug dan kurang dari 1,3% untuk endosom, dan kurang dari 2% secara total. Tingkat ekskresi urin prodrug dan endosom pada enam pria dewasa Jepang yang sehat yang diberi kalsium pitavastatin oral 4 mg sekali sehari selama 7 hari berturut-turut tidak meningkat dari dosis pertama hingga hari ketujuh pemberian dan menurun dengan cepat dengan penghentian dosis.
6. Metabolisme
Pitavastatin kalsium dimetabolisme secara in vivo dengan siklisasi menjadi badan lakton, beta-oksidasi rantai samping, hidroksilasi cincin kuinolin dan glukuronida atau laktonisasi asam aminoethanesulfonat, dan diekskresikan terutama dalam feses (tikus, anjing). Pada manusia, prodrug dan metabolit utamanya, laktosom, ditemukan dalam darah; metabolit lain seperti turunan asam propionat, dan hidroksilat 8 posisi hanya ditemukan dalam jumlah yang sangat kecil. Demikian pula hanya sejumlah kecil prodrug, lakton, dehidrolakton, hidroksilat 8 posisi dan ligan mereka ditemukan dalam urin.
7. Enzim pemetabolisme obat
Kalsium pitavastatin jarang dimetabolisme dalam tes metabolisme menggunakan mikrosom hati manusia dan terutama diproduksi oleh CYP2C9 untuk menghasilkan hidroksamer 8-situs (tes in vitro).
8. Pengikatan protein plasma
Tingkat pengikatan protein plasma kalsium pitavastatin tinggi, 99,5% – 99,6% dalam plasma manusia dan 4% albumin serum manusia, dan 94,3% – 94,9% dalam 0,06% glikoprotein alfa 1 asam manusia (uji in vitro).
Penyimpanan
Simpan di bawah naungan dan segel.
Pengemasan
Kemasan aluminium-plastik, 7 tablet x 1 piring/kotak, 7 tablet x 2 piring/kotak, 10 tablet x 1 piring/kotak, 10 tablet x 2 piring/kotak, 12 tablet x 1 piring/kotak, 12 tablet x 2 piring/kotak.
【Validitas】 18 bulan
【Standar eksekusi】
【Nomor Persetujuan】
[Pemegang Izin Pemasaran Obat
Nama perusahaan: Shandong Qidu Pharmaceutical Co.
Alamat Terdaftar: No. 17, Jalan Hongda, Distrik Linzi, Kota Zibo, Provinsi Shandong
Kode Pos: 255400
Nomor telepon: 0533-7150888 7152367
Nomor Fax: 0533-7155078
Web
Alamat: http://www.qidu-pharma.com
Produsen
Nama perusahaan: Shandong Qidu Pharmaceutical Co.
Alamat Produksi: No.17 Hongda Road, Distrik Linzi, Kota Zibo, Provinsi Shandong
Kode Pos: 255400
Nomor telepon: 0533-7150888 7152367
Nomor Fax: 0533-7155078
Web
Alamat: http://www.qidu-pharma.com