Tanggal persetujuan.
Tanggal revisi.
Instruksi Tablet Emtricitabine Propofol Tenofovir (II)
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah pengawasan medis
Nama Obat
Nama generik: Tablet Emtricitabine Propofol Tenofovir (II)
Nama dagang: Descovy® Dacorvir®
Nama bahasa Inggris: Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide Fumarate Tablets (II)
Hanyu Pinyin: Enqutabin Bingfentinuofuwei Pian (II)
Bahan-bahan
Produk ini adalah sediaan majemuk, setiap tablet mengandung 200mg Emtricitabine dan 25mg Propofol Tenofovir.
Properti
Produk ini adalah tablet berlapis film biru, yang tampak putih atau putih pudar setelah melepaskan lapisannya.
Indikasi
Untuk pengobatan infeksi human immunodeficiency virus tipe 1 (HIV-1) pada orang dewasa dan remaja (usia 12 tahun ke atas dan berat badan minimal 35 kg) dalam kombinasi dengan obat anti-retroviral lainnya (lihat [Dosis dan Cara Pemberian] dan [Farmakologi dan Toksikologi]).
Spesifikasi
Setiap tablet mengandung 200mg emtricitabine dan 25mg propofol tenofovir.
Dosis]
Pengobatan harus dimulai oleh dokter yang berpengalaman dalam pengelolaan penyakit HIV.
Dosis
Pasien dewasa dan remaja berusia 12 tahun ke atas dengan berat badan minimal 35 kg
Emtricitabine propofol tenofovir harus diberikan seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1.
Tabel 1: Dosis emtricitabine propofol tenofovir menurut obat 3 dalam rejimen pengobatan HIV
Emtricitabine propofol tenofovir dosis obat ke-3 dalam rejimen HIV (lihat [Interaksi Obat]) Emtricitabine propofol tenofovir 200/10 mg sekali sehari Atazanavir dalam kombinasi dengan ritonavir atau cobicistat
Darunavir dalam kombinasi dengan ritonavir atau cobicistat1
Lopinavir dalam kombinasi dengan ritonavir emtricitabine propofol tenofovir
200/25mg sekali sehari Dortilavir, efavirenz, maraviroc, nevirapine, rilpivirine, raltegravir1 Emtricitabine propofol tenofovir 200/10mg yang dikombinasikan dengan darunavir 800mg dan cobicistat 150mg yang diberikan sebagai tablet kombinasi dosis tetap telah dipelajari pada subyek yang menjalani pengobatan primer, lihat [Farmakologi dan Toksikologi].
Jika pasien melewatkan dosis emtricitabine propofol tenofovir dalam waktu 18 jam dari waktu pemberian dosis yang biasa, pasien harus mengambil emtricitabine propofol tenofovir sesegera mungkin dan melanjutkan dengan jadwal pemberian dosis yang biasa. Jika pasien melewatkan dosis emtricitabine propofol tenofovir selama lebih dari 18 jam, dosis yang terlewat tidak boleh diminum dan pasien harus terus meminum dosis sesuai jadwal pemberian dosis biasa.
Jika pasien muntah dalam waktu 1 jam setelah minum emtricitabine propofol tenofovir, tablet tambahan harus diminum.
Orang lanjut usia
Pada pasien usia lanjut, tidak diperlukan penyesuaian dosis emtricitabine propofol tenofovir (lihat [Farmakologi dan Toksikologi] serta [Farmakokinetik]).
Gangguan ginjal
Tidak diperlukan penyesuaian dosis emtricitabine propofol tenofovir pada orang dewasa atau remaja (usia minimal 12 tahun dan berat badan minimal 35 kg) dengan perkiraan klirens kreatinin (CrCl) ≥ 30 mL/menit.
Untuk pasien dengan estimasi CrCl < 30 mL/menit, pengobatan dengan emtricitabine propofol tenofovir tidak boleh dimulai karena tidak ada data dosis untuk emtricitabine propofol tenofovir dalam populasi ini (lihat [Farmakologi dan Toksikologi] serta [Farmakokinetik]).
Emtricitabine propofol tenofovir harus dihentikan pada pasien yang diperkirakan CrCl-nya turun di bawah 30 mL/menit selama pengobatan (lihat [Farmakologi dan Toksikologi] serta [Farmakokinetik]).
Gangguan hati
Tidak diperlukan penyesuaian dosis emtricitabine propofol tenofovir pada pasien dengan gangguan hati ringan (Child-Pugh kelas A) atau sedang (Child-Pugh kelas B). Emtricitabine propofol tenofovir tidak dianjurkan untuk pasien dengan gangguan hati berat (Child Pugh Class C) karena belum diteliti pada pasien dengan gangguan hati berat.
Populasi anak
Keamanan dan kemanjuran emtricitabine propofol tenofovir pada anak di bawah usia 12 tahun atau dengan berat < 35 kg belum ditetapkan. Tidak ada data yang tersedia.
Metode administrasi
Emtricitabine propofol tenofovir harus diberikan secara oral sekali sehari dengan makanan atau sendiri (lihat [Farmakokinetik]). Tablet berlapis film tidak boleh dikunyah, dihancurkan atau dipecah.
[Reaksi yang Merugikan].
Ringkasan profil keamanan
Reaksi yang merugikan dinilai berdasarkan data keamanan dari semua studi Tahap 2 dan Tahap 3 (3112 pasien terinfeksi HIV-1 yang diobati dengan obat yang mengandung emtricitabine propofol tenofovir). Dalam studi klinis, 866 pasien dewasa yang diobati primer diobati dengan emtricitabine propofol tenofovir dalam kombinasi dengan everolimus dan cobicistat sebagai tablet kombinasi dosis tetap yang mengandung everolimus 150 mg / cobicistat 150 mg / emtricitabine 200 mg / propofol tenofovir (sebagai fumarat) 10 mg (E / C / F / TAF), paling sering selama 144 minggu pengobatan Reaksi merugikan yang dilaporkan adalah diare (7%), mual (11%) dan sakit kepala (6%).
Tabel ringkasan reaksi yang merugikan
Tabel 2 mencantumkan reaksi merugikan berdasarkan klasifikasi organ sistem dan frekuensi kejadian. Frekuensi didefinisikan sebagai berikut: sangat umum (≥ 1/10), umum (≥ 1/100 hingga < 1/10), tidak umum (≥ 1/1.000 hingga < 1/100).
Tabel 2: Daftar reaksi yang merugikan1
Frekuensi Reaksi yang merugikan Gangguan darah dan sistem limfatik jarang: anemia2 Gangguan kejiwaan umum: mimpi buruk abnormal Gangguan neurologis umum: sakit kepala, pusing Gangguan gastrointestinal sangat umum: mual umum: diare, muntah, sakit perut, perut kembung jarang: dispepsia Gangguan kulit dan jaringan subkutan umum: ruam jarang: angioedema2,3, pruritus Gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat tidak umum: artralgia Penyakit sistemik dan kondisi tempat pemberian dosis yang umum terjadi: kelelahan1 Semua reaksi yang merugikan berasal dari studi klinis obat propofol tenofovir yang mengandung emtricitabine, kecuali angioedema dan anemia (lihat catatan 2 dan 3). Frekuensi berasal dari studi klinis Fase 3 E/C/F/TAF di mana 866 pasien dewasa primer menerima 144 minggu pengobatan (GS-US-292-0104 dan GS-US-292-0111).
2 Reaksi merugikan ini tidak diamati dalam studi klinis dengan obat propofol tenofovir yang mengandung emtricitabine, tetapi diidentifikasi dalam studi klinis atau pengalaman pasca pemasaran dengan emtricitabine dalam kombinasi dengan obat anti-retroviral lainnya.
3 Reaksi merugikan ini diidentifikasi dalam pengawasan pasca pemasaran emtricitabine, tetapi tidak diamati dalam studi klinis terkontrol acak emtricitabine pada orang dewasa atau dalam studi klinis HIV pediatrik. Berdasarkan jumlah total pasien yang terpapar emtricitabine dalam studi klinis ini (n = 1.563), kategori frekuensi “tidak umum” diperkirakan dengan perhitungan statistik.
Deskripsi reaksi merugikan yang spesifik
Sindrom inflamasi rekonstitusi kekebalan tubuh
Pasien yang terinfeksi HIV dengan imunodefisiensi berat mungkin memiliki respons inflamasi terhadap patogen oportunistik yang tidak bergejala atau residu pada awal pengobatan CART. Penyakit autoimun (misalnya penyakit Graves) juga telah dilaporkan; namun, waktu onset yang dilaporkan lebih beragam dan peristiwa ini dapat terjadi dalam beberapa bulan setelah inisiasi pengobatan (lihat [Perhatian]).
Osteonekrosis
Kasus osteonekrosis telah dilaporkan, khususnya pada pasien dengan faktor risiko yang diakui, penyakit HIV lanjut atau paparan jangka panjang terhadap CART. Frekuensi kejadian ini tidak diketahui (lihat [Perhatian]).
Perubahan dalam tes laboratorium lipid
Dalam penelitian yang dilakukan pada pasien layanan primer, peningkatan parameter lipid puasa kolesterol total, kolesterol low-density lipoprotein (LDL) langsung dan kolesterol high-density lipoprotein (HDL) dan trigliserida diamati pada minggu ke-144 pada kedua kelompok pengobatan yang mengandung tenofovir propofol fumarat dan tenofovir disoproxil fumarat dibandingkan dengan baseline. Pada minggu ke 144, peningkatan median dalam parameter ini relatif terhadap baseline lebih besar pada kelompok E/C/F/TAF dibandingkan dengan kelompok everolimus 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabine 200 mg/tenofovir dipivoxil (sebagai fumarat) 245 mg (E/C/F/TDF) (untuk kolesterol total puasa, kolesterol LDL dan HDL langsung, dan trigliserida dari perbedaan antara kelompok perlakuan, p < 0,001). Perubahan median dari awal dalam rasio kolesterol total terhadap kolesterol HDL (Q1, Q3) adalah 0,2 (-0,3, 0,7) pada kelompok E/C/F/TAF dan 0,1 (-0,4, 0,6) pada kelompok E/C/F/TDF pada minggu ke-144 (untuk perbedaan antara kelompok perlakuan, p = 0,006).
Dalam sebuah penelitian terhadap pasien dengan profil virologi yang tertekan yang beralih dari emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ke emtricitabine propofol tenofovir sambil mempertahankan agen anti-retroviral ketiga tidak berubah (studi GS-US-311-1089), parameter lipid puasa yang meningkat, kolesterol total, kolesterol LDL langsung, dan trigliserida diamati pada kelompok emtricitabine propofol tenofovir relatif terhadap baseline. Sebaliknya, hanya ada sedikit perubahan pada kelompok emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (p ≤ 0,009 untuk perbedaan antar-kelompok dalam perubahan relatif terhadap baseline). Ada sedikit perubahan relatif terhadap baseline dalam nilai median puasa kolesterol HDL dan glukosa atau rasio kolesterol total puasa terhadap kolesterol HDL pada kedua kelompok perlakuan pada minggu ke-96. Tidak satu pun dari perubahan ini dianggap relevan secara klinis.
Dalam sebuah penelitian terhadap pasien dewasa dengan karakteristik virologi yang tertekan yang beralih dari abacavir/lamivudine ke emtricitabine propofol tenofovir sambil tetap mempertahankan agen anti-retroviral ketiga yang tidak berubah (studi GS-US-311-1717), perubahan kecil dalam parameter lipid diamati.
Parameter metabolik
Berat badan serta kadar lipid dan glukosa darah dapat meningkat selama terapi anti-retroviral (lihat [Perhatian]).
Populasi anak
Dalam studi klinis label terbuka (GS-US-292-0106) pasien anak (berusia 12 hingga 18 tahun) dengan infeksi HIV-1 primer yang diobati dengan emtricitabine propofol tenofovir dalam kombinasi dengan everolimus dan cobicistat sebagai tablet kombinasi dosis tetap, penelitian ini mengevaluasi keamanan emtricitabine propofol tenofovir selama 48 minggu. Pada 50 pasien remaja, profil keamanan emtricitabine propofol tenofovir yang dikombinasikan dengan everolimus dan cobicistat mirip dengan pasien dewasa (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
Populasi khusus lainnya
Pasien dengan gangguan ginjal
Dalam studi klinis label terbuka (GS-US-292-0112), 248 pasien terinfeksi HIV-1 dengan gangguan ginjal ringan hingga sedang (perkiraan laju filtrasi glomerulus [eGFRCG] berdasarkan metode Cockcroft-Gault: 30-69 mL / menit) dan pada terapi primer (n = 6) atau dengan fitur virologi yang tertekan (n = 242). menerima emtricitabine propofol tenofovir dalam kombinasi dengan everolimus dan cobicistat sebagai tablet kombinasi dosis tetap, penelitian ini mengevaluasi keamanan emtricitabine propofol tenofovir selama periode 144 minggu. Profil keamanan pada pasien dengan gangguan ginjal ringan sampai sedang mirip dengan pasien dengan fungsi ginjal normal (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
Pasien dengan koinfeksi HIV dan HBV
Dalam studi klinis label terbuka (GS-US-292-1249), keamanan emtricitabine propofol tenofovir yang dikombinasikan dengan everolimus dan cobicistat sebagai tablet kombinasi dosis tetap (everolimus/cobicistat/emtricitabine/propofol tenofovir [E/C/F/TAF]) dievaluasi pada 72 pasien koinfeksi HIV/HBV yang menjalani pengobatan HIV sampai minggu ke-48. Profil keamanan emtricitabine propofol tenofovir pada pasien koinfeksi HIV/HBV dalam penelitian ini mirip dengan pasien monoinfeksi HIV-1 berdasarkan data terbatas ini (termasuk 69/72 pasien yang menerima tenofovir disoproxil fumarate [TDF]) untuk E/C/F/TAF. (Lihat [ Tindakan Pencegahan]).
Pelaporan reaksi merugikan yang dicurigai
Pelaporan reaksi merugikan yang dicurigai setelah otorisasi obat adalah penting. Hal ini memungkinkan pemantauan berkelanjutan terhadap keseimbangan manfaat/risiko obat. Di Tiongkok, para profesional perawatan kesehatan diharuskan melaporkan setiap reaksi merugikan yang dicurigai melalui sistem pelaporan nasional.
Kontraindikasi]
Kontraindikasi pada orang dengan reaksi hipersensitivitas terhadap zat aktif atau eksipien apa pun.
Perhatian]
Walaupun penekanan virus yang efektif dengan terapi ARV telah terbukti secara signifikan mengurangi risiko penularan seksual, risiko residual tidak dapat dikesampingkan. Tindakan pencegahan untuk mencegah penularan harus dilakukan sesuai dengan pedoman nasional.
Pasien yang terinfeksi bersama dengan HIV dan virus hepatitis B atau C
Pasien dengan hepatitis B atau C kronis pada terapi ARV berada pada peningkatan risiko reaksi merugikan hati yang parah dan berpotensi fatal.
Keamanan dan kemanjuran emtricitabine propofol tenofovir pada pasien yang terinfeksi bersama dengan HIV-1 dan virus hepatitis C (HCV) belum ditetapkan.
Propofol tenofovir aktif melawan virus hepatitis B (HBV). Pada pasien yang terinfeksi bersama HIV dan HBV, penghentian pengobatan emtricitabine propofol tenofovir dapat mengakibatkan eksaserbasi akut hepatitis yang parah. Pasien yang terinfeksi bersama dengan HIV dan HBV yang menghentikan pengobatan dengan emtricitabine propofol tenofovir harus dipantau secara ketat dengan tindak lanjut klinis dan laboratorium setidaknya selama beberapa bulan setelah penghentian pengobatan.
Penyakit hati
Keamanan dan kemanjuran emtricitabine propofol tenofovir pada pasien dengan penyakit hati yang signifikan belum ditetapkan (lihat [DOSIS] dan [FARMAKOLOGI]).
Pada pasien dengan insufisiensi hati yang sudah ada sebelumnya (termasuk hepatitis aktif kronis), peningkatan frekuensi fungsi hati yang abnormal selama terapi kombinasi anti-retroviral (CART) harus dipantau sesuai dengan praktik standar. Jika ada tanda-tanda eksaserbasi penyakit hati pada pasien tersebut, gangguan atau penghentian pengobatan harus dipertimbangkan.
Berat badan dan parameter metabolisme
Penambahan berat badan dan peningkatan kadar lipid dan glukosa darah dapat terjadi selama terapi ARV. Perubahan-perubahan ini mungkin terkait dalam beberapa cara dengan pengendalian penyakit dan gaya hidup. Dalam beberapa kasus, ada bukti bahwa lipid dipengaruhi oleh pengobatan, tetapi tidak ada bukti kuat yang menunjukkan bahwa kenaikan berat badan dikaitkan dengan pengobatan tertentu. Untuk pemantauan lipid dan glukosa, referensi dibuat berdasarkan pedoman pengobatan HIV yang telah ditetapkan. Dislipidaemia harus dikelola bila sesuai secara klinis.
Disfungsi mitokondria setelah paparan intrauterin
Analog nukleosida (asam) dapat mempengaruhi fungsi mitokondria dengan berbagai tingkat, terutama dengan stavudine, dehydroxymirosine dan zidovudine. Disfungsi mitokondria telah dilaporkan pada bayi HIV-negatif yang terpapar analog nukleosida dalam rahim dan / atau postnatal: laporan disfungsi mitokondria ini terutama terkait dengan pengobatan dengan rejimen yang mengandung zidovudine. Reaksi merugikan utama yang dilaporkan adalah gangguan hematologi (anemia, neutropenia) dan gangguan metabolisme (hiperlaktaemia, hiperlipidaemia). Peristiwa ini biasanya bersifat sementara. Laporan gangguan neurologis yang tertunda (hipertonia, spastisitas, kelainan perilaku) relatif jarang terjadi. Tidak diketahui apakah gangguan neurologis tersebut bersifat sementara atau permanen. Temuan-temuan ini harus diperhitungkan pada setiap anak yang terpapar analog nukleosida (asam) dalam rahim dan muncul dengan kelainan pemeriksaan klinis yang parah dari etiologi yang tidak diketahui (terutama kelainan neurologis). Temuan ini tidak akan mempengaruhi rekomendasi penggunaan terapi ARV untuk mencegah penularan HIV secara vertikal pada ibu hamil di negara saat ini.
Sindrom inflamasi rekonstitusi kekebalan tubuh
Pada pasien terinfeksi HIV dengan imunodefisiensi parah pada awal CART, respons inflamasi akibat infeksi patogen oportunistik asimtomatik atau residu dapat terjadi, dan respons semacam itu dapat menyebabkan penyakit klinis yang parah atau eksaserbasi gejala yang sudah ada sebelumnya. Reaksi tersebut biasanya diamati dalam beberapa minggu atau bulan pertama setelah inisiasi CART. Contoh yang relevan termasuk retinitis sitomegalovirus, infeksi mikobakteri sistemik dan/atau fokal dan pneumonia Yersinia. Setiap gejala inflamasi harus dinilai dan pengobatan dimulai jika perlu.
Penyakit autoimun (misalnya penyakit Graves) juga telah dilaporkan selama pemulihan kekebalan tubuh; namun, waktu timbulnya lebih beragam dan peristiwa ini dapat terjadi dalam beberapa bulan setelah inisiasi pengobatan.
Pasien dengan infeksi HIV-1 yang membawa gen yang bermutasi
Emtricitabine propofol tenofovir harus dihindari pada pasien terinfeksi HIV-1 yang membawa gen mutasi K65R yang telah menerima terapi anti-retroviral sebelumnya (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
Terapi rangkap tiga nukleosida
Tingkat kegagalan virologi awal yang tinggi dan resistansi telah dilaporkan dengan tenofovir dipivoxil dalam kombinasi dengan lamivudine dan abacavir dan dengan pemberian kombinasi lamivudine dan desoxymethyldeoxyinosine sekali sehari. Oleh karena itu, masalah yang sama dapat terjadi bila emtricitabine propofol tenofovir dikombinasikan dengan analog nukleosida ketiga.
Infeksi oportunistik
Pasien yang menerima emtricitabine propofol tenofovir atau terapi anti-retroviral lainnya dapat terus mengembangkan infeksi oportunistik dan komplikasi infeksi HIV lainnya dan oleh karena itu harus terus dipantau secara klinis oleh dokter yang berpengalaman dalam pengobatan pasien dengan penyakit terkait HIV.
Osteonekrosis
Meskipun etiologi diperkirakan multifaktorial (termasuk penggunaan kortikosteroid, konsumsi alkohol, imunosupresi berat, indeks massa tubuh yang tinggi), kasus osteonekrosis telah dilaporkan (terutama pada pasien dengan penyakit HIV lanjut dan/atau paparan CART yang berkepanjangan). Pasien harus disarankan untuk mencari pertolongan medis jika terjadi nyeri sendi, kekakuan sendi, atau kesulitan dalam bergerak.
Nefrotoksisitas
Potensi risiko nefrotoksisitas akibat pemaparan tenofovir tingkat rendah dalam jangka waktu lama sebagai akibat pemberian tenofovir propofol tidak dapat dikesampingkan (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
Pemberian bersama dengan produk obat lain
Kombinasi emtricitabine propofol tenofovir dengan antikonvulsan tertentu (misalnya karbamazepin, oxcarbazepine, fenobarbital dan fenitoin), agen antimikroba (misalnya rifampisin, rifabutin, rifapentin), poprivir, telaprevir, St John’s wort dan protease inhibitor HIV (PI) (selain atazanavir, lopinavir dan darunavir) tidak dianjurkan (lihat [Interaksi Obat]).
Emtricitabine propofol tenofovir tidak boleh digunakan bersamaan dengan obat yang mengandung propofol tenofovir, tenofovir dipivoxil, emtricitabine, lamivudine atau adefovir.
Untuk wanita hamil dan menyusui
Kehamilan
Belum ada penelitian yang memadai dan terkendali dengan baik mengenai emtricitabine propofol tenofovir atau komponennya pada perempuan hamil. Tidak ada atau sangat terbatas data tentang penggunaan propofol tenofovir pada perempuan hamil (kurang dari 300 hasil kehamilan). Namun, ada sejumlah besar data pada wanita hamil (lebih dari 1.000 hasil paparan) yang menunjukkan tidak ada malformasi terkait emtricitabine atau toksisitas janin / neonatal.
Penelitian pada hewan belum menunjukkan efek berbahaya langsung atau tidak langsung dari emtricitabine pada parameter kesuburan, kehamilan, perkembangan janin, persalinan atau perkembangan pascakelahiran. Penelitian pada hewan dengan propofol tenofovir belum menunjukkan bukti efek berbahaya pada parameter kesuburan, kehamilan atau perkembangan janin (lihat [Farmakologi Toksikologi]).
Emtricitabine propofol tenofovir harus digunakan selama kehamilan hanya jika potensi manfaat bagi janin lebih besar daripada potensi risikonya.
Laktasi
Tidak diketahui apakah propofol tenofovir disekresikan ke dalam ASI. Emtricitabine dapat disekresikan ke dalam ASI. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa tenofovir dapat disekresikan ke dalam ASI.
Tidak ada informasi yang cukup tentang efek emtricitabine dan tenofovir pada bayi baru lahir/bayi. Oleh karena itu, emtricitabine propofol tenofovir tidak boleh digunakan selama menyusui.
Untuk menghindari penularan HIV ke bayi, dianjurkan agar wanita yang terinfeksi HIV tidak boleh menyusui dalam keadaan apa pun.
Kesuburan
Tidak ada data yang tersedia tentang kesuburan emtricitabine propofol tenofovir setelah pemberian pada manusia. Dalam penelitian pada hewan, emtricitabine propofol tenofovir tidak berpengaruh pada parameter perkawinan atau kesuburan (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
Dosis Pediatrik]
Keamanan dan kemanjuran emtricitabine propofol tenofovir pada anak di bawah usia 12 tahun atau dengan berat < 35 kg belum ditetapkan. Tidak ada data yang tersedia.
Dalam penelitian GS-US-292-0106, 24 pasien anak berusia 12 hingga 18 tahun yang menerima emtricitabine propofol tenofovir dalam kombinasi dengan everolimus dan cobicistat memiliki paparan emtricitabine propofol tenofovir (dalam kombinasi dengan everolimus dan cobicistat) yang serupa dengan pasien dewasa yang mendapat pengobatan primer (Tabel 3).
Tabel 3: Emtricitabine propofol tenofovir pada remaja dan orang dewasa yang tidak menjalani terapi ARV
Farmakokinetik
Remaja dewasa FTCaTAFbTFVbFTCaTAFcTFVcAUCtau (ng-h/mL) 14.424,4 (23,9) 242,8 (57,8) 275,8 (18,4) 11.714,1 (16,6) 206,4 (71,8) 292,6 (27,4) Cmax (ng/mL) 2.265,0 (22,5) 121,7 (46,2) 14,6 (20,0) 2.056,3 (20,2) 162,2 (51,1) 15,2 (26,1) Ctau (ng/mL) 102,4 (38,9) bN/A10,0 (19,6) 95,2 (46,7) N/ A10.6 (28.5) E/C/F/TAF = everolimus/cobicistat/emtricitabine/propofol tenofovir fumarate
FTC = emtricitabine; TAF = tenofovir dengan propofol fumarat; TFV = tenofovir
N/A = tidak berlaku
Data dinyatakan sebagai rata-rata (%CV).
A n = 24 remaja (GS-US-292-0106); n = 19 dewasa (GS-US-292-0102)
b n = 23 remaja (GS-US-292-0106, analisis PK kohort)
c n = 539 (TAF) atau 841 (TFV) dewasa (GS-US-292-0111 dan GS-US-292-0104, analisis PK kohort)
[Dosis Geriatri].
Pada pasien usia lanjut, tidak diperlukan penyesuaian dosis emtricitabine propofol tenofovir (lihat [Farmakologi dan Toksikologi] serta [Farmakokinetik]).
Tidak ada perbedaan farmakokinetik yang relevan secara klinis karena usia, jenis kelamin, dan ras yang telah diidentifikasi untuk emtricitabine atau propofol tenofovir.
[Interaksi Obat].
Studi interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.
Emtricitabine propofol tenofovir tidak boleh digunakan dengan obat yang mengandung propofol tenofovir, tenofovir dipivoxil, emtricitabine, lamivudine atau adefovir.
Emtricitabine
Studi in vitro dan studi interaksi obat farmakokinetik klinis menunjukkan bahwa potensi interaksi yang dimediasi CYP antara emtricitabine dan produk obat lainnya rendah. Pemberian bersama emtricitabine dengan obat yang secara aktif disekresikan oleh tubulus ginjal untuk pembersihan dapat meningkatkan konsentrasi emtricitabine dan / atau obat yang diberikan bersama. Obat-obatan yang mengurangi fungsi ginjal dapat meningkatkan konsentrasi emtricitabine.
Propofol Tenofovir
Propofol tenofovir diangkut oleh P-glikoprotein (P-gp) dan protein resistensi kanker payudara (BCRP). Obat dengan efek kuat pada aktivitas P-gp dan BCRP dapat mengakibatkan perubahan penyerapan propofol tenofovir. Obat yang diperkirakan akan menginduksi aktivitas P-gp (misalnya rifampisin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital) mengurangi penyerapan propofol tenofovir, yang menyebabkan penurunan konsentrasi propofol tenofovir dalam plasma, yang pada gilirannya dapat menyebabkan hilangnya kemanjuran dan pengembangan resistensi terhadap emtricitabine propofol tenofovir. Kombinasi emtricitabine propofol tenofovir dengan obat lain yang menghambat aktivitas P-gp dan BCRP (misalnya cobicistat, ritonavir, siklosporin) diharapkan dapat meningkatkan penyerapan dan konsentrasi plasma propofol tenofovir. Tidak diketahui apakah kombinasi propofol tenofovir dengan inhibitor xantin oksidase (misalnya febuxostat) meningkatkan pemaparan sistemik terhadap tenofovir in vivo.
Secara in vitro, propofol tenofovir bukan penghambat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 atau CYP2D6. Secara in vivo, produk ini bukan inhibitor atau induser CYP3A. Secara in vitro, propofol tenofovir adalah substrat untuk OATP1B1 dan OATP1B3. Distribusi propofol tenofovir in vivo dapat dipengaruhi oleh aktivitas OATP1B1 dan OATP1B3.
Interaksi lainnya
Secara in vitro, propofol tenofovir bukan merupakan penghambat glukuronosiltransferase uridin difosfat manusia (UGT) 1A1. Tidak diketahui apakah propofol tenofovir merupakan penghambat enzim UGT lainnya. Secara in vitro, emtricitabine tidak menghambat reaksi glukosilasi substrat UGT non-spesifik.
Tabel 4 mencantumkan interaksi antara komponen emtricitabine propofol tenofovir dan obat yang berpotensi diberikan bersama (“↑” menunjukkan peningkatan, “↓” menunjukkan penurunan dan “↔” menunjukkan tidak ada perubahan). Interaksi yang dijelaskan didasarkan pada penelitian yang dilakukan ketika emtricitabine propofol tenofovir atau komponen emtricitabine propofol tenofovir digunakan sebagai obat tunggal dan / atau kombinasi, atau interaksi obat potensial yang mungkin terjadi ketika emtricitabine propofol tenofovir diberikan.
Tabel 4: Interaksi antara komponen tunggal emtricitabine propofol tenofovir dan produk farmasi lainnya
Pengaruh obat 1 pada tingkat obat berdasarkan area terapi
Rata-rata persentase perubahan AUC, Cmax, Cmin2 Usulan obat anti-infeksi dalam kombinasi dengan emtricitabine propofol tenofovir Obat antijamur ketoconazole
Itrakonazol belum diteliti untuk interaksi dengan komponen emtricitabine ciprofloxacin tenofovir.
Peningkatan konsentrasi plasma tenofovir propofol diharapkan bila dikombinasikan dengan penghambat P-gp yang kuat ketokonazol atau itrakonazol. Dosis emtricitabine propofol tenofovir yang dianjurkan adalah 200/10 mg sekali sehari. Flukonazol
Interaksi dengan komponen emtricitabine propofol tenofovir belum diteliti dengan esaconazole.
Kombinasi dengan flukonazol atau esakonazol dapat meningkatkan konsentrasi plasma propofol tenofovir. Tentukan dosis (takaran) emtricitabine propofol tenofovir sesuai dengan obat anti-retroviral yang diberikan bersama. Obat anti-bakteri bercabang rifabutin
Rifampisin
Rifapentine belum diteliti untuk interaksi dengan komponen emtricitabine propofol tenofovir.
Rifampisin, rifabutin dan rifapentine adalah penginduksi P-gp dan kombinasi dengan agen ini dapat mengurangi konsentrasi plasma propofol tenofovir, yang dapat menyebabkan hilangnya kemanjuran dan pengembangan resistansi obat. Kombinasi emtricitabine propofol tenofovir dengan rifabutin, rifampisin atau rifapentin tidak dianjurkan. Interaksi antara obat virus anti-hepatitis C poprevir dan komponen emtricitabine propofol tenofovir belum diteliti. Kombinasi dengan poprevir dapat mempengaruhi aktivasi intraseluler dan kemanjuran antivirus klinis propofol tenofovir dan oleh karena itu kombinasi emtricitabine propofol tenofovir dengan poprevir tidak dianjurkan. Ledipavir (90mg sekali sehari)/sofosbuvir (400mg sekali sehari), emtricitabine (200mg sekali sehari)/propofol tenofovir (10mg sekali sehari)3 Ledipavir.
AUC: ↑ 79
Cmax: ↑ 65
Cmin: ↑ 93
Sofosbuvir.
AUC: ↑ 47
Cmax: ↑ 29
Metabolit Sofosbuvir GS-331007.
AUC: ↑ 48
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 66
Emtricitabine.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Propofol tenofovir.
AUC: ↔
Cmax: ↔ Tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk leidipivir atau sofosbuvir. Tentukan dosis emtricitabine propofol tenofovir sesuai dengan ARV yang diberikan bersama (dosis). Ledipavir (90mg sekali sehari)/sofosbuvir (400mg sekali sehari), emtricitabine (200mg sekali sehari)/propofol tenofovir (25mg sekali sehari)4 Ledipavir.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Sofosbuvir.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Metabolit Sofosbuvir GS-331007.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabine.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Propofol tenofovir.
AUC: ↑ 32
Cmax: ↔ Tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk leidipivir atau sofosbuvir. Tentukan dosis emtricitabine propofol tenofovir sesuai dengan ARV yang diberikan bersama (dosis). Sofosbuvir (400mg sekali sehari)/vipatavir (100mg sekali sehari), emtricitabine (200mg sekali sehari)/propofol tenofovir (10mg sekali sehari)3 Sofosbuvir.
AUC: ↑ 37
Cmax: ↔
Metabolit Sofosbuvir GS-331007.
AUC: ↑ 48
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 58
Vipatavir.
AUC: ↑ 50%
Cmax: ↑ 30%
Cmin: ↑ 60%
Emtricitabine.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Propofol tenofovir.
AUC: ↔
Cmax: ↓ 20% Tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk sofosbuvir, vepatasvir atau fosiravir. Tentukan dosis emtricitabine propofol tenofovir sesuai dengan ARV yang diberikan bersama (lihat [Interaksi Obat]). Sofosbuvir/vipatasvir/vosiravir (400mg/100mg/100mg+100mg sekali sehari)7/emtricitabine (200mg sekali sehari)/propofol tenofovir (10mg sekali sehari)3 Sofosbuvir.
AUC: ↔
Cmax: ↑ 27
Metabolit Sofosbuvir GS-331007.
AUC: ↑ 43
Cmax: ↔
Vipatavir.
AUC: ↔
Cmin: ↑ 46
Cmax: ↔
Vospiravir.
AUC: ↑ 171
Cmin: ↑ 350
Cmax: ↑ 92
Emtricitabine.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Propofol tenofovir.
AUC: ↔
Cmax: ↓ 21% sofosbuvir/vibatavir/fosiravir (400mg/100mg/100mg+100mg sekali sehari)7/emtricitabine (200mg sekali sehari)/propofol tenofovir (25mg sekali sehari)4 sofosbuvir: ↔
AUC: ↔
Cmax: ↔
Metabolit Sofosbuvir GS-331007.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Vipatavir.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Vospiravir.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Emtricitabine.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Propofol tenofovir.
AUC: ↑ 52
Cmax: ↑ 32% Tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk sofosbuvir, vepatasvir atau fosiravir. Tentukan dosis emtricitabine propofol tenofovir sesuai dengan ARV yang diberikan bersama (lihat [Interaksi Obat]). ARV HIV protease inhibitor atazanavir/cobicistat (300mg/150mg sekali sehari), propofol tenofovir (10mg) Propofol tenofovir.
AUC: ↑ 75%
Cmax: ↑ 80%
Atazanavir.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔ Dosis emtricitabine propofol tenofovir yang direkomendasikan adalah 200/10mg sekali sehari. Atazanavir/ritonavir (300/100mg sekali sehari), propofol tenofovir (10mg) Propofol tenofovir.
AUC: ↑ 91%
Cmax: ↑ 77
Atazanavir.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔ Dosis emtricitabine propofol tenofovir yang direkomendasikan adalah 200/10mg sekali sehari. Darunavir/Cobicistat (800/150mg sekali sehari), Propofol tenofovir (25mg sekali sehari) 5 Propofol tenofovir.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir.
AUC: ↑ 224
Cmax: ↑ 216
Cmin: ↑ 221
Darunavir.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔ Dosis emtricitabine propofol tenofovir yang direkomendasikan adalah 200/10mg sekali sehari. Darunavir/ritonavir (800/100mg sekali sehari), propofol tenofovir (10mg sekali sehari) Propofol tenofovir.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir.
AUC: ↑ 105
Cmax: ↑ 142
Darunavir.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔ Dosis emtricitabine propofol tenofovir yang direkomendasikan adalah 200/10mg sekali sehari. Lopinavir/ritonavir (800/200mg sekali sehari), propofol tenofovir (10mg sekali sehari) Propofol tenofovir.
AUC: ↑ 47
Cmax: ↑ 119
Lopinavir.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔ Dosis emtricitabine propofol tenofovir yang direkomendasikan adalah 200/10 mg sekali sehari. Interaksi antara tipranavir/ritonavir dan komponen emtricitabine propofol tenofovir belum diteliti.
Telanavir/ritonavir menginduksi P-gp dan diharapkan kombinasi telanavir/ritonavir dan emtricitabine propofol tenofovir akan mengurangi paparan propofol tenofovir. Kombinasi dengan emtricitabine propofol tenofovir tidak dianjurkan. Efek dari protease inhibitor lainnya tidak diketahui. Tidak ada data yang tersedia untuk memberikan rekomendasi dosis untuk pemberian bersama dengan protease inhibitor lainnya. ARV HIV lainnya Dortilavir (50mg sekali sehari), Propofol Tenofovir (10mg sekali sehari) 3 Propofol Tenofovir.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Dortilavir.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔ Dosis emtricitabine propofol tenofovir yang direkomendasikan adalah 200/25mg sekali sehari. Rilpivirine (25mg sekali sehari), propofol tenofovir (25mg sekali sehari) Propofol tenofovir.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Rilpivirine.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔ Dosis emtricitabine propofol tenofovir yang direkomendasikan adalah 200/25mg sekali sehari. Efavirenz (600mg sekali sehari), propofol tenofovir (40mg sekali sehari) 4 Propofol tenofovir.
AUC: ↓ 14%
Cmax: ↓ 22% Dosis emtricitabine propofol tenofovir yang dianjurkan adalah 200/25mg sekali sehari. Maraviroc
Nevirapine
Interaksi antara raltegravir dan komponen emtricitabine propofol tenofovir belum diteliti.
Tidak diharapkan bahwa maraviroc, nevirapine atau raltegravir akan mempengaruhi pemaparan terhadap propofol tenofovir, dan propofol tenofovir juga tidak akan mempengaruhi jalur metabolisme dan ekskresi maraviroc, nevirapine dan raltegravir. Dosis emtricitabine propofol tenofovir yang dianjurkan adalah 200/25 mg sekali sehari. Antikonvulsan Oxcarbazepine
Fenobarbital
Interaksi antara fenitoin dan komponen emtricitabine propofol tenofovir belum diteliti.
Kombinasi dengan penginduksi P-gp oxcarbazepine, fenobarbital atau fenitoin dapat mengurangi konsentrasi plasma propofol tenofovir, yang dapat menyebabkan hilangnya kemanjuran dan perkembangan resistansi obat. Kombinasi emtricitabine propofol tenofovir dengan oxcarbazepine, fenobarbital dan fenitoin tidak dianjurkan. Karbamazepin (dititrasi dari 100mg sampai 300mg dua kali sehari), emtricitabine/propofol tenofovir (200mg/25mg sekali sehari), 5,6 propofol tenofovir.
AUC: ↓ 55
Cmax: ↓ 57
Karbamazepin adalah penginduksi P-gp dan kombinasinya dapat mengurangi konsentrasi plasma propofol tenofovir, yang dapat menyebabkan hilangnya kemanjuran dan perkembangan resistansi obat. Kombinasi emtricitabine propofol tenofovir dengan karbamazepin tidak dianjurkan. Antidepresan Sertraline (50mg sekali sehari), Propofol Tenofovir (10mg sekali sehari) 3 Propofol Tenofovir.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Sertraline.
AUC: ↑ 9%
Cmax: ↑ 14% Tidak diperlukan penyesuaian dosis sertraline. Dosis emtricitabine propofol tenofovir ditentukan sesuai dengan ARV yang diberikan bersama (dosis). Ramuan St John’s Wort (Hypericum perforatum) belum diteliti untuk interaksi dengan komponen emtricitabine propofol tenofovir.
Kombinasi dengan penginduksi P-gp St John’s Wort dapat mengurangi konsentrasi plasma propofol tenofovir, yang dapat menyebabkan hilangnya kemanjuran dan perkembangan resistansi obat. Kombinasi emtricitabine propofol tenofovir dengan St. John’s Wort tidak dianjurkan. Interaksi antara siklosporin imunosupresan dan komponen emtricitabine propofol tenofovir belum diteliti.
Kombinasi dengan siklosporin penghambat P-gp yang ampuh diharapkan meningkatkan konsentrasi plasma propofol tenofovir. Dosis emtricitabine propofol tenofovir yang dianjurkan adalah 200/10 mg sekali sehari. Kontrasepsi oral norgestimate (0.180/0.215/0.250mg sekali sehari), ethinyl estradiol (0.025mg sekali sehari), emtricitabine/propofol tenofovir (200/25mg sekali sehari) 5 Norethindrone.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Norethindrone.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Etinilestradiol.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔ Tidak diperlukan penyesuaian dosis norgestimate/ethinylestradiol. Tentukan dosis emtricitabine propofol tenofovir sesuai dengan ARV yang diberikan bersama (lihat [Interaksi Obat]). Obat penenang/tidur midazolam oral (2,5 mg, dosis tunggal), propofol tenofovir (25 mg, sekali sehari) Midazolam.
AUC: ↔
Cmax: ↔ Tidak diperlukan penyesuaian dosis midazolam. Tentukan dosis emtricitabine propofol tenofovir sesuai dengan obat anti-retroviral yang diberikan bersama (dosis). Midazolam (1 mg, dosis tunggal) diberikan secara intravena dan propofol tenofovir (25 mg, sekali sehari) Midazolam.
AUC: ↔
Cmax: ↔ 1 Dosis yang diberikan adalah dosis yang digunakan dalam studi interaksi obat klinis.
2 Jika data dari studi interaksi obat tersedia.
3 Studi yang dilakukan dengan menggunakan tablet kombinasi dosis tetap everolimus/cobicistat/emtricitabine/propofol tenofovir.
4 Studi yang menggunakan tablet kombinasi dosis tetap emtricitabine/ribivirine/propofol tenofovir.
5 Studi dilakukan dengan emtricitabine propofol tenofovir.
6 Dalam penelitian ini, emtricitabine/propofol tenofovir diminum bersama makanan.
7 Penelitian dilakukan dengan menggunakan tambahan 100mg fosiravir untuk mencapai paparan fosiravir yang diharapkan pada pasien dengan infeksi HCV.
[Overdosis obat].
Jika terjadi overdosis, pasien harus dipantau untuk mengetahui tanda-tanda toksisitas (lihat [Reaksi yang Merugikan]). Pengobatan overdosis tenofovir propofol emtricitabine memerlukan tindakan suportif umum, termasuk pemantauan tanda-tanda vital dan pengamatan status klinis pasien.
Emtricitabine dapat dihilangkan dengan hemodialisis dan sekitar 30% dari dosis emtricitabine dapat dihilangkan selama periode dialisis 3 jam yang dimulai dalam waktu 1,5 jam pemberian emtricitabine. Tenofovir dapat dihilangkan secara efektif dengan hemodialisis dengan faktor ekstraksi sekitar 54%. Tidak jelas apakah dialisis peritoneal dapat menghilangkan emtricitabine atau tenofovir.
[Uji klinis
Data klinis
Studi efikasi dan keamanan emtricitabine propofol tenofovir belum dilakukan pada pasien perawatan primer.
Kemanjuran klinis emtricitabine propofol tenofovir ditentukan berdasarkan penelitian yang menggunakan emtricitabine propofol tenofovir dalam kombinasi dengan everolimus dan cobicistat sebagai tablet kombinasi dosis tetap E/C/F/TAF.
Pasien dengan infeksi HIV-1 pengobatan primer
Dalam studi GS-US-292-0104 dan GS-US-292-0111, pasien secara acak ditugaskan dalam rasio 1: 1 untuk menerima emtricitabine 200 mg dan propofol tenofovir 10 mg (n = 866) sekali sehari atau emtricitabine 200 mg + tenofovir dipivoxil (sebagai fumarat) 245 mg (n = 867) sekali sehari, keduanya dalam kombinasi dengan Everolimus 150mg + cobicistat 150mg diberikan sebagai tablet kombinasi dosis tetap. Usia rata-rata adalah 36 tahun (kisaran: 18-76 tahun), 85% laki-laki, 57% berkulit putih, 25% berkulit hitam dan 10% Asia. 19% pasien diidentifikasi sebagai Hispanik/Latino. RNA HIV-1 plasma awal rata-rata adalah 4,5 log10 kopi/mL (kisaran: 1,3-7,0) dan 23% pasien memiliki viral load awal > 100.000 kopi/mL. jumlah sel CD4 + rata-rata awal adalah 427 sel/mm3 (kisaran: 0-1.360) dan 13% pasien memiliki jumlah sel CD4 + < 200 sel /mm3.
Pada minggu ke 144, E/C/F/TAF menunjukkan keunggulan statistik dalam mencapai HIV-1 RNA < 50 kopi/mL dibandingkan dengan E/C/F/TDF. Persentase perbedaannya adalah 4,2% (95% CI: 0,6% sampai 7,8%). hasil pengobatan gabungan pada minggu ke-48 dan 144 ditunjukkan pada Tabel 5.
Tabel 5: Studi GS-US-292-0104 dan GS-US-292-0111 pada minggu ke-48 dan 144
Ringkasan tabel hasil virologia,b
Minggu ke-48 Minggu ke-144 E/C/F/TAF
(n = 866) E/C/F/TDFe
(n = 867) E/C/F/TAF
(n = 866) E/C/F/TDF
(n = 867) HIV-1 RNA < 50 kopi/mL 92%90%84%80% Perbedaan pengobatan 2,0% (95% CI: -0,7% sampai 4,7%) 4,2% (95% CI: 0,6% sampai 7,8%) HIV-1 RNA ≥ 50 kopi/mLc4%4%5%4% Tidak ada data virologi pada jendela minggu ke-48 atau 1444% 6%11%16% Dihentikan obat studi karena AE atau kematian1%2%1%3% Dihentikan obat studi karena alasan lain dan terakhir memperoleh HIV-1 RNA < 50 salinan / mL2%4%9%11% Data yang hilang selama periode jendela tetapi masih menerima obat studi1% < 1%1%1% HIV-1 RNA < 50 salinan / mL berdasarkan subkelompok mL Proporsi pasien (%) Usia
< 50 tahun
≥ 50 tahun
716/777 (92%)
84/89 (94%)
680/753 (90%)
104/114 (91%)
647/777 (83%) 82/89 (92%)
602/753 (80%) 92/114 (81%) Jenis kelamin
Laki-laki
Perempuan
674/733 (92%)
126/133 (95%)
673/740 (91%)
111/127 (87%)
616/733 (84%) 113/133 (85%)
603/740 (81%) 91/127 (72%) Etnisitas
Hitam
Non-hitam
197/223 (88%)
603/643 (94%)
177/213 (83%)
607/654 (93%)
168/223 (75%) 561/643 (87%)
152/213 (71%) 542/654 (83%) Viral load awal
≤ 100.000 eksemplar / mL
> 100.000 eksemplar/mL
629/670 (94%)
171/196 (87%)
610/672 (91%)
174/195 (89%)
567/670 (85%)
162/196 (83%)
537/672 (80%) 157/195 (81%) Jumlah sel CD4+ awal
< 200 sel/mm3
≥ 200 sel/mm3
96/112 (86%)
703/753 (93%)
104/117 (89%)
680/750 (91%)
93/112 (83%) 635/753 (84%)
94/117 (80%) 600/750 (80%) HIV-1 RNA < 20 kopi/mL 84,4% 84,0% 81,1% 75,8% Perbedaan pengobatan 0,4% (95% CI: -3,0% sampai 3,8%) 5,4% (95% CI: 1,5% sampai 9,2%) E/C/F/TAF = everolimus/cobicistat/ Emtricitabine / propofol tenofovir
E/C/F/TDF = everolimus/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate
a Jendela minggu ke-48 didefinisikan sebagai hari ke 294 hingga 377 inklusif; jendela minggu ke 144 didefinisikan sebagai hari ke 966 hingga 1049 inklusif.
b Dalam kedua studi, tingkat RNA HIV-1 awal (≤ 100.000 kopi/mL, > 100.000 kopi/mL hingga ≤ 400.000 kopi/mL atau > 400.000 kopi/mL), jumlah sel CD4+ (< 50 sel/μL, 50.199 sel/μL atau ≥ 200 sel/μL ) dan wilayah (AS atau luar AS) pasien yang dikelompokkan.
c Termasuk pasien dengan jendela minggu ke-48 atau 144 ≥ 50 kopi/mL; pasien yang menghentikan pengobatan lebih awal karena kurangnya efikasi atau hilangnya efikasi; pasien yang menghentikan pengobatan karena alasan selain efek samping (AE), kematian atau kurangnya efikasi atau hilangnya efikasi dan memiliki nilai virus ≥ 50 kopi/mL pada saat penghentian.
d Termasuk pasien yang menghentikan pengobatan karena AE atau kematian yang mengakibatkan tidak ada data virologi fase pengobatan untuk jendela yang ditentukan pada setiap titik waktu antara jendela 1 dan waktu.
e Termasuk pasien yang menghentikan pengobatan karena alasan selain AE, kematian, atau kurangnya efikasi atau hilangnya efikasi, misalnya penarikan persetujuan, melewatkan kunjungan, dll.
Peningkatan rata-rata adalah 326 sel/mm3 dan 305 sel/mm3 masing-masing (p = 0,06).
Kemanjuran klinis emtricitabine propofol tenofovir pada pasien prima ditentukan berdasarkan penelitian yang dilakukan dengan menggunakan emtricitabine propofol tenofovir (10 mg) yang dikombinasikan dengan darunavir (800 mg) dan cobicistat sebagai tablet kombinasi dosis tetap (D/C/F/TAF). Dalam studi GS-US-299-0102, pasien secara acak ditugaskan dalam rasio 2:1 untuk menerima formulasi kombinasi dosis tetap D/C/F/TAF yang diberikan sekali sehari (n = 103) atau darunavir dan kobisistat dan emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate yang diberikan sekali sehari (n = 50). Proporsi pasien dengan RNA HIV-1 plasma < 50 kopi/mL dan < 20 kopi/mL ditunjukkan pada Tabel 6.
Tabel 6: Hasil virologi dari studi GS-US-299-0102 pada minggu ke-24 dan minggu ke-48a
Minggu ke-24 Minggu ke-48 D/C/F/TAF
(n = 103) Darunavir, cobicistat dan emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate
(n = 50) D/C/F/TAF
(n = 103) Darunavir, cobicistat dan emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate
(n = 50) HIV-1 RNA < 50 kopi/mL75%74%77%84% Perbedaan pengobatan 3,3% (95% CI: -11,4% sampai 18,1%) -6,2% (95% CI: -19,9% sampai 7,4%) HIV-1 RNA ≥ 50 kopi/mLb20%24%16%12% Tidak ada virologi pada jendela minggu ke-48 Data 5%2%8%4% Dihentikan obat studi karena AE atau kematianc1%01%2%2% Dihentikan obat studi karena alasan lain dan terakhir memperoleh HIV-1 RNA < 50 kopi/mLd4%2%7%2% Hilang data selama jendela tetapi masih menerima obat studi 0000HIV-1 RNA < 20 kopi/mL55%62%63%76% Pengobatan Perbedaan -3,5% (95% CI: -19,8% hingga 12,7%) -10,7% (95% CI: -26,3% hingga 4,8%) D/C/F/TAF = Darunavir/Cobicistat/Entriptabine/Propofol Tenofovir
a Periode jendela Minggu ke-48 didefinisikan sebagai hari ke 294 hingga 377 inklusif.
b Termasuk pasien dengan jendela Minggu ke-48 ≥ 50 kopi/mL; pasien yang dihentikan lebih awal karena kurangnya kemanjuran atau hilangnya kemanjuran; pasien yang dihentikan karena alasan selain efek samping (AE), kematian atau kurangnya kemanjuran atau hilangnya kemanjuran dan dengan nilai virus ≥ 50 kopi/mL saat penghentian.
c Termasuk pasien yang menghentikan pengobatan karena AE atau kematian yang mengakibatkan tidak ada data virologi fase pengobatan untuk jendela yang ditentukan pada setiap titik waktu antara jendela 1 dan waktu.
d Termasuk pasien yang menghentikan pengobatan karena alasan selain AE, kematian atau kurangnya efikasi atau hilangnya efikasi, misalnya penarikan persetujuan, melewatkan kunjungan, dll.
Kemanjuran dan keamanan klinis pada populasi khusus
Pasien dengan infeksi HIV-1 yang telah mencapai penekanan virologi
Dalam studi GS-US-311-1089, kemanjuran dan keamanan peralihan dari emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ke emtricitabine propofol tenofovir (dengan ARV ketiga tetap tidak berubah) dievaluasi dalam studi acak tersamar ganda pada orang dewasa yang terinfeksi HIV-1 yang tertekan secara virologi (n = 663). Pasien harus mencapai penekanan yang stabil (HIV-1 RNA < 50 salinan / mL) setidaknya selama 6 bulan selama pengobatan awal mereka dan belum mengembangkan mutasi resistensi terhadap emtricitabine atau propofol tenofovir dalam HIV-1 sebelum masuk studi. Pasien secara acak ditugaskan dalam rasio 1:1 untuk beralih ke emtricitabine cotinofovir (n = 333) atau melanjutkan rejimen awal yang mengandung emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (n = 330). Pasien dikelompokkan menurut kategori obat ketiga dalam rejimen sebelumnya. Pada awal, 46% pasien menerima emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate dalam kombinasi dengan booster PI dan 54% pasien menerima emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate dalam kombinasi dengan obat ketiga yang bukan booster.
Hasil pengobatan dari studi GS-US-311-1089 hingga minggu ke 48 dan 96 ditunjukkan pada Tabel 7.
Tabel 7: Hasil virologi dari studi GS-US-311-1089 pada minggu ke 48a dan 96b
Minggu ke-48 Minggu ke-96 Regimen pengobatan dengan propofol tenofovir yang mengandung emtricitabine
(n = 333) Regimen yang mengandung emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate
(n = 330) Regimen tenofovir propofol yang mengandung emtricitabine
(n = 333) Regimen pengobatan awal dengan emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate
(n = 330) RNA HIV-1 < 50 kopi/mL94%93%89%89% Perbedaan pengobatan 1,3% (95% CI: -2,5% sampai 5,1%) -0,5% (95% CI: -5,3% sampai 4,4%) RNA HIV-1 ≥ 50 kopi/mLc < 1%2%2%1% Tidak ada pada minggu ke-48 atau 96 jendela Data virologis 5%5%9%10% Dihentikan obat studi karena AE atau kematiand2%1%2%2% Dihentikan obat studi karena alasan lain dan HIV-1 RNA < 50 kopi/mLe3%5%7%9% Data tidak ada pada periode jendela tetapi masih menerima obat studi < 1%00< 1% HIV-1 dengan rejimen sebelumnya RNA < 50 salinan/mL Proporsi pasien (%) PI yang ditingkatkan142/155 (92%) 140/151 (93%) 133/155 (86%) 133/151 (88%) Obat ketiga lainnya 172/178 (97%) 167/179 (93%) 162/178 (91%) 161/179 (90%) PI = Penghambat protease
a Jendela minggu ke-48 didefinisikan sebagai hari ke 294 hingga 377 inklusif.
b Jendela minggu ke-96 adalah dari hari ke-630 hingga hari ke-713.
c Termasuk pasien dengan jendela Minggu ke-48 atau Minggu ke-96 ≥ 50 kopi/mL; pasien yang dihentikan lebih awal karena kurangnya kemanjuran atau hilangnya kemanjuran; pasien yang dihentikan karena efek samping (AE), kematian, atau alasan selain kurangnya kemanjuran atau hilangnya kemanjuran dan dengan nilai virus ≥ 50 kopi/mL pada saat penghentian.
d Termasuk pasien yang menghentikan pengobatan karena AE atau kematian yang mengakibatkan tidak ada data virologi fase pengobatan untuk jendela yang ditentukan pada setiap titik waktu antara jendela 1 dan waktu.
e Termasuk pasien yang menghentikan pengobatan karena alasan selain AE, kematian, atau kurangnya efikasi atau hilangnya efikasi, misalnya penarikan persetujuan, melewatkan kunjungan, dll.
Dalam studi GS-US-311-1717, pasien yang mencapai penekanan virologi (HIV-1 RNA < 50 kopi/mL) saat menerima rejimen yang mengandung abacavir/lamivudine selama setidaknya 6 bulan diacak dalam rasio 1: 1 untuk beralih ke emtricitabine propofol tenofovir (N= 280) sambil menjaga obat ketiga tidak berubah pada awal atau terus menerima abacavir/lamivudine yang mengandung abacavir/lamivudine dalam rejimen awal (N= 276).
Pasien dikelompokkan menurut kategori obat ketiga dalam rejimen sebelumnya. Pada awal, 30% pasien menerima abacavir/lamivudine dalam kombinasi dengan protease inhibitor yang disempurnakan dan 70% pasien menerima abacavir/lamivudine dalam kombinasi dengan obat ketiga yang tidak disempurnakan. Tingkat keberhasilan virologi pada minggu ke-48 adalah sebagai berikut: rejimen pengobatan yang mengandung emtricitabine-propofol tenofovir: 89,7% (227/253 subyek); rejimen pengobatan yang mengandung abacavir/lamivudine: 92,7% (230/248 subyek). Pada minggu ke-48, beralih ke rejimen tenofovir propofol tenofovir yang mengandung emtricitabine tidak lebih buruk daripada melanjutkan rejimen abacavir/lamivudine awal dalam mempertahankan HIV-1 RNA < 50 kopi/mL.
Pasien dengan infeksi HIV-1 dengan gangguan ginjal ringan hingga sedang
Dalam studi GS-US-292-0112, sebuah studi klinis label terbuka terhadap 242 pasien terinfeksi HIV-1 dengan gangguan ginjal ringan hingga sedang (eGFRCG: 30-69 mL/menit) yang dialihkan ke pengobatan dengan emtricitabine propofol tenofovir (10 mg) dalam kombinasi dengan everolimus dan cobicistat sebagai tablet kombinasi dosis tetap yang dievaluasi. kemanjuran dan keamanan. Pasien mencapai penekanan virologi (HIV-1 RNA < 50 salinan / mL) setidaknya 6 bulan sebelum beralih pengobatan.
Usia rata-rata adalah 58 tahun (kisaran: 24-82 tahun), dengan 63 pasien (26%) ≥ 65 tahun. 79% adalah laki-laki, 63% berkulit putih, 18% berkulit hitam, dan 14% Asia. 13% pasien diidentifikasi sebagai Hispanik/Latino. Pada awal, median eGFR adalah 56 mL/menit dan 33% pasien memiliki eGFR 30-49 mL/menit. jumlah sel CD4+ rata-rata awal adalah 664 sel/mm3 (kisaran: 1261,813).
Pada minggu ke 144, 88,1% pasien (197/237 pasien) dapat mempertahankan HIV-1 RNA < 50 salinan / mL setelah beralih ke pengobatan dengan emtricitabine propofol tenofovir dalam kombinasi dengan everolimus dan cobicistat sebagai tablet kombinasi dosis tetap.
Pasien dengan koinfeksi HIV dan HBV
Dalam studi label terbuka GS-US-292-1249, kemanjuran dan keamanan emtricitabine propofol tenofovir yang dikombinasikan dengan everolimus dan cobicistat sebagai tablet kombinasi dosis tetap (E/C/F/TAF) dievaluasi pada pasien dewasa yang koinfeksi dengan HIV-1 dan hepatitis B kronis. 69/72 pasien sebelumnya diobati dengan terapi anti-retroviral yang mengandung TDF. Pada awal pengobatan E/C/F/TAF, 72 pasien telah mencapai penekanan HIV (HIV-1 RNA < 50 kopi/mL) selama setidaknya 6 bulan, telah menekan atau tidak menekan DNA HBV dan memiliki fungsi hati yang terkompensasi. Usia rata-rata adalah 50 tahun (kisaran 28-67 tahun), 92% pasien adalah laki-laki, 69% berkulit putih, 18% berkulit hitam, dan 10% Asia. Jumlah sel CD4+ awal rata-rata adalah 636 sel/mm3 (kisaran 2631498). Pada awal 86% pasien (62/72) mengalami supresi HBV (HBV DNA < 29 IU/mL) dan 42% (30/72) HBeAg positif.
Dari 30 pasien yang HBeAg positif pada awal, 1 pasien (3,3%) mencapai serokonversi anti-HBe pada minggu ke-48. Dari 70 pasien yang HBsAg positif pada awal, 3 pasien (4,3%) mencapai serokonversi anti-HBs pada minggu ke-48.
Pada minggu ke-48, 92% pasien (66/72) mempertahankan HIV-1 RNA < 50 salinan / mL setelah konversi ke pengobatan dengan emtricitabine propofol tenofovir dikombinasikan dengan everolimus dan cobicistat sebagai tablet kombinasi dosis tetap. perubahan rata-rata dalam jumlah sel CD4 + relatif terhadap baseline pada minggu ke-48 adalah -2 sel / mm3. pada minggu ke-48, penggunaan missing= Analisis kegagalan Dari 62 pasien dengan penekanan HBV pada awal, 59 tetap tertekan dan 3 memiliki data yang hilang. Dari 10 pasien yang HBV-nya tidak tertekan (HBV DNA ≥ 29 IU/mL) pada awal, 7 menjadi tertekan, 2 tetap terdeteksi, dan 1 memiliki data yang hilang.
Data klinis mengenai dosis E/C/F/TAF pada pasien dengan koinfeksi HIV/HBV primer masih terbatas.
Perubahan dalam ukuran kepadatan mineral tulang
Dalam studi pasien pengobatan primer, setelah 144 minggu pengobatan, analisis menggunakan dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) dari pinggul (perubahan rata-rata: -0,8% vs -3,4%, p < 0,001) dan tulang belakang lumbar (perubahan rata-rata: -0,9% vs -3,0%, p < 0,001) menunjukkan bahwa emtricitabine propofol tenofovir dengan everolimus dan cobicistat tetap Pengurangan densitas mineral tulang (BMD) pada kelompok tablet kombinasi dosis lebih sedikit daripada kelompok E/C/F/TDF. Dalam penelitian terpisah, BMD (diukur dengan analisis DXA pada pinggul dan tulang belakang lumbar) juga menurun lebih sedikit setelah 48 minggu pengobatan dengan emtricitabine propofol tenofovir yang dikombinasikan dengan darunavir dan tablet dosis tetap kobisistat dibandingkan dengan kelompok pengobatan darunavir, kobisistat, emtricitabine dan tenofovir disoproxil fumarate.
Dalam studi pasien dewasa yang mencapai penekanan virologi, analisis DXA pada pinggul (perubahan rata-rata relatif terhadap baseline 1,9% vs -0,3%, p < 0,001) dan tulang belakang lumbar (perubahan rata-rata relatif terhadap baseline 2,2% vs -0,2%, p < 0,001) menunjukkan bahwa setelah beralih dari rejimen yang mengandung TDF ke emtricitabine propofol tenofovir Peningkatan BMD diamati selama 96 minggu pengobatan, dibandingkan dengan hanya sedikit perubahan dengan pemeliharaan rejimen yang mengandung TDF.
Dalam studi pasien dewasa yang mencapai penekanan virologi, analisis DXA pada pinggul (perubahan rata-rata dari awal 0,3% vs 0,2%, p = 0,55) dan tulang belakang lumbar (perubahan rata-rata dari awal 0,1% vs < 0,1%, p = 0,78) menunjukkan bahwa dibandingkan dengan rejimen yang mengandung abacavir/lamivudine pemeliharaan, beralih dari abacavir/lamivudine, menunjukkan bahwa dibandingkan dengan abacavir/lamivudine pemeliharaan, peralihan dari abacavir/lamivudine ke abacavir/lamivudine tidak menimbulkan perubahan yang berarti. BMD tidak berubah secara bermakna selama 48 minggu pengobatan setelah beralih dari rejimen abacavir/lamivudine ke rejimen tenofovir propofol emtricitabine.
Perubahan dalam ukuran fungsi ginjal
Dalam studi pengobatan primer, ada dampak yang lebih kecil pada parameter keamanan ginjal (diukur dengan eGFRCG dan rasio protein urin terhadap kreatinin setelah 144 minggu pengobatan dan dengan rasio albumin urin terhadap kreatinin setelah 144 minggu pengobatan) setelah 144 minggu pengobatan dengan emtricitabine propofol tenofovir yang dikombinasikan dengan tablet dosis tetap everolimus dan cobicistat dibandingkan dengan E/C/F/TDF. Tidak ada subyek yang menghentikan E/C/F/TAF selama 144 minggu pengobatan karena efek samping ginjal yang terjadi selama masa pengobatan, dibandingkan dengan 12 subyek yang menghentikan E/C/F/TDF (p < 0,001).
Dalam penelitian terpisah pada pasien layanan primer, pengobatan dengan emtricitabine propofol tenofovir dengan tablet kombinasi dosis tetap darunavir dan cobicistat kurang berdampak pada parameter keamanan ginjal setelah 48 minggu dibandingkan dengan darunavir dan cobicistat yang dikombinasikan dengan emtricitabine/tenofovir dipivoxil fumarate (lihat [Perhatian]).
Dalam penelitian pada pasien dewasa yang mencapai penekanan virologi, pengukuran proteinuria tubular ginjal pada pasien yang beralih ke rejimen tenofovir propofol tenofovir yang mengandung emtricitabine mirip dengan pasien yang tetap menerima rejimen awal yang mengandung abacavir/lamivudine. Pada minggu ke-48, persentase median perubahan rasio protein pengikat retinol kemih terhadap kreatinin pada kelompok tenofovir propofol emtricitabine adalah 4%, dengan nilai yang sesuai 16% pada pasien yang dipertahankan pada rejimen yang mengandung abacavir/lamivudine; nilai yang sesuai untuk rasio mikroglobulin beta-2 kemih terhadap kreatinin adalah 4% vs 5%.
Populasi anak
Dalam studi GS-US-292-0106, kemanjuran, keamanan, dan farmakokinetik emtricitabine propofol tenofovir (10 mg) dievaluasi dalam studi label terbuka terhadap 50 remaja terinfeksi HIV-1 primer yang diobati dengan emtricitabine propofol tenofovir (10 mg) dalam tablet kombinasi dosis tetap dengan everolimus dan cobicistat. Usia rata-rata pasien adalah 15 tahun (kisaran: 12-17 tahun), 56% perempuan, 12% Asia dan 88% berkulit hitam. Pada awal, median plasma HIV-1 RNA adalah 4,7 log10 kopi/mL, median jumlah sel CD4+ adalah 456 sel/mm3 (kisaran: 95-1.110) dan median CD4+% adalah 23% (kisaran: 7-45%). Secara keseluruhan, 22% dari plasma awal HIV-1 RNA > 100.000 eksemplar / mL. pada minggu ke-48, 92% (46/50) pasien mencapai HIV-1 RNA < 50 eksemplar / mL, tingkat respons yang serupa dengan yang terlihat dalam studi pasien dewasa yang terinfeksi HIV-1 prima. Pada minggu ke-48, peningkatan rata-rata jumlah sel CD4+ relatif terhadap baseline adalah 224 sel/mm3. Tidak ada resistensi terhadap E/C/F/TAF yang terdeteksi hingga minggu ke-48.
Farmakologi dan Toksikologi
Farmakologi
Mekanisme kerja
Emtricitabine adalah penghambat transkriptase terbalik nukleosida (NRTI) dan analog nukleosida dari 2′-deoxycytidine. Emtricitabine difosforilasi oleh enzim sitosolik untuk membentuk emtricitabine trifosfat. Emtricitabine trifosfat diintegrasikan ke dalam asam deoksiribonukleat virus (DNA) melalui HIV reverse transcriptase (RT) (menghasilkan pemutusan untai DNA), sehingga menghambat replikasi HIV. Emtricitabine aktif melawan HIV-1, HIV-2 dan HBV.
Propofol tenofovir adalah penghambat transkriptase balik nukleotida (NtRTI) dan prekursor obat fosforamidit (analog 2′-deoksiadenosin monofosfat) untuk tenofovir. Tenofovir propofol menembus sel dan lebih efektif daripada tenofovir dipivoxil fumarate dalam meningkatkan konsentrasi tenofovir dalam sel mononuklear darah tepi (PBMC) atau sel target HIV (termasuk limfosit dan makrofag) karena peningkatan stabilitas plasma dan aktivasi intraseluler melalui hidrolisis oleh histone A. Tenofovir intraseluler kemudian mengalami fosforilasi untuk membentuk metabolit tenofovir difosfat yang aktif secara farmakologis. Tenofovir difosfat tertanam dalam DNA virus dengan cara integrasi RT HIV (mengakibatkan pemutusan untai DNA), sehingga menghambat replikasi HIV.
Tenofovir aktif melawan HIV-1, HIV-2 dan HBV.
Aktivitas antivirus in vitro
Dalam kultur sel, emtricitabine propofol tenofovir menunjukkan aktivitas antivirus yang sinergis. Tidak ada efek antagonis emtricitabine atau propofol tenofovir yang diamati ketika digunakan dalam kombinasi dengan agen anti-retroviral lainnya.
Aktivitas antivirus emtricitabine dievaluasi dalam garis sel limfoblastoid, garis sel MAGI CCR5 dan PBMC terhadap laboratorium dan isolat klinis HIV-1. Nilai konsentrasi efektif 50% (EC50) emtricitabine berkisar antara 0,0013 hingga 0,64 µM. Dalam kultur sel, emtricitabine menunjukkan aktivitas antivirus terhadap HIV-1 subtipe A, B, C, C, D, E, F, dan G (nilai EC50 berkisar antara 0,007 hingga 0,075 µM) dan menunjukkan aktivitas spesifik terhadap strain HIV-2 (nilai EC50 berkisar antara 0,007 hingga 0,075 µM). 0,007 hingga 1,5 µM).
Aktivitas antivirus propofol tenofovir dinilai dalam garis sel limfoblastoid, PBMC, monosit / makrofag primer dan limfosit CD4 + T terhadap laboratorium dan isolat klinis HIV-1 subtipe B. Nilai EC50 untuk propofol tenofovir berkisar antara 2,0 hingga 14,7 nM. Dalam kultur sel, propofol tenofovir menunjukkan aktivitas antivirus terhadap semua kelompok HIV-1 (M, N dan O, termasuk subtipe A, B, C, D, E, F dan G) (nilai EC50 berkisar antara 0,10 hingga 12,0 nM) dan menunjukkan aktivitas spesifik strain terhadap HIV-2 (nilai EC50 kisaran 0,91 hingga 2,63 nM).
Resistensi obat
Secara in vitro
Berkurangnya kerentanan terhadap emtricitabine dikaitkan dengan mutasi M184V / I pada HIV-1 RT.
Isolat HIV-1 dengan kerentanan yang berkurang terhadap propofol tenofovir mengekspresikan mutasi K65R pada HIV-1 RT; selain itu, mutasi K70E diamati pada HIV-1 RT untuk waktu yang singkat.
Penerima pengobatan utama
Dalam analisis gabungan pasien dalam studi Fase 3 GS-US-292-0104 dan GS-US-292-0111 yang menerima emtricitabine propofol tenofovir (10 mg) dalam kombinasi dengan tablet kombinasi dosis tetap everolimus dan cobicistat yang belum menerima terapi antiretroviral, obat studi dihentikan pada minggu ke 144 atau lebih awal untuk kegagalan virologi yang dikonfirmasi, HIV-1 Isolat HIV-1 plasma dari semua pasien dengan RNA ≥ 400 kopi/mL di genotip. Pada minggu ke 144, kehadiran satu atau lebih emtricitabine primer, propofol tenofovir atau mutasi terkait resistensi everolimus diamati pada isolat HIV-1 yang diisolasi dari 12/22 pasien dengan data genotipe yang dapat dievaluasi untuk pasangan isolat baseline dan E / C / F / TAF yang naif pengobatan (12/866 pasien [1,4%]), dibandingkan dengan kehadiran satu atau lebih emtricitabine primer, propofol tenofovir atau mutasi terkait resistensi everolimus di E / C / F / TAF. Kelompok TDF diamati pada 12/20 isolat kegagalan pengobatan (12/867 pasien [1,4%]). Pada kelompok E/C/F/TAF, mutasi yang ada pada RT adalah M184V/I (n = 11) dan K65R (n = 2) dan pada integrase adalah T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) dan N155H (n = 2). Di antara isolat HIV-1 dari 12 pasien dalam kelompok E / C / F / TDF yang mengembangkan resistensi, mutasi yang muncul di RT adalah M184V / I (n = 9) dan K65R / N (n = 4) dan L210W (n = 1), dan mutasi yang muncul di integrase adalah E92Q / V (n = 4) dan Q148R (n = 2) dan N155H / S (n = 3). Mayoritas isolat HIV-1 dari pasien di kedua kelompok pengobatan yang mengembangkan mutasi resistansi integrase aveloxvir juga mengembangkan mutasi resistansi emtricitabine di RT.
Pasien dengan koinfeksi HIV dan HBV
Dalam sebuah studi klinis (GS-US-292-1249, n = 72) pasien HIV yang ditekan secara virologis yang dikarakterisasi secara virologis dengan pasien yang terinfeksi bersama dengan hepatitis B kronis yang menerima 48 minggu emtricitabine propofol tenofovir yang diberikan dalam kombinasi dengan tablet dosis tetap everolimus dan cobicistat (E / C / F / TAF), 2 pasien memenuhi persyaratan untuk analisis resistensi. Pada 2 pasien ini, tidak ada substitusi asam amino yang terkait dengan resistensi terhadap komponen E / C / F / TAF yang diidentifikasi dalam HIV-1 atau HBV.
Resistensi silang pada pasien terinfeksi HIV-1 dengan pengobatan primer atau fitur virologi yang ditekan
Virus yang resistan terhadap emtricitabine dengan substitusi M184V/I bersifat resistan silang terhadap lamivudine tetapi tetap rentan terhadap desoxymethyldeoxyriboside, stavudine, tenofovir dan zidovudine.
Mutasi K65R dan K70E mengurangi kerentanan terhadap abacavir, dehidroksimiozin, lamivudine, emtricitabine dan tenofovir, tetapi tetap mempertahankan kerentanan terhadap zidovudine.
HIV-1 yang resisten multinukleosida dengan mutasi penyisipan ganda T69S atau kompleks mutasi Q151M (termasuk K65R) telah mengurangi kerentanan terhadap propofol tenofovir.
Toksikologi non-klinis
Berdasarkan studi rutin farmakologi keselamatan, toksisitas dosis berulang, genotoksisitas, potensi karsinogenik, toksisitas reproduksi dan perkembangan, data non-klinis untuk emtricitabine menunjukkan tidak ada bahaya khusus bagi manusia. Pada tikus dan tikus, potensi karsinogenik emtricitabine rendah.
Studi non-klinis pada tikus dan anjing dengan propofol tenofovir menunjukkan bahwa tulang dan ginjal adalah organ target utama untuk toksisitas. Penurunan BMD akibat toksisitas osteo ini diamati pada tikus dan anjing ketika pajanan tenofovir sekurang-kurangnya empat kali pajanan yang diharapkan setelah pemberian tenofovir propofol emtricitabine. Infiltrasi histiositik yang sangat ringan diamati pada mata anjing ketika propofol tenofovir dan tenofovir terpapar sekitar 4 dan 17 kali paparan yang diharapkan setelah pemberian emtricitabine propofol tenofovir, masing-masing.
Propofol tenofovir tidak bersifat mutagenik atau merusak kromosom dalam analisis genotoksisitas rutin.
Studi karsinogenisitas dan studi perinatal-postnatal pada tikus dilakukan dengan menggunakan tenofovir disoproxil fumarat saja, karena paparan tenofovir yang lebih rendah pada tikus dan mencit setelah pemberian tenofovir propofol dibandingkan dengan tenofovir disoproxil fumarat. Studi rutin tentang potensi karsinogenik dan toksisitas reproduksi dan perkembangan tidak menunjukkan bahaya spesifik bagi manusia. Studi toksisitas reproduksi pada tikus dan kelinci tidak menunjukkan efek pada parameter perkawinan, kesuburan, kehamilan atau janin. Namun, dalam penelitian toksisitas perinatal-postnatal pada dosis toksisitas ibu, tenofovir disoproxil fumarat mengurangi indeks viabilitas dan berat badan anak anjing.
Farmakokinetik]
Penyerapan
Konsentrasi plasma puncak kondisi-mapan (Cmax) (rata-rata ± SD) emtricitabine adalah 1,8 ± 0,7 μg / mL setelah beberapa dosis oral pada 20 subjek yang terinfeksi HIV-1, dan area di bawah kurva waktu konsentrasi plasma (AUC) (rata-rata ± SD) untuk interval dosis 24 jam adalah 10,0 ± 3,0 μg / mL. Konsentrasi plasma steady-state rata-rata 24 jam setelah pemberian sama dengan atau lebih besar dari nilai IC90 in vitro rata-rata untuk aktivitas anti-HIV-1.
Paparan sistemik terhadap emtricitabine tidak terpengaruh ketika emtricitabine diberikan bersama makanan.
Konsentrasi plasma puncak diamati sekitar 1 jam setelah pemberian emtricitabine dalam bentuk propofol tenofovir (25 mg) atau E / C / F / TAF (10 mg) pada subjek sehat setelah asupan makanan. Rata-rata (rata-rata ± SD) Cmax dan AUClast masing-masing adalah 0,21 ± 0,13 μg / mL dan 0,25 ± 0,11 μg – h / mL, setelah dosis tunggal 25 mg propofol tenofovir dalam bentuk emtricitabine propofol dalam keadaan makan. 10 mg propofol dalam bentuk E / C / F / TAF dalam keadaan makan. Setelah dosis tunggal tenofovir, rata-rata (rata-rata ± SD) Cmax dan AUClast masing-masing adalah 0,21 ± 0,10 μg/mL dan 0,25 ± 0,08 μg-h/mL.
Pemberian propofol tenofovir dengan makanan berlemak tinggi (sekitar 800 kkal, 50% lemak) mengakibatkan penurunan Cmax propofol tenofovir (1537%) dan peningkatan AUClast (1777%) dibandingkan dengan pemberian dalam keadaan puasa.
Distribusi
Emtricitabine berikatan dengan protein plasma manusia secara in vitro & lt; 4% dan tidak tergantung pada konsentrasi obat dalam kisaran 0,02200 μg / mL. Pada konsentrasi plasma puncak, rasio konsentrasi obat plasma ke darah rata-rata sekitar 1,0 dan rasio konsentrasi obat semen ke plasma rata-rata sekitar 4,0.
Pengikatan tenofovir secara in vitro terhadap protein plasma manusia < 0,7% dan tidak terpengaruh oleh konsentrasi obat dalam kisaran 0,0125 μg / mL. Pengikatan in vitro propofol tenofovir terhadap protein plasma manusia sekitar 80% dalam sampel yang dikumpulkan selama studi klinis.
Biotransformasi
Studi in vitro telah menunjukkan bahwa emtricitabine bukan penghambat enzim CYP manusia. Setelah pemberian [14C] -emtricitabine, dosis penuh emtricitabine dipulihkan dalam urin (~ 86%) dan feses (~ 14%). 13% dari dosis ditemukan dalam urin dalam bentuk tiga metabolit putatif. Biotransformasi emtricitabine termasuk oksidasi parsial tiol untuk membentuk diastereoisomer 3′-sulfoksida (~ 9% dari dosis) dan mengikat glukuronida untuk membentuk 2′-O-glukuronida (~ 4% dari dosis). Tidak ada metabolit lain yang teridentifikasi.
Metabolisme adalah rute utama eliminasi propofol tenofovir pada manusia, terhitung > 80% dari dosis oral. Penelitian in vitro menunjukkan bahwa tenofovir propofol dimetabolisme menjadi tenofovir (metabolit utama) oleh histone proteinase A dalam PBMC (termasuk limfosit dan sel target HIV lainnya) dan makrofag, dan oleh karboksiesterase-1 dalam hepatosit. In vivo, hidrolisis intraseluler tenofovir propofol menghasilkan tenofovir (metabolit utama), yang terfosforilasi untuk membentuk metabolit aktif tenofovir difosfat. Dalam studi klinis pada manusia, tenofovir propofol dosis oral 10 mg (dalam kombinasi dengan emtricitabine dan everolimus dan cobicistat) menghasilkan lebih dari empat kali konsentrasi tenofovir difosfat dalam PBMC dibandingkan dengan tenofovir dipivoxil (sebagai fumarat) pada dosis oral 245 mg (dalam kombinasi dengan emtricitabine dan everolimus dan cobicistat), dan plasma tenofovir konsentrasinya lebih dari 90% lebih rendah daripada yang pertama.
Secara in vitro, propofol tenofovir tidak dimetabolisme oleh CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 atau CYP2D6. Tenofovir propofol dalam jumlah sangat kecil dimetabolisme oleh CYP3A4. Pemaparan tenofovir propofol tidak terpengaruh secara bermakna bila dikombinasikan dengan probe penginduksi CYP3A moderat efavirenz. Setelah pemberian propofol tenofovir, radioaktivitas plasma [14C] menunjukkan profil yang bergantung pada waktu, dengan propofol tenofovir menjadi spesies yang paling melimpah selama beberapa jam pertama dan asam urat untuk sisa waktu.
Eliminasi
Emtricitabine terutama diekskresikan oleh ginjal, dengan dosis penuh dipulihkan dalam urin (sekitar 86%) dan feses (sekitar 14%). 13% dari dosis emtricitabine dipulihkan dalam urin sebagai tiga metabolit. Rata-rata klirens sistemik emtricitabine adalah 307 mL / menit. Setelah pemberian oral, waktu paruh eliminasi emtricitabine adalah sekitar 10 jam.
Ekskresi ginjal tenofovir propofol lengkap adalah rute sekunder, dengan eliminasi dalam urin dengan dosis < 1%. Propofol tenofovir dihilangkan terutama setelah metabolisme menjadi tenofovir. Waktu paruh plasma median dari propofol tenofovir dan tenofovir masing-masing adalah 0,51 dan 32,37 jam. Tenofovir dieliminasi melalui ginjal dengan filtrasi glomerulus dan sekresi tubular aktif.
Farmakokinetik pada populasi khusus
Usia, jenis kelamin dan ras
Tidak ada perbedaan farmakokinetik yang relevan secara klinis karena usia, jenis kelamin, dan ras yang diidentifikasi untuk emtricitabine atau propofol tenofovir.
Populasi pediatrik
Dalam penelitian GS-US-292-0106, 24 pasien anak berusia 12 hingga 18 tahun yang menerima emtricitabine propofol tenofovir dalam kombinasi dengan everolimus dan cobicistat memiliki paparan emtricitabine propofol tenofovir yang sama (dalam kombinasi dengan everolimus dan cobicistat) dengan pasien dewasa yang mendapat pengobatan primer (Tabel 8).
Tabel 8: Emtricitabine propofol tenofovir pada remaja dan orang dewasa yang tidak menerima terapi antiretroviral
Farmakokinetik
Remaja dewasa FTCaTAFbTFVbFTCaTAFcTFVcAUCtau (ng-h/mL) 14.424,4 (23,9) 242,8 (57,8) 275,8 (18,4) 11.714,1 (16,6) 206,4 (71,8) 292,6 (27,4) Cmax (ng/mL) 2.265,0 (22,5) 121,7 (46,2) 14,6 (20,0) 2.056,3 (20,2) 162,2 (51,1) 15,2 (26,1) Ctau (ng/mL) 102,4 (38,9) bN/A10,0 (19,6) 95,2 (46,7) N/ A10.6 (28.5) E/C/F/TAF = everolimus/cobicistat/emtricitabine/propofol tenofovir fumarate
FTC = emtricitabine; TAF = tenofovir dengan propofol fumarat; TFV = tenofovir
N/A = tidak berlaku
Data dinyatakan sebagai rata-rata (%CV).
a n = 24 remaja (GS-US-292-0106); n = 19 dewasa (GS-US-292-0102)
b n = 23 remaja (GS-US-292-0106, analisis PK kohort)
c n = 539 (TAF) atau 841 (TFV) dewasa (GS-US-292-0111 dan GS-US-292-0104, analisis PK kohort)
Gangguan fungsi ginjal
Dalam studi tenofovir propofol, tidak ada perbedaan yang relevan secara klinis dalam farmakokinetik tenofol tenofovir atau tenofovir yang diamati pada subjek sehat dan pasien dengan gangguan ginjal berat (perkiraan CrCl > 15 tetapi < 30 mL / menit). tidak ada data farmakokinetik yang tersedia untuk propofol tenofovir pada pasien dengan perkiraan CrCl < 15 mL / menit. Paparan sistemik rata-rata untuk emtricitabine lebih besar pada pasien dengan gangguan ginjal berat (CrCl < 30mL / menit) (33,7μg-h / ml) dibandingkan pada subjek dengan fungsi ginjal normal (11,8μg-h / mL).
Gangguan hati
Tidak ada studi farmakokinetik emtricitabine yang telah dilakukan pada subjek dengan gangguan hati; Namun, karena emtricitabine tidak dimetabolisme terutama oleh enzim hati, efek gangguan hati harus dibatasi.
Tidak ada perubahan yang relevan secara klinis dalam farmakokinetik propofol tenofovir atau metabolit tenofovir yang telah diamati pada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang. Pada pasien dengan gangguan hati berat, konsentrasi plasma total propofol tenofovir lebih rendah daripada nilai yang sesuai yang diamati pada subjek dengan fungsi hati normal. Setelah koreksi untuk pengikatan protein, konsentrasi plasma tenofovir propofol tenofovir yang tidak terikat (bebas) pada pasien dengan gangguan hati berat serupa dengan pasien dengan fungsi hati normal.
Koinfeksi dengan virus hepatitis B dan/atau virus hepatitis C
Farmakokinetik emtricitabine propofol tenofovir belum dievaluasi secara memadai pada pasien yang terinfeksi bersama HBV dan/atau HCV.
[Penyimpanan].
Simpan di bawah 30°C.
Pengemasan
Botol HDPE berisi 30 tablet berlapis film dalam tutup tahan anak berulir polipropilena kontinu dengan lapisan aluminium foil yang diaktifkan dengan induksi. Setiap botol berisi pengering gel silika dan sumbat kapas poliester.
Tanggal kedaluwarsa
Tanggal kedaluwarsa: 36 bulan
Standar Eksekusi
Standar Pendaftaran Impor: JX20180038
Nomor Persetujuan
Sertifikat registrasi obat impor no.
[Produsen
Pabrik Produksi
Nama Perusahaan: Patheon Inc.
Alamat Produksi: 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario L5N 7K9, Kanada
Pabrik Pengemasan
Nama perusahaan ：Gilead Sciences Ireland UC
Alamat Produksi: Taman Bisnis dan Teknologi IDA, Carrigtohill, Co Cork, Irlandia
Laporan Reaksi Obat yang Merugikan
Gilead (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co.
Nama Kontak Domestik: Gilead Sciences (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co.
Alamat Kontak Domestik: 31/F, 1198 Century Avenue, Zona Perdagangan Bebas Percontohan Tiongkok (Shanghai)
Nomor telepon kontak domestik: 4008201135
CN-MAY18-EU-MAR18