Tanggal persetujuan.
Tanggal revisi.
Petunjuk untuk kapsul morte-makrolida
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter
Peringatan
Peringatan
Imunosupresi meningkatkan kerentanan terhadap infeksi dan dapat mendorong perkembangan limfoma dan tumor lainnya. Ini hanya boleh digunakan oleh spesialis yang berpengalaman dalam terapi imunosupresif dan pada pasien yang menjalani transplantasi organ. Pasien harus dirawat dengan peralatan medis dan personel laboratorium yang sesuai dan dengan kondisi medis yang mendukung. Dokter yang bertanggung jawab atas tindak lanjut jangka panjang pasien harus memiliki informasi lengkap tentang pasien untuk melakukan tindak lanjut yang diperlukan.
Karena efek mutagenik dan teratogenik dari produk ini, pasien wanita yang berpotensi melahirkan anak harus memiliki tes kehamilan negatif sebelum memulai pengobatan dengan produk ini dan harus menggunakan kontrasepsi dari saat inisiasi sampai 6 minggu setelah penghentian produk ini. Penggunaan produk ini selama kehamilan dapat meningkatkan risiko keguguran, cacat bawaan, dll.
Nama Obat]
Nama generik: Kapsul Mortilmakrolat
Nama bahasa Inggris: Mycophenolate Mofetil Capsules
Hanyu Pinyin: Matimaikaofenzhi Jiaonang
Bahan-bahan
Bahan utama dari produk ini adalah: Mortylmacrolate
Nama kimia: (E) -6- (4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-okso-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il) -4-metil-4-heksenoat asam 2- (morfolin-4-il) etil ester
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C23H31NO7
Berat molekul: 433,49
Properti
Produk ini adalah kapsul keras, yang isinya berupa bubuk atau butiran putih atau putih pudar.
Indikasi
Produk ini diindikasikan untuk digunakan bersama dengan kortikosteroid dan siklosporin atau tacrolimus dalam pengobatan.
Pencegahan penolakan organ pada pasien yang menerima transplantasi ginjal alogenik.
Pencegahan penolakan organ pada pasien yang menjalani transplantasi hati alogenik.
Produk ini diindikasikan untuk pengobatan fase induksi dan pengobatan pemeliharaan pada pasien dewasa dengan lupus nefritis tipe III-V.
Spesifikasi
0.25g
Dosis]
Telah terbukti bahwa mortifikasi bersifat teratogenik dan oleh karena itu, dilarang membuka atau menghancurkan kapsul mortifikasi. Untuk bubuk dalam kapsul, hindari penghirupan atau kontak langsung dengan kulit atau selaput lendir. Jika terjadi kontak, cuci bersih dengan sabun dan air dan bilas mata dengan air.
Untuk penggunaan kortikosteroid dan siklosporin atau tacrolimus secara bersamaan dengan produk ini, lihat informasi resep lengkap yang sesuai.
Transplantasi ginjal.
Dewasa: Untuk penerima transplantasi ginjal, dosis oral yang dianjurkan adalah 1 g per dosis, dua kali sehari (dosis harian 2 g). Meskipun 1,5 g per dosis dua kali sehari (dosis harian 3 g) telah digunakan dalam uji klinis dan aman serta efektif, tidak ada keuntungan efikasi dalam transplantasi ginjal. Pasien yang menerima 2 g produk ini per hari memiliki profil keamanan keseluruhan yang lebih baik daripada mereka yang menerima 3 g.
Transplantasi hati.
Dosis oral yang direkomendasikan untuk penerima transplantasi hati dewasa adalah 0,5 hingga 1 g per dosis, dua kali sehari (dosis harian 1 hingga 2 g).
Pengobatan oral dengan produk ini harus dimulai sesegera mungkin setelah transplantasi ginjal atau hati. Makanan tidak berpengaruh pada AUC mescaline (MPA), tetapi menurunkan Cmax MPA sebesar 40%. Oleh karena itu, dianjurkan agar produk ini diminum saat perut kosong. Namun demikian, pada penerima transplantasi ginjal yang stabil, produk ini dapat dikonsumsi bersama makanan jika diperlukan.
Pasien dengan lupus nefritis.
Perawatan fase induksi
Dosis yang dianjurkan untuk orang dewasa adalah 1,5 hingga 2 g per hari, diberikan secara oral dalam dua dosis terbagi.
Produk ini biasanya harus digunakan dalam kombinasi dengan kortikosteroid.
Perawatan pemeliharaan
Dosis dewasa yang direkomendasikan adalah 0,5 hingga 1,5 g per hari yang diberikan secara oral dalam dua dosis terbagi.
Penyesuaian dosis.
Pasien dengan gangguan hati
Penyesuaian dosis tidak dianjurkan untuk penerima transplantasi ginjal dengan lesi parenkim hati yang parah. Namun, tidak jelas apakah penyesuaian dosis diperlukan untuk penyebab lain penyakit hati (lihat [Farmakologi dan Toksikologi] dan [Farmakokinetik]).
Tidak ada data yang tersedia untuk pasien dengan lupus nefritis dengan lesi parenkim hati yang parah.
Pasien dengan gangguan ginjal
Pada penerima transplantasi ginjal dengan gangguan ginjal kronis yang parah (laju filtrasi glomerulus kurang dari 25 ml/menit/1,73m2 ), dosis yang lebih besar dari 1 g dua kali sehari harus dihindari setelah periode pascaoperasi awal atau setelah pengobatan untuk penolakan akut atau refrakter. Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien yang mengalami keterlambatan kembalinya fungsi cangkok setelah transplantasi ginjal, tetapi pasien-pasien ini perlu dipantau secara ketat. (Lihat [Farmakokinetik]).
Tidak ada data yang tersedia untuk penerima transplantasi hati dengan gangguan ginjal berat. Ini dapat digunakan setelah transplantasi hati bersamaan pada pasien dengan gangguan ginjal kronis yang parah jika potensi manfaatnya lebih besar daripada potensi bahayanya.
Data untuk pasien dengan lupus nefritis dengan GFR <30 mL/menit saat ini tidak memadai dan pemantauan konsentrasi obat terapeutik direkomendasikan jika produk ini akan digunakan.
Pasien yang datang dengan neutropenia
Dengan adanya neutropenia (jumlah neutrofil absolut <1,3 x 103/μL), produk ini harus ditangguhkan atau dosis dikurangi dan investigasi diagnostik yang tepat dan terapi yang tepat dilakukan (lihat [Tindakan Pencegahan] dan [Reaksi Merugikan]).
Pasien Geriatri
Dosis yang dianjurkan untuk penerima transplantasi ginjal yang sesuai adalah 1 g dua kali sehari dan untuk penerima transplantasi hati adalah 0,5-1 g dua kali sehari (lihat [Penggunaan Geriatri]). Tidak ada data yang cukup tentang penggunaan produk ini pada pasien lansia dengan lupus nephritis dan tidak ada dosis yang dianjurkan saat ini.
Reaksi yang Merugikan]
Profil keselamatan yang disajikan dalam bagian ini didasarkan pada data dari uji klinis dan pengalaman pasca pemasaran dan telah terbukti serupa pada populasi pasien transplantasi dan pada populasi pasien nefritis lupus.
Uji klinis
Dalam uji klinis penting untuk pencegahan penolakan organ akut, diperkirakan 1.557 pasien diobati dengan produk ini. Dari jumlah ini, 991 pasien terdaftar dalam studi transplantasi ginjal gabungan ICM1866, MYC022 dan MYC023, 277 pasien terdaftar dalam studi transplantasi hati MYC2646, dan 289 pasien terdaftar dalam studi transplantasi jantung MYC1864. Pasien dalam semua kelompok studi juga diobati dengan siklosporin dan kortikosteroid.
Diare, leukopenia, sepsis, dan muntah adalah reaksi obat merugikan yang paling umum dan/atau serius yang terkait dengan pemberian produk ini dalam uji coba penting.
Ada juga bukti frekuensi yang lebih tinggi dari jenis infeksi tertentu, misalnya, infeksi oportunistik (lihat [Tindakan Pencegahan]).
Dalam tiga uji coba penting dalam pencegahan penolakan transplantasi ginjal, profil keselamatan pasien yang diobati dengan 2 g produk ini setiap hari umumnya lebih baik daripada pasien yang diobati dengan 3 g produk ini. Profil keamanan pasien yang diobati dengan produk ini untuk penolakan transplantasi ginjal refrakter serupa dengan yang diamati dalam uji coba pivotal untuk pencegahan penolakan ginjal, di mana dosis 3 g setiap hari digunakan. mual, sakit perut, sepsis, muntah dan dispepsia.
Ringkasan reaksi obat yang merugikan dalam uji klinis
Reaksi obat yang merugikan dalam uji klinis didaftar menurut klasifikasi organ sistem MedDRA dan kejadiannya. Klasifikasi frekuensi yang sesuai dari setiap reaksi obat yang merugikan didasarkan pada konvensi berikut: sangat umum (≥1/10); umum (≥1/100 hingga <1/10); sesekali (≥1/1.000 hingga <1/100); jarang (≥1/10.000 hingga <1/1.000); sangat jarang (<1/10.000). Frekuensi ADR tertentu pada penerima transplantasi ginjal, hati dan jantung disajikan secara terpisah karena variasi besar yang diamati dalam frekuensi ADR pada indikasi transplantasi yang berbeda.
Ringkasan reaksi obat yang merugikan pada pasien yang diobati dengan produk ini dalam uji klinis utama
Reaksi obat yang merugikan
(MedDRA)
Klasifikasi organ sistemik
Transplantasi ginjal
n = 991 Transplantasi hati
n = 277 Transplantasi jantung
n = 289 Kejadian (%) Frekuensi Kejadian (%) Frekuensi Kejadian (%) Frekuensi Infeksi dan Penyakit Menular Berbagai infeksi bakteri 39,9 sangat umum 27,4 sangat umum 19,0 sangat umum Berbagai infeksi jamur 9,2 umum 10,1 sangat umum 13,1 sangat umum Berbagai infeksi virus 16,3 sangat umum 14,1 sangat umum 31,1 sangat umum Jinak, ganas, dan Tumor yang tidak diketahui sifatnya (termasuk kistik dan polipoid) Tumor kulit jinak 4,4 umum 3,2 umum 8,3 tumor umum 1,6 umum 2,2 umum 4,2 kanker kulit umum 3,2 umum 0,7 kadang-kadang 8,0 gangguan darah dan sistem limfatik umum anemia 20,0 sangat umum 43,0 sangat umum 45,0 sangat umum petechiae 3,6 umum 8,7 umum 20,1 sangat umum Leukositosis 7,6 umum 22,4 sangat umum 42,6 sangat umum Leukopenia 28,6 sangat umum 45,8 sangat umum 34,3 sangat umum Pancytopenia 1,0 umum 3,2 umum 0,7 sesekali Pseudolymphoma 0,6 sesekali 0,4 sesekali 1,0 umum Trombositopenia 8,6 umum 38,3 sangat umum 24,2 sangat umum Metabolik dan Gangguan nutrisi asidosis 3,4 umum 6,5 umum 14,9 sangat umum hiperkolesterolaemia 11,0 sangat umum 4,7 umum 46,0 sangat umum hiperglikemia 9,0 umum 43,7 sangat umum 48,4 sangat umum hiperkalaemia 7,3 umum 22,0 sangat umum 16,3 sangat umum hiperlipidaemia 7,6 umum 8,7 umum 13,8 sangat umum hipokalsemia 3,2 umum 30,0 sangat umum 8,0 umum hipokalemia 7,8 umum 37,2 sangat umum 32,5 sangat umum hipomagnesemia 1,8 umum 39,0 sangat umum 20,1 sangat umum hipofosfatemia 10,8 sangat umum 14,4 sangat umum 8,7 umum penurunan berat badan 1,0 umum 4,7 umum 6,2 umum psikotik-seperti keadaan kabur kesadaran 1,4 umum 17,3 sangat umum 14,2 sangat umum depresi 3,7 umum 17,3 sangat umum 20,1 sangat umum insomnia 8,4 umum 52,3 sangat umum 43,3 sangat umum semua jenis gangguan neurologis pusing 7,8 umum 16,2 sangat umum 34,3 sangat umum sakit kepala 14,8 sangat umum 53,8 sangat umum 58,5 sangat umum hypertonia 3,3 umum 7,6 Umum 17,3 Sangat umum Kebingungan sensorik 6,3 Umum 15,2 Sangat umum 15,6 Sangat umum Mengantuk 2,6 Umum 7,9 Umum 12,8 Sangat umum Tremor 9,2 Umum 33,9 Sangat umum 26,3 Sangat umum Gangguan organ jantung Takikardia 4,3 Umum 22,0 Sangat umum 22,8 Sangat umum Gangguan pembuluh darah dan limfatik Hipertensi 27,5 Sangat umum 62,1 sangat umum 78,9 sangat umum Hipotensi 4,9 sangat umum 18,4 sangat umum 34,3 sangat umum Trombosis vena* 4,4 umum 2,5 umum 2,4 umum Gangguan pernafasan, toraks, dan mediastinum Batuk 11,4 sangat umum 15,9 sangat umum 40,5 sangat umum Dispnea 12,2 sangat umum 31,0 sangat umum 44,3 sangat umum Thoraks Efusi 2,2 umum 34,3 sangat umum 18,0 sangat umum Gangguan sistem gastrointestinal Nyeri perut 22,4 sangat umum 62,5 sangat umum 41,9 sangat umum Kolitis 1,6 umum 2,9 umum 2,8 umum Konstipasi 18,0 sangat umum 37,9 sangat umum 43,6 sangat umum Kehilangan nafsu makan 4,7 umum 25,3 sangat umum 14,2 sangat umum Diare 30,4 Sangat umum 51,3 sangat umum 52,6 sangat umum dispepsia 13,0 sangat umum 22,4 sangat umum 22,1 sangat umum esofagitis 4,9 umum 4,3 umum 9,0 umum perut kembung 6,4 umum 18,8 sangat umum 18,0 sangat umum gastritis 4,4 umum 4,0 umum 9,3 umum perdarahan saluran cerna 2,7 umum 8,3 umum 7,6 umum gastrointestinal Ulkus 3,1 umum 4,7 umum 3,8 umum Obstruksi usus 2,4 umum 3,6 umum 2,4 umum Mual 18,4 sangat umum 54,5 sangat umum 56,1 sangat umum Mucositis oral 1,4 umum 1,4 umum 3,5 umum Muntah 10,6 sangat umum 32,9 sangat umum 39,1 sangat umum Gangguan sistem hepatobilier Peningkatan alkali fosfatase darah 5,2 umum 5,4 Umum 9,3 Umum Peningkatan laktat dehidrogenase darah 5,8 Umum 0,7 Kadang-kadang 23,5 Sangat umum Peningkatan enzim hati 5,6 Umum 24,9 Sangat umum 17,3 Sangat umum Hepatitis 2,2 Umum 13,0 Sangat umum 0,3 Kadang-kadang Gangguan kulit dan jaringan subkutan Alopecia 2,2 Umum 2,2 Umum 2,1 Umum Ruam 6,4 Umum 17,7 Sangat umum 26,0 Sangat umum Beragam Gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat artralgia 6,4 umum 6,1 umum 10,0 sangat umum kelemahan otot 3,0 umum 4,0 umum 13,8 sangat umum gangguan ginjal dan saluran kemih peningkatan kreatinin darah 8,2 umum 19,9 sangat umum 42,2 sangat umum peningkatan urea darah 0,8 kadang-kadang 10,1 sangat umum 36,7 sangat umum hematuria 10,0 sangat umum 5,1 umum 5,2 penyakit sistemik yang umum dan berbagai reaksi di tempat pemberian kelemahan 10,8 sangat umum 35,4 sangat umum 49,1 sangat umum menggigil 2,0 umum 10,8 sangat umum 13,5 sangat umum oedema 21,0 sangat umum 48,4 sangat umum 67,5 sangat umum hernia 4,5 umum 11,6 sangat umum 12,1 sangat umum ketidaknyamanan 2,4 umum 5,1 umum 9,0 umum nyeri 9,8 umum 46,6 sangat umum 42,2 sangat umum demam 18,6 sangat umum 52,3 sangat umum 56,4 sangat umum *Kejadian buruk yang dilaporkan setelah pemberian intravena.
Deskripsi reaksi obat merugikan yang dipilih
Infeksi
Peningkatan risiko infeksi bakteri, virus, dan jamur (beberapa di antaranya dapat menyebabkan kematian) pada semua pasien yang menerima terapi imunosupresif, termasuk infeksi yang disebabkan oleh obat infeksi oportunistik dan reaktivasi virus laten (lihat [Tindakan Pencegahan]). Risiko meningkat dengan meningkatnya beban imunosupresif (lihat [Perhatian]). Infeksi yang paling serius adalah sepsis dan peritonitis. Infeksi oportunistik yang paling umum pada pasien yang menerima produk ini dalam kombinasi dengan agen imunosupresif lainnya adalah kandidiasis mukokutan kulit, sitomegalovirulinaemia/sindrom dan infeksi virus herpes simpleks. Proporsi pasien dengan sitomegalovirusemia/sindrom adalah 13,5%.
Keganasan
Pasien yang menerima produk ini dalam kombinasi dengan agen imunosupresif lainnya memiliki peningkatan risiko limfoma dan keganasan lainnya, terutama keganasan kulit (lihat [PRECAUTIONS]).
Dalam data keamanan 3 tahun pada penerima transplantasi ginjal dan jantung, tidak ada perubahan yang tidak diinginkan dalam kejadian keganasan yang diamati dibandingkan dengan data 1 tahun. Pada penerima transplantasi hati, semua ditindaklanjuti selama lebih dari 1 tahun dan kurang dari 3 tahun.
Dalam uji klinis suportif untuk penolakan transplantasi ginjal refrakter pengobatan, kejadian limfoma adalah 3,9% pada tindak lanjut rata-rata 42 bulan.
Gangguan sistem darah dan limfatik
Gangguan hematologi termasuk leukopenia, anemia, trombositopenia dan pansitopenia adalah risiko yang diketahui terkait dengan mescaline dan dapat menyebabkan atau berkontribusi pada perkembangan infeksi dan perdarahan (lihat [PRECAUTIONS]).
Penyakit pada sistem gastrointestinal
Gangguan sistem gastrointestinal yang paling serius adalah ulserasi dan perdarahan, yang diketahui merupakan risiko yang terkait dengan produk ini. Dalam uji klinis penting, ulkus oral, esofagus, lambung, duodenum, dan usus yang umumnya dipersulit oleh perdarahan, serta muntah darah, feses hitam, gastritis hemoragik, dan kolitis, sering dilaporkan. Namun demikian, gangguan pencernaan yang paling umum adalah diare, mual dan muntah. Pemeriksaan endoskopi pasien dengan diare yang terkait dengan produk ini telah mengungkapkan kasus atrofi vili usus yang terisolasi (lihat [Tindakan Pencegahan]).
Penyakit sistemik dan berbagai reaksi di tempat pemberian
Reaksi merugikan yang sangat umum dilaporkan dalam uji coba pivotal adalah oedema, termasuk oedema perifer, wajah dan skrotum. Nyeri muskuloskeletal, termasuk mialgia dan nyeri leher dan punggung, juga telah dilaporkan sebagai reaksi merugikan yang sangat umum.
Populasi Khusus
Anak-anak (antara usia 3 bulan dan 18 tahun)
Dalam sebuah studi klinis terhadap 100 pasien anak berusia antara 3 bulan dan 18 tahun, jenis dan frekuensi reaksi obat yang merugikan setelah pemberian 600 mg / m2 morte-makrolat secara oral dua kali sehari secara keseluruhan serupa dengan yang diamati pada pasien dewasa yang diberi 1 g produk ini secara oral dua kali sehari. Namun, efek samping terkait pengobatan berikut ini, yang terjadi pada frekuensi ≥10% pada anak-anak, lebih sering terjadi pada populasi anak-anak, terutama pada anak-anak di bawah usia 6 tahun, dibandingkan dengan frekuensi efek samping terkait pengobatan pada orang dewasa: diare, leukopenia, sepsis, infeksi dan anemia.
Pasien lanjut usia (≥65 tahun)
Risiko infeksi tertentu (termasuk penyakit invasif jaringan sitomegalovirus), kemungkinan perdarahan gastrointestinal dan oedema paru meningkat pada orang tua dibandingkan dengan orang muda, terutama pada pasien yang menerima produk ini sebagai bagian dari rejimen imunosupresif gabungan (lihat [Perhatian]).
Pengalaman pasca pemasaran
Reaksi obat yang merugikan didaftar menurut klasifikasi organ sistemik di MedDRA dan klasifikasi frekuensi yang sesuai untuk setiap reaksi obat yang merugikan diperkirakan berdasarkan konvensi berikut: sangat umum (≥1/10); umum (≥1/100 hingga <1/10); sesekali (≥1/1.000 hingga <1/100); jarang (≥1/10.000 hingga <1/1.000) ; sangat langka (<1/10.000).
Reaksi obat yang merugikan yang diidentifikasi dalam pengalaman pasca pemasaran
Reaksi obat yang merugikan
(MedDRA)
Sistem Organ Klasifikasi Insidensi (%) Frekuensi Klasifikasi Infeksi dan Penyakit Menular Infeksi Protozoa N/A Kadang-kadang 2 Tumor jinak, ganas, dan tumor yang tidak diketahui sifatnya (termasuk kistik dan polipoid) Tumor limfatik N/A Kadang-kadang 2 Gangguan limfoproliferatif N/A Kadang-kadang 2 Gangguan sistem hematologi dan limfatik Anemia aplastik eritrositik saja N/A Kadang-kadang 2 Kegagalan sumsum tulang N/A Kadang-kadang 2 Gangguan sistem gastrointestinal Pankreatitis 1.801 Gangguan sistem kekebalan tubuh yang umum Reaksi hipersensitivitas 3.101 Hipogammaglobulinemia yang umum 0.401 Gangguan pernapasan, toraks, dan mediastinum yang sesekali Bronkiektasis N/A Sesekali 2 Penyakit paru-paru interstitial 0.201 Fibrosis paru yang sesekali 0.401 Gangguan vaskular dan limfovaskular yang sesekali Limfokista N/A Sesekali 21 Insidensi tertinggi yang diamati selama uji klinis penting
2 Klasifikasi frekuensi ADR yang diamati dalam pengaturan pasca-pemasaran hanya didefinisikan sebagai batas atas interval kepercayaan 95% yang dihitung berdasarkan jumlah total pasien yang terpapar produk dalam uji coba penting.
Infeksi.
Infeksi serius yang mengancam jiwa seperti meningitis dan endokarditis infektif telah dilaporkan sesekali dan ada bukti insiden yang lebih tinggi dari jenis infeksi tertentu seperti tuberkulosis dan infeksi mikobakteri atipikal.
Leukoencephalopathy multifokal progresif (PML) dan nefropati virus BK telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan produk ini (lihat [Perhatian]).
Gangguan bawaan dan selama kehamilan, masa nifas dan perinatal.
Lihat ([Penggunaan pada wanita hamil dan menyusui]) untuk informasi lebih lanjut.
Studi nefritis lupus
Studi ALMS (Aspreva Lupus Management Study/NCT00377637), sebuah studi multisenter global terkontrol acak prospektif tentang mortifikasi nefritis lupus, dilakukan di luar negeri. Rincian penelitian ini dapat ditemukan di bagian Uji Klinis.
Informasi keamanan yang disajikan dalam bagian ini adalah untuk semua kejadian buruk yang terjadi setelah subjek diobati dengan obat dalam uji klinis dan belum tentu ada hubungan sebab akibat antara kejadian buruk dan pengobatan.
Studi periode induksi
Sebanyak 184 pasien diobati dengan MMF oral (morte-macrolide) dan 180 pasien diobati dengan CTX intravena (siklofosfamid) selama periode pengobatan induksi.
Hasil keamanan
Tidak ada perbedaan signifikan yang terlihat dalam proporsi kejadian buruk antara kedua kelompok (96,2% pada kelompok MMF dan 95,0% pada kelompok CTX). Jenis efek samping yang paling umum adalah infeksi (68,5% pada kelompok MMF dan 61,7% pada kelompok CTX) dan penyakit pada sistem gastrointestinal (61,4% pada kelompok MMF dan 66,7% pada kelompok CTX). kejadian diare masing-masing 28,3% dan 12,8% pada kelompok MMF dan CTX, tanpa perbedaan statistik antara kedua kelompok. 27,7% dan 22,8% pasien pada kelompok MMF dan CTX masing-masing Setidaknya satu kejadian buruk serius terjadi pada 27,7% dan 22,8% pasien masing-masing pada kelompok MMF dan CTX: jenis kejadian buruk serius yang paling sering dilaporkan pada kedua kelompok pengobatan adalah infeksi, dengan insiden 12,0% dan 10,0% masing-masing pada kelompok MMF dan CTX; insiden gangguan gastrointestinal adalah 4,3% dan 1,7% masing-masing pada kelompok MMF dan CTX, dan insiden gangguan ginjal dan kemih masing-masing adalah 4,3% dan 1,7%. Terdapat 24 (13,0%) dan 13 (7,2%) penarikan diri karena efek samping pada kelompok MMF dan CTX, masing-masing. 9 (4,9%) dan 5 (2,8%) kematian tercatat pada kelompok MMF dan CTX, masing-masing, tanpa perbedaan yang signifikan secara statistik. Pada kelompok MMF, 7 (3,8%) kematian disebabkan oleh infeksi, 1 (0,5%) kematian disebabkan oleh penyakit paru interstitial dan penyebab kematian tidak diketahui pada 1 (0,5%) kasus. Pada kelompok CTX, terjadi 2 (1,1%) kematian akibat infeksi dan 2 (1,1%) kematian akibat SLE. 7/9 kematian (77,8% pasien yang meninggal) pada kelompok MMF terjadi di Asia. Penyakit dasar yang parah (GFR 30 ml/menit/1,73 m2 pada 32 pasien) serta penyakit SLE berat yang mendasari dan gejala pernapasan yang memburuk dengan cepat adalah kemungkinan penyebab perbedaan ini. Analisis menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam kejadian kematian, efek samping serius dan infeksi antara kelompok MMF dan CTX.
Studi periode pemeliharaan
Selama periode pemeliharaan, total 226 pasien yang akhirnya mencapai remisi setelah terapi induksi dialokasikan secara acak untuk menerima pengobatan, 115 pasien menerima formulasi oral MMF dan 111 pasien menerima formulasi kapsul oral AZA (azathioprine).
Hasil keamanan
Kejadian efek samping selama pengobatan serupa pada kedua kelompok: 98,3% (113 pasien) pada pasien yang diobati dengan MMF dan 97,3% (108 pasien) pada pasien yang diobati dengan AZA. Efek samping yang paling umum pada kedua kelompok adalah infeksi, yang terjadi pada 79,1% pasien dalam kelompok MMF dan 78,4% pasien dalam kelompok AZA, dan pada 9,6% pasien dalam kelompok MMF dan 11,7% pasien dalam kelompok AZA. Jumlah pasien dengan setidaknya 1 kejadian buruk serius lebih rendah daripada kelompok AZA, tetapi tidak berbeda secara statistik (masing-masing 23,5% dan 33,3% pada kelompok MMF dan AZA).
kontraindikasi]
Produk ini dikontraindikasikan pada orang dengan hipersensitivitas yang diketahui terhadap morte-malcophenolate, mescaline atau salah satu komponen produk ini.
Produk ini dikontraindikasikan pada wanita hamil.
Produk ini dikontraindikasikan pada wanita usia subur yang tidak menggunakan metode kontrasepsi yang efektif.
Produk ini dikontraindikasikan pada wanita yang sedang menyusui.
Perhatian]
Perhatian: Bila produk ini digunakan untuk pengobatan nefritis lupus, produk ini harus diberikan oleh spesialis yang berpengalaman dalam pengobatan nefritis lupus.
Tidak boleh dikonsumsi setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada kemasan.
Simpan obat jauh dari jangkauan anak-anak.
Limfoma dan tumor lainnya.
Pasien yang menerima terapi imunosupresif, termasuk pemberian bersama, yang menerima produk ini sebagai terapi imunosupresif parsial berada pada peningkatan risiko pengembangan limfoma dan keganasan lainnya, terutama pada kulit (lihat [REAKSI ADVERSE]). Risiko ini terkait dengan intensitas dan durasi imunosupresi, tetapi tidak terkait dengan agen imunosupresif tertentu.
Karena meningkatnya risiko kanker kulit pada pasien, paparan sinar matahari dan sinar UV harus dikurangi dengan mengenakan pakaian pelindung atau tabir surya dengan faktor pelindung yang tinggi.
Infeksi.
Penekanan sistem kekebalan tubuh yang berlebihan dapat meningkatkan kerentanan terhadap infeksi, termasuk infeksi oportunistik bersyarat, infeksi mematikan dan sepsis. Infeksi tersebut termasuk reaktivasi virus laten, seperti virus hepatitis B atau C, atau infeksi yang disebabkan oleh polyomavirus. Kasus hepatitis yang disebabkan oleh reaktivasi virus hepatitis B atau C pada pembawa virus hepatitis yang diobati dengan obat imunosupresif telah dilaporkan.
Kasus leukoencephalopathy multifokal progresif (PML) yang terkait dengan virus JC telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan produk ini, dan beberapa kasus berakibat fatal. PML biasanya muncul dengan hemiparesis ringan, apatis, kebingungan, gangguan kognitif dan ataksia. Kasus-kasus yang dilaporkan umumnya memiliki faktor risiko PML, termasuk terapi imunosupresif dan defisiensi imun. Pada pasien yang mengalami imunosupresi, dokter harus mempertimbangkan untuk mengambil diagnosis banding PML pada pasien yang melaporkan gejala neurologis dan juga harus mencari saran ahli spesialis dari ahli saraf.
Nefropati terkait virus BK telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan produk ini setelah transplantasi ginjal dan infeksi ini dapat menimbulkan konsekuensi serius, kadang-kadang menyebabkan kegagalan transplantasi ginjal. Pemantauan pasien dapat membantu mengidentifikasi risiko mereka mengembangkan nefropati terkait virus BK. Pasien dengan tanda-tanda nefropati terkait virus BK yang dikonfirmasi harus dipertimbangkan untuk pengurangan dosis imunosupresif mereka.
Darah dan sistem kekebalan tubuh.
Neutropenia berat [jumlah neutrofil (ANC) < 0,5 x 103/mL] diamati pada 2,0% dan 3,6% penerima transplantasi ginjal dan hati yang diobati dengan 3 g produk ini setiap hari, masing-masing. Pasien harus menjalani tes hitung darah lengkap yang diselesaikan setiap minggu selama bulan pertama pengobatan dengan produk ini; dua kali sebulan selama bulan kedua dan ketiga pengobatan; dan kemudian setiap bulan hingga satu tahun. Kehadiran neutropenia harus dipantau secara khusus (lihat [Tindakan Pencegahan]: Tes laboratorium). Perkembangan neutropenia mungkin terkait dengan produk ini, tetapi mungkin juga terkait dengan obat yang diberikan bersama, infeksi virus atau kombinasi penyebab. Jika neutropenia (ANC <1,3 × 103/mL) berkembang, hentikan pemberian produk ini atau kurangi dosis dan pantau dengan cermat (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI]). Waktu yang paling sering diamati untuk mencegah neutropenia pada pasien dengan penolakan transplantasi ginjal atau hati adalah 31 sampai 180 hari setelah transplantasi.
Aplasia sel darah merah murni (PRCA) telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan produk ini dalam kombinasi dengan agen imunosupresif lainnya. Mekanisme produk ini menyebabkan PRCA tidak jelas; peran agen imunosupresif lainnya sebagai co-applicant dalam menyebabkan PRCA dalam terapi imunosupresif juga tidak jelas. Dalam beberapa kasus, PRCA telah ditemukan reversibel karena dosis produk ini dikurangi atau dihentikan. Namun demikian, pada penerima transplantasi, mengurangi efek imunosupresif dapat menempatkan cangkok pada peningkatan risiko penolakan.
Pasien yang menerima produk ini harus disarankan untuk segera melaporkan tanda-tanda infeksi, ekimosis yang tidak terduga, perdarahan, penekanan sumsum tulang lainnya atau gejala gastrointestinal.
Donor darah.
Pasien tidak boleh mendonorkan darah selama pengobatan dan setidaknya selama 6 minggu setelah penghentian produk ini.
Vaksinasi.
Pasien harus diberitahu bahwa vaksinasi mungkin kurang efektif bila diberikan bersamaan dengan pengobatan ini. Vaksin hidup yang dilemahkan juga harus dihindari (lihat [Interaksi Obat]). Vaksinasi influenza bermanfaat. Untuk vaksinasi influenza, peresepan harus mengacu pada pedoman nasional.
Gastrointestinal.
Produk ini telah dikaitkan dengan peningkatan insiden reaksi merugikan gastrointestinal, termasuk ulserasi gastrointestinal yang jarang terjadi, perdarahan, dan perforasi, sehingga harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit gastrointestinal aktif.
Secara teoritis, karena merupakan inhibitor hypoxanthine mononucleotide dehydrogenase (IMPDH), maka harus dihindari pada pasien dengan cacat genetik yang langka pada hypoxanthine-guanine phosphate ribosyltransferase (HGPRT), seperti sindrom Le-Ny dan sindrom Kelley-Seegmiller.
Interaksi.
Perhatian diperlukan saat beralih dari rejimen imunosupresif kombinasi yang mengandung produk ini, karena beberapa obat dapat mempengaruhi sirkulasi hati-usus MPA, misalnya beralih dari siklosporin ke tacrolimus, sirolimus atau belacip dapat menghindari gangguan pada sirkulasi hati-usus MPA.
atau sebaliknya, dapat menyebabkan perubahan dalam paparan MPA (lihat [Interaksi Obat]).
Pemantauan obat terapeutik MPA mungkin diperlukan saat mengganti terapi kombinasi (misalnya, dari siklosporin ke tacrolimus atau sebaliknya) atau untuk memastikan imunosupresi yang memadai pada pasien dengan risiko kekebalan yang tinggi (misalnya, risiko penolakan, terapi antibiotik, penambahan atau penghapusan obat yang berinteraksi).
Perhatian harus dilakukan saat menggabungkan produk ini dengan jenis obat lain yang mengganggu sirkulasi hati-usus MPA (misalnya, abciximide, sevelamer, antibiotik) karena obat ini dapat mengurangi konsentrasi plasma dan kemanjuran produk ini (lihat [Interaksi Obat]). Sevelamer dan agen pengikat non-kalsium fosfat lainnya harus diaplikasikan 2 jam setelah pemberian produk ini untuk meminimalkan efeknya pada penyerapan MPA.
Kombinasi produk ini dengan azathioprine tidak dianjurkan karena keduanya dapat menyebabkan myelosupresi dan tidak ada studi klinis yang telah dilakukan pada pemberian bersama ini.
Gunakan pada populasi khusus.
Pasien geriatri.
Pasien lansia berisiko lebih tinggi mengalami infeksi tertentu (termasuk penyakit invasif jaringan sitomegalovirus), kemungkinan perdarahan gastrointestinal dan efek samping seperti edema paru daripada pasien yang lebih muda (lihat [REAKSI ADVERSE]).
Wanita hamil dan menyusui.
Produk ini dikontraindikasikan pada wanita hamil dan menyusui (lihat [Obat untuk Wanita Hamil dan Menyusui]).
Donasi sperma
Pasien pria tidak boleh mendonorkan sperma selama pengobatan dan selama 90 hari setelah penghentian produk ini.
Penyalahgunaan dan ketergantungan zat.
Tidak ada data yang tersedia yang menunjukkan potensi penyalahgunaan dan ketergantungan obat dengan produk ini.
Efek pada kemampuan mengemudi dan penanganan mesin.
Produk ini mungkin memiliki efek sedang pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin.
Pasien harus disarankan untuk menggunakan produk ini dengan hati-hati saat mengemudi atau mengoperasikan mesin jika mereka mengalami reaksi obat yang merugikan seperti kantuk, kebingungan, pusing, tremor, atau hipotensi selama pengobatan dengan produk ini (lihat [REAKSI ADVERSE]).
Wanita dan pria yang berpotensi melahirkan anak.
Kesuburan
Produk ini dikontraindikasikan pada wanita usia subur yang tidak menggunakan metode kontrasepsi yang sangat efektif (lihat [Kontraindikasi]). Malformasi (termasuk anophthalmia, anencephaly dan hydrocephalus) diamati pada generasi pertama keturunan tikus betina yang menerima morte-macrolide yang diberikan secara oral, tetapi tidak ada toksisitas ibu yang diamati. Tidak ada efek pada kesuburan yang diamati pada tikus jantan yang menerima pemberian morte-mescaline.
Tes kehamilan
Pasien wanita yang berpotensi melahirkan anak harus memiliki tes kehamilan serum atau urin negatif dengan sensitivitas minimal 25 mlU / mL sebelum memulai pengobatan dengan produk ini. tes kedua harus dilakukan 8 hingga 10 hari setelah tes awal. Pasien harus melakukan tes kehamilan ulang selama tindak lanjut rutin. Dokter harus mendiskusikan semua hasil tes kehamilan dengan pasien. Pasien harus sepenuhnya menyadari bahwa mereka perlu segera berkonsultasi dengan dokter mereka jika mereka hamil.
Kontrasepsi
Wanita
Produk ini dikontraindikasikan pada wanita usia subur yang tidak menggunakan metode kontrasepsi yang sangat efektif (lihat [Kontraindikasi]).
Pasien wanita yang berpotensi melahirkan anak harus sepenuhnya menyadari peningkatan risiko kehilangan kehamilan dan cacat bawaan sebelum memulai pengobatan dengan produk ini dan harus berkonsultasi dengan dokter mereka untuk mendapatkan nasihat tentang kontrasepsi dan kehamilan. Pasien wanita yang berpotensi melahirkan anak disarankan untuk menggunakan dua metode kontrasepsi yang dapat diandalkan, termasuk setidaknya satu metode yang sangat efektif, atau untuk memilih pantang sebagai tindakan kontrasepsi, sebelum memulai pengobatan dengan produk ini, selama pengobatan dan selama 6 minggu setelah penghentian pengobatan. Ini juga termasuk pasien dengan riwayat infertilitas dan pasien yang telah menjalani histerektomi tidak memerlukan kontrasepsi.
Pria
Terdapat data klinis terbatas mengenai paparan ayah terhadap produk ini. Data ini tidak menunjukkan peningkatan risiko malformasi atau keguguran setelah ayah terpapar mescaline.
Data non-klinis menunjukkan bahwa dosis mescaline yang ditransfer ke pasangan yang berpotensi hamil melalui air mani adalah 1/30 dari konsentrasi non-teratogenik pada hewan dan 1/200 dari konsentrasi teratogenik terendah pada hewan. oleh karena itu, risiko kerusakan melalui air mani dianggap dapat diabaikan. Namun demikian, efek genotoksik teramati dalam penelitian pada hewan di mana paparannya kira-kira 2,5 kali paparan terapeutik pada manusia. Oleh karena itu, risiko efek genotoksik pada sel sperma tidak dapat sepenuhnya dikecualikan.
Karena data yang tidak mencukupi untuk mengecualikan risiko bahaya pada janin yang dikandung selama atau setelah perawatan ayah, tindakan pencegahan berikut direkomendasikan.
Dianjurkan agar pasien pria yang aktif secara seksual menggunakan kondom untuk kontrasepsi selama pengobatan dan setidaknya selama 90 hari setelah penghentian pengobatan. Kondom diindikasikan baik untuk pasien pria dengan kapasitas reproduksi dan untuk pasien pria setelah vasektomi, karena mungkin juga ada risiko konsepsi yang terkait dengan pasien pria setelah vasektomi. Selain itu, pasangan wanita dari pasien pria disarankan untuk menggunakan metode kontrasepsi yang sangat efektif selama pengobatannya dan setidaknya selama 90 hari setelah dosis terakhir produk ini diberikan.
Informasi pasien.
Berikan instruksi dosis lengkap kepada pasien dan juga informasikan kepada mereka tentang kemungkinan peningkatan risiko gangguan limfoproliferatif dan keganasan tertentu lainnya.
Beritahukan kepada pasien bahwa mereka akan diminta untuk menjalani tes laboratorium berulang selama pengobatan dengan produk ini.
Informasikan kepada wanita usia subur bahwa ketika produk ini digunakan selama kehamilan, mungkin ada peningkatan risiko keguguran selama 3 bulan pertama dan juga peningkatan risiko cacat lahir dan bahwa mereka harus menggunakan kontrasepsi yang efektif.
Mendiskusikan rencana kehamilan dengan pasien wanita usia subur.
Wanita usia subur harus menggunakan kontrasepsi yang sangat efektif (kedua tindakan) selama 4 minggu sebelum mulai menerima produk ini dan juga harus terus menggunakan kontrasepsi selama 6 minggu setelah pengobatan dengan produk ini dihentikan (lihat [Penggunaan pada wanita hamil dan menyusui]).
Pasien yang berencana untuk hamil tidak boleh diobati dengan produk ini kecuali pengobatan yang tidak berhasil dengan agen imunosupresif lainnya.
Tes laboratorium.
Hitung darah lengkap harus diselesaikan setiap minggu selama bulan pertama pengobatan, dua kali sebulan selama bulan kedua dan ketiga pengobatan, dan kemudian setiap bulan hingga satu tahun.
[Untuk wanita hamil dan menyusui].
Lihat [PRECAUTIONS] untuk kesuburan, tes kehamilan dan kontrasepsi.
Efek teratogenik: Klasifikasi kehamilan D (klasifikasi FDA)
Penelitian pada hewan telah menunjukkan toksisitas reproduksi dari produk ini. Dalam studi toksikologi reproduksi hewan, terjadi peningkatan insiden resorpsi janin dan malformasi ketika tidak ada toksisitas ibu. Berdasarkan konversi luas permukaan tubuh, tikus betina dan kelinci betina menerima dosis morte-makrolida (MMF) yang setara dengan 0,02 hingga 0,9 kali dosis manusia yang diterima oleh penerima transplantasi ginjal. Malformasi yang terjadi pada keturunan tikus termasuk anophthalmia, anophthalmia dan hidrosefalus. Malformasi yang terjadi pada keturunan kelinci termasuk ektopia jantung, ektopia ginjal, hernia diafragma dan hernia umbilikalis.
Wanita hamil
Karena potensi mutagenik dan teratogenik produk ini, penggunaannya dikontraindikasikan selama kehamilan (lihat [Kontraindikasi]). Ini adalah teratogen manusia dan meningkatkan risiko aborsi spontan (terutama pada awal kehamilan) dan dapat menyebabkan malformasi kongenital jika paparan ibu terjadi selama kehamilan (lihat [Post-marketing Experience]). Tingkat aborsi spontan yang dilaporkan pada pasien hamil yang diobati dengan mortifikasi dengan mortifikasi adalah 45-49% menurut literatur medis, sedangkan pada penerima transplantasi organ padat yang diobati dengan agen imunosupresif lainnya, tingkat aborsi spontan yang dilaporkan adalah 12-33%.
Tingkat malformasi kongenital pada janin yang lahir hidup, termasuk malformasi multipel pada neonatus individu, adalah 23-27% pada pasien hamil yang diobati dengan morte-makrolimus, menurut literatur yang dipublikasikan. Pada populasi total, angka malformasi janin lahir hidup adalah 2%; pada penerima transplantasi organ padat yang diobati dengan agen imunosupresif selain morte-mescaline, angka malformasi janin lahir hidup adalah sekitar 4-5%.
Malformasi kongenital, termasuk malformasi multipel, telah dilaporkan pasca-pemasaran pada anak-anak pasien yang diobati dengan kombinasi morte-mescaline dan agen imunosupresif lainnya selama masa kehamilan.
Efek samping terkait malformasi yang paling sering dilaporkan, seperti dijelaskan di bawah ini, adalah
- Kelainan wajah, (misalnya bibir sumbing, langit-langit sumbing, kelainan bentuk rahang kecil dan jarak mata yang melebar)
- Anomali telinga, (misalnya perkembangan telinga luar/tengah yang tidak normal atau tidak ada) dan anomali mata (misalnya cacat jaringan okular, mikroftalmia)
- Anomali jari, (misalnya polidaktili, sindaktili, jari pendek, jari kaki pendek)
- Kelainan jantung, (misalnya cacat septum atrium, cacat septum ventrikel)
- Malformasi esofagus, (misalnya atresia esofagus)
- Kelainan bentuk neurologis, (misalnya spina bifida)
Hasil di atas konsisten dengan hasil studi teratogenisitas pada tikus dan kelinci di mana resorpsi embrio dan malformasi terjadi, tetapi tidak ada toksisitas maternal yang terjadi.
Pengiriman: Keamanan produk ini untuk digunakan selama pengiriman belum ditetapkan.
Laktasi.
Studi pada tikus telah menemukan bahwa obat ini dapat dikeluarkan dari susu. Namun, tidak diketahui apakah obat ini disekresikan ke dalam ASI pada manusia. Produk ini dikontraindikasikan pada wanita menyusui karena dapat menyebabkan reaksi merugikan yang serius pada bayi menyusui (lihat [Kontraindikasi]).
[Penggunaan Anak].
Berdasarkan data farmakokinetik dan keamanan pada anak-anak setelah transplantasi ginjal, dosis yang dianjurkan adalah 600 mg/m2 dua kali sehari (hingga maksimum 1 g dua kali sehari) per dosis oral morte-makrolida (lihat [Dosis], [Reaksi yang Merugikan], [Uji Klinis] dan [Farmakologi dan Toksikologi]).
Keamanan dan kemanjuran pada pasien anak yang menerima allograft hati belum ditetapkan.
Keamanan dan efikasi pada pasien anak dengan lupus nefritis saat ini belum memadai. Tidak dianjurkan untuk digunakan pada anak-anak.
[Penggunaan Geriatri].
Uji klinis produk ini tidak menyertakan cukup banyak orang lanjut usia berusia 65 tahun atau lebih tua untuk menentukan apakah efek pada orang tua berbeda dengan orang yang lebih muda. Pengalaman klinis lain yang dilaporkan juga belum menetapkan perbedaan efektivitas antara orang tua dan orang muda. Secara keseluruhan, dosis pada lansia harus dipilih dengan hati-hati karena berkurangnya fungsi ginjal, jantung dan hati dan aplikasi gabungan obat lain pada lansia dibandingkan dengan orang yang lebih muda. Reaksi yang merugikan mungkin lebih umum terjadi pada orang tua daripada orang yang lebih muda.
Lihat [DOSIS], [REAKSI ADVERSE] dan [PERHATIAN].
Interaksi Obat]
Penghambat polimerase DNA (asiklovir, gansiklovir)
Asiklovir: Konsentrasi plasma dari asam mescaline glukuronida fenolized glucuronide (MPAG) dan asiklovir meningkat dengan pemberian produk ini dan asiklovir secara bersamaan dibandingkan dengan obat itu sendiri. Potensi persaingan antara kedua obat untuk sekresi dari tubulus ginjal ada karena konsentrasi plasma MPAG meningkat dengan adanya gangguan ginjal dan konsentrasi asiklovir juga meningkat, sehingga kemungkinan konsentrasi plasma kedua obat akan lebih meningkat.
Gansiklovir: Berdasarkan hasil studi dosis yang direkomendasikan dari dosis tunggal morte-makrolida oral dan gansiklovir intravena, dan efek gangguan ginjal yang diketahui pada farmakokinetik produk ini (lihat [Farmakokinetik] dan [Perhatian]) dan gansiklovir, diharapkan bahwa pemberian bersama agen-agen ini (mekanisme persaingan untuk sekresi tubular ginjal) akan menghasilkan peningkatan konsentrasi MPAG dan gansiklovir. Tidak ada perubahan substansial dalam farmakokinetik MPA yang diharapkan dan tidak diperlukan penyesuaian dosis produk ini. Pada pasien dengan gangguan ginjal, produk ini harus dipantau secara hati-hati saat diberikan bersama dengan gansiklovir atau prodrugnya, seperti valgansiklovir.
Antasida dan penghambat pompa proton (PPI)
Pengurangan paparan MPA dapat diamati dengan pemberian produk ini secara bersamaan dan antasida (misalnya magnesium hidroksida dan aluminium hidroksida) atau penghambat pompa proton (termasuk lansoprazole dan pantoprazole). Namun demikian, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat penolakan cangkok atau kehilangan cangkok ketika membandingkan pasien yang menggunakan penghambat pompa proton bersamaan dengan mereka yang tidak menggunakan penghambat pompa proton bersamaan. Berdasarkan data ini, hasil ini dapat diekstrapolasikan ke semua antasida, karena pengurangan paparan MPA lebih kecil ketika produk ini dan magnesium hidroksida atau aluminium hidroksida dikonsumsi bersamaan daripada ketika produk ini dan PPI dikonsumsi bersamaan.
Agen pengkelat
Koleramida: Pada subjek normal yang sehat, AUC MPA berkurang sekitar 40% ketika dosis tunggal 1,5 g produk ini diberikan selama 4 hari sebelumnya dengan dosis 4 g setiap kali, 3 kali sehari. Perhatian diperlukan saat menggabungkan produk ini dengan obat yang mempengaruhi sirkulasi hati dan usus (lihat [Perhatian]).
Sevelamer: Penggunaan gabungan Sevelamer dan produk ini mengurangi Cmax dan AUC0-12 MPA masing-masing sebesar 30% dan 25%, pada pasien dewasa dan anak-anak (lihat [Perhatian]). Data ini menunjukkan bahwa Sevelamer dan agen pengikat fosfat bebas kalsium lainnya harus diberikan 2 jam setelah pemberian produk ini untuk meminimalkan efeknya pada penyerapan MPA.
Imunosupresan
Siklosporin A: Farmakokinetik siklosporin A (CsA) tidak terpengaruh oleh produk ini. Namun, pada penerima transplantasi ginjal, penggunaan gabungan produk ini dan siklosporin A, yang mengganggu sirkulasi hati-usus MPA, mengurangi MPA sebesar 30-50% dibandingkan dengan pasien yang menerima dosis yang sama dari produk ini dalam kombinasi dengan sirolimus atau belazepam. Sebaliknya, pasien yang beralih dari siklosporin A ke imunosupresan yang tidak mengganggu sirkulasi hati-usus MPA akan mengharapkan perubahan dalam paparan MPA.
Tacrolimus: Penggunaan gabungan tacrolimus dan produk ini tidak berpengaruh pada AUC atau Cmax MPA pada pasien yang menjalani transplantasi hati. Hasil serupa diamati dalam penelitian terbaru pada penerima transplantasi ginjal.
Pada penerima transplantasi ginjal, ditemukan bahwa produk ini tidak mengubah konsentrasi tacrolimus.
Namun, pada penerima transplantasi hati, AUC tacrolimus meningkat sekitar 20% setelah beberapa dosis produk ini (1,5 g per dosis, dua kali sehari) diberikan kepada penerima tacrolimus.
Antibiotik
Rifampisin: Setelah koreksi dosis, penurunan 70% dalam paparan MPA (AUC0-12h) diamati pada pasien yang diberi rifampisin dalam kombinasi dengan transplantasi jantung-paru tunggal. Oleh karena itu, dianjurkan bahwa ketika menggabungkan obat ini, tingkat paparan MPA dipantau dan dosis produk ini disesuaikan untuk mempertahankan kemanjuran klinis.
Antibiotik yang membersihkan bakteri penghasil beta-glukuronidase di usus kecil (misalnya, aminoglikosida, sefalosporin, fluoroquinolon, dan penisilin) dapat mengganggu sirkulasi enterohepatik MPAG / MPAG / MPA, yang selanjutnya mengakibatkan berkurangnya paparan sistemik terhadap MPA (lihat [Tindakan Pencegahan], [Interaksi]).
Informasi tentang ketersediaan antibiotik berikut ini.
Ciprofloxacin atau asam klavulanat amoksisilin: Konsentrasi dosis awal (palung) MPA telah dilaporkan menurun sebesar 54% pada hari pemberian setelah pemberian oral ciprofloxacin atau asam klavulanat amoksisilin pada penerima transplantasi ginjal. Efek ini cenderung berkurang dengan pemberian antibiotik yang berkelanjutan dan menghilang setelah penghentian obat. Perubahan tingkat dosis awal mungkin tidak secara akurat mencerminkan paparan sistemik terhadap MPA, sehingga relevansi klinis dari pengamatan ini tidak jelas.
Norfloksasin dan metronidazol: Setelah satu kali pemberian produk ini, kombinasi norfloksasin dan metronidazol menghasilkan penurunan 30% pada AUC0-48 MPA. Pemberian bersama produk ini dengan salah satu antibiotik saja tidak memiliki efek pada paparan sistemik terhadap MPA.
Methotrexate/sulfamethoxazole: Kombinasi methotrexate/sulfamethoxazole tidak berpengaruh pada paparan sistemik terhadap MPA (AUC, Cmax).
Kontrasepsi oral
Farmakokinetik kontrasepsi oral tidak terpengaruh oleh pemberian bersama obat ini. 18 studi pada wanita dengan psoriasis selama 3 siklus menstruasi telah menunjukkan bahwa obat ini (1 g dua kali sehari) dalam kombinasi dengan etinilestradiol (0,02-0,04 mg) dan levonorgestrel (0,05-0,20 mg), deprenilen (0,15 mg) atau pregnenolon (0,05-0,10 mg) Tidak ada efek signifikan pada kadar serum progesteron, LH dan FSH dengan pemberian bersama kontrasepsi oral tipe I, menunjukkan bahwa produk ini mungkin tidak berpengaruh pada penekanan ovarium dengan kontrasepsi oral.
Interaksi lainnya
Pemberian bersama obat yang menghambat glukosilasi MPA dapat meningkatkan paparan MPA (misalnya, peningkatan 35% dalam MPA AUC0-∞ ketika diberikan bersama dengan esaconazole). Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan ketika obat tersebut dikombinasikan dengan produk ini.
Kombinasi dengan temisartan mengurangi konsentrasi MPA sekitar 30%. Temisartan dapat mengubah eliminasi MPA dengan meningkatkan ekspresi PPAR γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ), yang kemudian mengarah pada peningkatan ekspresi dan aktivitas UGT1A9, sehingga meningkatkan glukosilasi. Ketika membandingkan kejadian penolakan cangkok, kejadian kegagalan cangkok atau reaksi yang merugikan pada pasien yang diberikan produk ini dalam kombinasi dengan dan tanpa temisartan, tidak ada hasil klinis interaksi obat-obat farmakokinetik (DDI) yang diamati.
Kombinasi produk ini dengan probenesid menghasilkan peningkatan 3 kali lipat dalam plasma MPAG AUC dalam uji coba monyet. Oleh karena itu, semua obat lain yang diketahui disekresikan dari tubulus ginjal dapat bersaing dengan MPAG dan oleh karena itu meningkatkan konsentrasi plasma MPAG dan obat lain yang disekresikan melalui tubulus ginjal.
Vaksin hidup: Vaksin hidup tidak boleh digunakan pada pasien dengan gangguan respons imun. Respons antibodi terhadap vaksin lain juga dapat berkurang.
[Overdosis obat].
Overdosis morte-malciprate telah dilaporkan dalam uji klinis dan pengalaman pasca pemasaran. Banyak dari kasus-kasus ini tanpa efek samping. Dalam kasus overdosis di mana kejadian buruk dilaporkan, kejadian buruk tersebut berada dalam profil keamanan obat yang diketahui.
Diperkirakan bahwa overdosis morte-mescaline dapat mengakibatkan penekanan berlebihan pada sistem kekebalan tubuh dan meningkatkan kerentanan terhadap infeksi dan myelosupresi (lihat [Perhatian]). Hentikan produk atau kurangi dosis jika terjadi penurunan neutrofil (lihat [Perhatian]).
MPA tidak dibersihkan dengan hemodialisis; namun, sejumlah kecil MPAG dapat dibersihkan jika konsentrasi plasma MPAG tinggi (> 100 μg / ml.) Atau, MPA dapat dihilangkan oleh agen pengikat asam empedu, seperti abciximide, dengan meningkatkan sekresi obat (lihat [Farmakokinetik]).
Farmakologi dan Toksikologi
Efek farmakologis
Mortylmacrolate (MMF) adalah turunan 2-etil ester dari mescaline (MPA), penghambat yang ampuh, selektif, non-kompetitif, reversibel dari hypoxanthine mononucleotide dehydrogenase (IMPDH), yang menghambat jalur sintesis klasik nukleotida guanin, proliferasi limfosit T dan B yang diinduksi oleh mitogen dan stimulus allo-spesifik, dan produksi antibodi oleh B produksi antibodi limfosit, menghambat glikosilasi limfosit dan glikoprotein monosit dan oleh karena itu menghambat masuknya leukosit ke dalam situs peradangan dan penolakan cangkok. Ini tidak menghambat respons awal aktivasi sel mononuklear darah perifer, seperti produksi interleukin-1 dan interleukin-2, tetapi menghambat sintesis DNA dan respons proliferasi yang dihasilkan dari respons awal ini.
Studi toksikologi
Genotoksisitas.
Hasil positif untuk uji limfoma tikus morte-makrolida / timidin kinase dan uji mikronukleus in vivo pada tikus, hasil negatif untuk analisis mutasi mikroba, analisis konversi gen ragi, dan uji penyimpangan kromosom pada sel ovarium hamster Cina.
Toksisitas reproduksi.
Tidak ada efek signifikan yang terlihat pada kesuburan pada tikus jantan dengan mortifikasi pada 20 mg / kg / d, yang merupakan 0,1 kali dosis yang direkomendasikan secara klinis untuk transplantasi ginjal dan 0,07 kali dosis untuk transplantasi jantung, sebagaimana diekstrapolasi dari luas permukaan tubuh. Dalam uji reproduksi dan kesuburan pada tikus betina, tidak ada efek toksik yang diamati pada betina dengan dosis 4,5 mg/kg/d. Malformasi (terutama kepala dan mata) terlihat pada generasi F1, 0,02 kali dosis yang direkomendasikan secara klinis untuk transplantasi ginjal dan 0,01 kali dosis untuk transplantasi jantung. Tidak ada efek signifikan pada generasi F1 atau kesuburan keturunan yang terlihat.
Karsinogenisitas.
Tidak ada karsinogenisitas yang terlihat pada tikus yang diberi ester mortifamol secara oral selama 104 minggu dengan dosis hingga 180 mg/kg/hari, yaitu 0,5 kali dosis yang direkomendasikan secara klinis untuk transplantasi ginjal (2 g/d) dan 0,3 kali dosis untuk transplantasi jantung (3 g/d). Pada tikus yang diberikan secara oral selama 104 minggu dengan dosis 15 mg/kg/hari, tidak ada karsinogenisitas yang teramati, yaitu 0,08 kali dosis yang direkomendasikan secara klinis untuk transplantasi ginjal dan 0,05 kali dosis untuk transplantasi jantung.
[Farmakokinetik].
Setelah pemberian oral atau intravena, morte-mescaline dengan cepat dan sepenuhnya dimetabolisme menjadi metabolit aktif MPA, yang dengan cepat dan sebagian besar diserap sepenuhnya secara oral. MPA dimetabolisme menjadi bentuk asam mescaline glukuronida fenol (MPAG), yang tidak aktif secara farmakologis. Prodrug morte-mescaline terdeteksi di dalam tubuh selama pemberian intravena dan konsentrasi morte-mescaline berada di bawah batas bawah kuantifikasi (0,4 μg/ml) ketika injeksi dihentikan atau dalam waktu yang singkat setelah pemberian oral (sekitar 5 menit).
Penyerapan: Ketersediaan hayati absolut rata-rata dari mescaline morte oral pada 12 sukarelawan sehat setara dengan 94% dari injeksi obat penenang (AUC menurut MPA). Pada penerima transplantasi ginjal yang diberikan beberapa dosis hingga 3 g per hari, area di bawah kurva konsentrasi plasma (AUC) MPA menunjukkan peningkatan sebanding dengan dosis (lihat tabel parameter farmakokinetik di bawah).
Pada penerima transplantasi ginjal yang diberikan 1,5 g dua kali sehari, makanan (27 g lemak, 650 kalori) tidak berpengaruh pada tingkat penyerapan (menurut AUC MPA). Namun, makanan mengurangi Cmax MPA sebesar 40% (lihat [dosis]).
Distribusi: Rata-rata (± standar deviasi) volume distribusi MPA intravena dan oral yang jelas pada 12 sukarelawan sehat masing-masing adalah 3,6 (± 1,5) dan 4,0 (± 1,2) L / kg. 97% MPA terikat pada albumin plasma pada konsentrasi yang sesuai dengan tingkat klinis. Nilai ini tergantung pada fungsi ginjal; perubahan dalam pengikatan albumin setelah inisiasi pengobatan dapat menjelaskan sifat farmakokinetik MPA yang tidak mulus. Pada konsentrasi normal MPAG pada penerima transplantasi ginjal yang stabil, 82% MPAG terikat pada albumin plasma; namun, pada konsentrasi MPAG yang tinggi (terlihat pada pasien dengan gangguan ginjal dan fungsi cangkok yang tertunda setelah transplantasi ginjal), pengikatan MPA ke albumin menurun karena MPAG dan MPA bersaing untuk mengikat albumin. Rasio rata-rata konsentrasi radioaktivitas darah terhadap plasma adalah sekitar 0,6, yang menunjukkan bahwa MPA dan MPAG tidak terdistribusi secara luas ke komponen seluler darah.
Efek reagen lain pada pengikatan MPA pada serum albumin atau protein plasma dievaluasi dalam studi in vitro, dan asam salisilat (pada 25 mg / dL dalam serum albumin) dan MPAG (pada ≥460 μg / mL dalam protein plasma) meningkatkan proporsi MPA bebas. Pada konsentrasi di atas yang ditemui di klinik, siklosporin A, digoksin, naproksen, prednison, tretinoin, imunosupresan, teofilin, toluenesulfonilurea, dan warfarin tidak meningkatkan proporsi MPA bebas. konsentrasi MPA hingga 100 μg / mL tidak berpengaruh pada pengikatan protein warfarin, digoksin, dan tretinoin, tetapi mengurangi pengikatan teofilin dari 53% menjadi 45% dan natrium fenitoin. dari 90% menjadi 87%.
Metabolisme: Setelah pemberian oral atau intravena, morte-mescaline sepenuhnya dimetabolisme menjadi produk aktif MPA, yang dimetabolisme menjadi MPA setelah pemberian oral sebelum penyerapan sistemik. MPA terutama dikonversi menjadi asam mescaline glukuronida fenolik (MPAG) oleh glukuronidase, yang tidak aktif secara farmakologis. In vivo, MPAG dikonversi menjadi MPA melalui sirkulasi hati-usus. komponen 2-hydroxyethylmorpholine berikut juga terdeteksi dalam urin sukarelawan sehat setelah pemberian oral morte-malcophenolate: N- (2-karboksimetil) -morfolin, N- (2-hidroksietil) -morfolin dan N- (2-hidroksietil) -morfolin teroksidasi di N-terminus.
Puncak kedua dalam konsentrasi MPA plasma diamati 6 hingga 12 jam setelah pemberian dosis. Pemberian abciximide secara bersamaan (4 g, 3 kali sehari) mengurangi AUC MPA sekitar 40% (terutama mengurangi konsentrasi obat di bagian terminal kurva AUC). Fenomena ini menunjukkan bahwa sirkulasi hati-usus meningkatkan konsentrasi plasma MPA.
Pada pasien dengan gangguan ginjal, konsentrasi plasma metabolit morte-makrolida meningkat, dengan peningkatan 50% pada MPA dan peningkatan 3 hingga 6 kali lipat pada MPAG.
Pembersihan: Hanya sejumlah kecil yang diekskresikan dalam urin sebagai MPA (kurang dari 1% dari dosis, dapat diabaikan). Setelah pemberian oral morte-makrolida radiolabel, dosis radioaktif asli sepenuhnya pulih, dengan 93% dari dosis yang diberikan dipulihkan dalam urin dan 6% dalam feses. Mayoritas (sekitar 87%) dosis diekskresikan dalam urin sebagai MPAG. Pada konsentrasi yang diterapkan secara klinis, MPA dan MPAG biasanya tidak dibersihkan dengan hemodialisis. Namun, sejumlah kecil MPAG dapat dibersihkan dengan hemodialisis pada konsentrasi plasma MPAG yang tinggi (> 100 μg/mL). Agen pengikat asam empedu, seperti abciximide, dapat mengurangi area di bawah kurva MPA dengan mempengaruhi sirkulasi obat hepatik-usus (lihat [Overdosis obat]).
Rata-rata (± standar deviasi) waktu paruh dan klirens plasma MPA adalah 17,9 (± 6,5) jam dan 193 (± 48) mL / menit untuk pemberian oral dan 16,6 (± 5,8) jam dan 177 (± 31) mL / menit untuk pemberian intravena, masing-masing.
Farmakokinetik pada sukarelawan sehat, transplantasi ginjal dan penerima transplantasi hati: Parameter farmakokinetik MPA ditunjukkan di bawah ini sebagai sarana (± standar deviasi) untuk dosis tunggal morte-makrolida pada sukarelawan sehat dan beberapa dosis pada transplantasi ginjal dan penerima transplantasi hati. MPA AUC kira-kira 20-41% lebih rendah dan Cmax rata-rata 32-44% lebih rendah pada penerima transplantasi ginjal dan transplantasi hati pada periode awal pascatransplantasi (dalam waktu 40 hari pascatransplantasi) dibandingkan dengan periode akhir pascatransplantasi (3-6 bulan pascatransplantasi).
Pada penerima transplantasi ginjal yang diberikan morte-mescaline intravena (1g per dosis, infus 2 jam, dua kali sehari selama 5 hari) tepat setelah transplantasi, MPA AUC sekitar 24% lebih tinggi daripada yang diberikan secara oral dengan dosis yang sama. AUC MPA rata-rata pada penerima transplantasi hati yang diberikan morte-mescaline secara intravena 1 g dua kali sehari, diikuti dengan pemberian oral 1,5 g dua kali sehari, serupa dengan yang diberikan setelah transplantasi ginjal 1 g dua kali sehari.
Relawan sehat (dosis tunggal), penerima transplantasi ginjal dan transplantasi hati (dosis ganda)
Parameter farmakokinetik setelah pemberian morte-makrolida
Regimen dosis Dosis dan rute Tmax
(h) Cmax
(μg/mL) Total AUC
(μg-h/mL) Relawan sehat
(dosis tunggal) 1g/oral 0,80
(±0.36)
(n=129) 24.5
(±9.5)
(n=129) 63.9
(±16.2)
(n=117) Penerima transplantasi ginjal
(dosis harian sekunder) Dosis dan rute waktu pasca transplantasi Tmax (jam) Cmax (μg/mL) AUC antara dosis sekunder (0-12 jam) (μg-h/mL) 5 hari 1g/IV 1,58
(±0.46)
(n=31) 12.0
(±3.82)
(n=31) 40.8
(±11.4)
(n=31) 6 hari 1g/oral 1,33
(±1.05)
(n=31)10.7
(±4.83)
(n=31) 32.9
(±15.0)
(n=31) Awal (dalam 40 hari) 1g/oral 1,31
(±0.76)
(n=25) 8.16
(±4.50)
(n=25) 27.3
(±10.9)
(n=25) Awal (dalam 40 hari) 1,5g/oral 1,21
(±0.81)
(n=27) 13.5
(±8.18)
(n=27) 38.4
(±15.4)
(n=27) Terlambat (>3 bulan) 1,5g/oral 0,90
(±0.24)
(n=23) 24.1
(±12.1)
(n=23) 65.3
(±35.4)
(n=23) Penerima transplantasi hati
(Dosis harian kedua) Waktu pasca transplantasi Dosis dan rute Tmax (jam) Cmax (μg/mL) AUC antara dosis kedua (0-12 jam) (μg-h/mL) 4-9 hari 1g/IV 1,50
(±0.517)
(n=22) 17.0
(±12.7)
(n=22)34.0
(±17.4)
(n=22) Awal (5 sampai 8 hari) 1,5g/oral 1,15
(±0.432)
(n=20) 13.1
(±6.76)
(n=20) 29.2
(±11.9)
(n=20) Terlambat (>6 bulan) 1,5g/oral 1,54
(±0.51)
(n=6) 19.3
(±11.7)
(n=6)49.3
(±14.8)
(n=6) Nilai AUC (0-12 jam) diekstrapolasi dari data sampel pada 4 jam dan 2 tablet 500 mg secara bioekivalen dengan 4 tablet 250 mg.
Menurut literatur asing, farmakokinetik morte-makrolat telah dipelajari pada pasien dengan nefritis lupus. Profil farmakokinetik MPA pada pasien dengan lupus nefritis mirip dengan yang dilaporkan pada pasien transplantasi (termasuk variabilitas yang tinggi dalam paparan obat aktif yang diamati), tetapi lebih kompleks pada pasien dengan lupus nefritis karena perubahan fungsi ginjal yang tidak dapat diprediksi.
Farmakokinetik pada populasi khusus: nilai rata-rata berikut (± standar deviasi) digunakan untuk menunjukkan parameter farmakokinetik MPA pada resipien yang tidak ditransplantasikan dengan gangguan ginjal atau gangguan hati yang menerima dosis oral tunggal mortilmakrolat.
Gangguan ginjal
(jumlah pasien) Dosis Tmax
(h) Cmax
(μg/mL) AUC (0-96 jam) (μg-h/mL) Relawan sehat
GFR>80mL/min/1.73m2
(n=6) 1g0.75
(±0.27)25.3
(±7.99)45.0
(±22,6) Gangguan ginjal ringan
GFR50~80mL/min/1.73m2
(n=6) 1g0.75
(±0.27)26.0
(±3.82)59.9
(±12,9) Gangguan ginjal sedang
GFR 25-49 mL/menit/1,73m2
(n=6) 1g0.75
(±0.27)19.0
(±13.2)52.9
(±25,5) Gangguan ginjal berat
GFR<25mL/min/1.73m2
(n=7) 1g1.00
(±0.41)
16.3
(±10.8)78.6
(±46,4) Kerusakan hati
(jumlah pasien) Dosis Tmax (jam) Cmax
(μg/mL) AUC (0-48 jam) (μg-h/mL) Relawan sehat
(n=6) 1g0.63
(±0.14)24.3
(±5.73)29.0
(±5,78) Fibrosis hati alkoholik
(n=18) 1g0.85
(±0.58)22.4
(±10.1) 29.8
(±10.7)
Pasien dengan gangguan ginjal
Dalam studi dosis tunggal (6 per kelompok), subjek sukarelawan dengan gangguan ginjal kronis yang parah (laju filtrasi glomerulus (GFR) kurang dari 25ml / menit / 1.73m2) memiliki AUC plasma MPA 28-75% lebih tinggi daripada sukarelawan dan sukarelawan normal yang sehat dengan gangguan ginjal ringan (GFR & gt; 80mL / menit / 1.73m2). Juga AUC MPAG adalah 3-6 kali lebih tinggi pada subjek sukarelawan dengan gangguan ginjal yang parah daripada sukarelawan normal yang sehat setelah dosis tunggal, yang konsisten dengan pengetahuan kami bahwa MPAG dihilangkan oleh ginjal. tidak ada data yang tersedia tentang keamanan peningkatan jangka panjang dalam MPAG.
AUC MPA plasma untuk dosis intravena tunggal 1 g pada orang dengan gangguan ginjal kronis yang parah (GFR kurang dari 25 ml / menit / 1,73m2) adalah 62,4 (± 19,3) μg-h / mL (n = 4). Metabolisme beberapa dosis morte-makrolida belum dipelajari pada pasien dengan gangguan ginjal kronis yang parah (lihat [Perhatian] dan [Dosis]). Data dari penelitian pada pasien dengan lupus nefritis dengan gangguan ginjal berat terbatas dan pemantauan konsentrasi obat terapeutik pada pasien dengan lupus nefritis dengan GFR <30 mL/menit dianjurkan.
AUC rata-rata MPA (0-12 jam) pada pasien dengan fungsi cangkok yang tertunda setelah transplantasi ginjal serupa dengan pasien pasca operasi dengan fungsi cangkok normal. Peningkatan sementara rasio bebas MPA plasma atau peningkatan konsentrasi dapat terjadi pada pasien dengan fungsi cangkok yang tertunda, tetapi tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan fungsi cangkok yang tertunda. AUC rata-rata MPAG (0-12 jam) 2-3 kali lebih tinggi pada pasien dengan fungsi cangkok yang tertunda setelah transplantasi ginjal dibandingkan dengan mereka yang memiliki fungsi cangkok normal (lihat [Perhatian] dan [Dosis]).
Pada 8 pasien dengan cangkok primer yang tidak berfungsi setelah transplantasi ginjal, konsentrasi MPAG plasma terakumulasi 6 hingga 8 kali lipat dan konsentrasi MPA terakumulasi 1 hingga 2 kali lipat setelah 28 hari pemberian dosis ganda.
Farmakokinetik morte-makrolida tidak diubah oleh hemodialisis. Hemodialisis biasanya tidak membersihkan MPA dan MPAG, tetapi sejumlah kecil MPAG dapat melewati hemodialisis pada konsentrasi plasma MPAG yang tinggi (> 100 μg / mL).
Pasien dengan kerusakan hati
Delapan belas kasus sirosis alkoholik dan enam sukarelawan sehat berpartisipasi dalam studi dosis tunggal (1g secara oral), yang menunjukkan parameter farmakokinetik yang serupa pada sukarelawan sehat dan mereka yang menderita sirosis alkoholik, menunjukkan bahwa glukuronidasi hati MPA relatif tidak terpengaruh oleh penyakit hati parenkim. Namun, penting untuk dicatat bahwa untuk alasan yang tidak diketahui, AUC pada sukarelawan sehat dalam uji coba ini 50% lebih rendah daripada sukarelawan sehat dalam uji coba lainnya, sehingga sulit untuk membandingkan antara sukarelawan sehat dan pasien sirosis alkoholik. Penyebab lain penyakit hati seperti sirosis bilier primer mungkin memiliki efek yang berbeda. 6 pasien dengan kerusakan hati yang parah akibat sirosis alkoholik (kurang dari 0,2% dari dosis dalam tes napas aminopyrine) diberi dosis tunggal (1 g diberikan secara intravena) dan MMF dengan cepat dikonversi menjadi MPA. MPA AUC adalah 44,1 (± 15,5) μg-h / mL.
Anak-anak (usia ≤18 tahun)
Parameter farmakokinetik MPA dan MPAG dievaluasi pada 55 anak (usia 1-18 tahun) yang menerima mortifikasi dengan mortifikasi setelah transplantasi alogenik dengan dosis 600 mg/m2 secara oral dua kali sehari. parameter farmakokinetik MPA ditunjukkan pada tabel di bawah ini.
Parameter farmakokinetik MPA pada usia yang berbeda dan pada waktu yang berbeda setelah allografting (rata-rata ± standar deviasi)
Usia (jumlah kasus) Waktu Waktu puncak
(h) Cmax setelah koreksi dosisa (μg/mL) AUC setelah koreksi dosisa (0-12 jam) (μg-h/mL) 1 sampai 2 tahun (6) d
1 sampai 6 tahun (17)
6 sampai 12 tahun (16)
12 sampai 18 tahun (21) Awal (7 hari) 3,03 (4,70)
1.63 (2.85)
0.94 (0.546)
1.16 (0.830) 10.3 (5.80)
13.2 (7.16)
13.1 (6.30)
11.7 (10.7) 22.5 (6.66)
27.4 (9.54)
33.2 (12.1)
26,3 (9,14)b 1 sampai 2 tahun (4)d
1 sampai 6 tahun (15)
6 ~ 12 tahun (14)
12 sampai 18 tahun (17) Terlambat (3 bulan) 0,725 (0,276)
0.989 (0.511)
1.21 (0.532)
0.978 (0.484) 23.8 (13.4)
22.7 (10.1)
27.8 (14.3)
17.9 (9.57) 47.4 (14.7)
49.7 (18.2)
61.9 (19.6)
53,6 (20,3)c 1 sampai 2 tahun (4)d
1 sampai 6 tahun (12)
6 ~ 12 tahun (11)
12 sampai 18 tahun (14) Terlambat (9 bulan) 0,604 (0,208)
0.869 (0.479)
1.12 (0.462)
1.09 (0.518) 25.6 (4.25)
30.4 (9.16)
29.2 (12.6)
18.1 (7.29) 55.8 (11.6)
61.0 (10.7)
66.8 (21.2)
56,7 (14,0) a Dosis disesuaikan hingga setara dengan 600 mg/m2
b n=20
c n=16
d Subkelompok 1 sampai 6 tahun
Nilai AUC MPA rata-rata untuk anak-anak yang menggunakan suspensi morte-mescaline pada 600 mg / m2 dua kali sehari (maksimum 1 g per kapsul dua kali sehari) mirip dengan orang dewasa yang menggunakan kapsul morte-mescaline pada 1 g per kapsul dua kali sehari pada awal setelah transplantasi ginjal. Variabilitas dalam data sangat tinggi. Nilai AUC MPA yang diamati pada orang dewasa pada periode awal pasca transplantasi adalah 45% hingga 53% dari yang diamati pada periode akhir pasca transplantasi (> 3 bulan). Pada anak-anak berusia antara 1 dan 18 tahun, nilai MPA AUC serupa pada periode awal dan akhir pasca transplantasi.
Studi farmakokinetik primaquine pada pasien anak dengan lupus nephritis belum dilakukan.
Jenis kelamin
Data dari beberapa percobaan dikumpulkan untuk melihat apakah ada perbedaan dalam farmakokinetik MPA (dosis disesuaikan agar setara dengan 1 g/m2). Nilai MPA AUC (1-12 jam) adalah 32,0 ± 14,5 (n = 79) dan 36,5 ± 18,8 μg – h / mL (n = 4) masing-masing untuk pria dan wanita; MPA Cmax adalah 9,96 ± 6,19 dan 10,6 ± 5,64 μg / mL untuk pria dan wanita masing-masing. perbedaannya tidak signifikan secara klinis.
Lansia
Tidak ada perubahan dalam farmakokinetik morte-mescaline dan metabolitnya yang telah diamati pada penerima transplantasi lansia dibandingkan dengan penerima transplantasi yang lebih muda.
[Penyimpanan].
Simpan di tempat kering di bawah 30°C.
Pengemasan
Obat padat dalam botol plastik: 100 kapsul/botol, 120 kapsul/botol, 500 kapsul/botol.
Kemasan aluminium-plastik, 10 kapsul/piring, 2 piring per kotak, 4 piring
[Tanggal kedaluwarsa
18 bulan
【Standar Eksekusi】 [Berlaku selama] 18 bulan
【Nomor Persetujuan】
Otentikasi Obat Negara H20070081
[Pemegang otorisasi pemasaran
Nama Perusahaan: Hanhui Pharmaceuticals Company Limited
Perusahaan Farmasi Hanhui Terbatas
Alamat terdaftar: No. 2, Haizheng Road, Kota Xukou, Distrik Fuyang, Kota Hangzhou, Provinsi Zhejiang
Kode Pos: 311404
Nomor telepon: 400-6236717
Nomor Fax: 021-53897501
Produsen
Nama Perusahaan: Zhejiang HISUN Pharmaceutical Co.
ZHEJIANG HISUN PHARMACEUTICALS CO, LTD.
Alamat Produksi: No.1, Haisheng Avenue, Distrik Jiaojiang, Kota Taizhou, Provinsi Zhejiang
Kode Pos: 318000
Nomor telepon: 4001180618
Nomor Fax: 0576-88827887
Alamat web: www.hisunpharm.com