Tumor Stroma Gastrointestinal (GIST) adalah sekelompok tumor yang berasal dari jaringan mesenkim saluran pencernaan dan merupakan mayoritas tumor mesenkim saluran pencernaan. Sebagai konsep yang relatif baru, tumor mesenkim harus mencakup apa yang sebelumnya dikenal sebagai “tumor otot polos gastrointestinal” atau “sarkoma otot polos gastrointestinal”. Namun demikian, konsep tumor otot polos gastrointestinal atau sarkoma sebagai tumor yang berasal dari mesenkim belum dikesampingkan, kecuali bahwa dalam diagnosis klinikopatologi saat ini, tumor semacam itu hanya merupakan sebagian kecil tumor yang berasal dari mesenkim di saluran pencernaan. Oleh karena itu, sekarang kita harus mengubah konsep tumor yang berasal dari mesenkim gastrointestinal dari tumor otot polos menjadi tumor mesenkim gastrointestinal.
(i) Sejarah penelitian dan nomenklatur
Tumor yang berasal dari mesenkim pada saluran pencernaan hanya merupakan sebagian kecil dari tumor saluran pencernaan, tetapi beragam dan kompleks secara morfologis. Di masa lalu, banyak tumor sel gelendong pada saluran pencernaan yang bercampur dengan serabut otot polos atau bundel saraf sering didiagnosis sebagai tumor yang berasal dari otot polos atau tumor neurogenik karena keterbatasan teknik patologis. Mayoritas dari ini sekarang dianggap sebagai tumor mesenkim positif c-kit atau CD34 positif menyerupai Interstitial Cells of Cajal (ICC), definisi tumor mesenkim gastrointestinal saat ini, dengan hanya sejumlah kecil tumor yang berasal dari otot polos atau neurogenik.
Pada tahun 1960, Matin dkk. pertama kali melaporkan enam kasus tumor sel bulat atau poligonal yang kaya sitoplasma pada dinding lambung, yang dinamai tumor otot polos epiteloid lambung; pada tahun 1962, Stout melaporkan 69 kasus tumor mesenkim lambung, yang disebut “tumor otot polos tipe ganjil” atau “otot polos”. Pada tahun 1969, klasifikasi tumor WHO menyebutnya epithelioid smooth muscleoblastoma, dan meskipun ada keraguan bahwa tidak ada bukti otot polos yang dapat ditemukan pada mikroskop elektron, namun tidak ada cukup perhatian yang diberikan padanya. GIST didefinisikan untuk mencakup semua tumor sel gelendong pada saluran pencernaan yang tidak diketahui perilaku biologis dan asalnya. Pada tahun 1998, Kindblon dkk. menunjukkan bahwa GIST mirip dengan sel Cajal yang mengelilingi pleksus interoseus di saluran pencernaan, dengan ekspresi positif gen c-kit, CD117 dan CD34. ICC adalah sel pacu jantung gastrointestinal, dan oleh karena itu, juga disebut sebagai tumor sel pacu jantung gastrointestinal (GIST). (Tumor Sel Pacu Saluran Cerna (GIPACT). Namun, GIST dapat terjadi di luar saluran pencernaan, seperti di omentum mayor dan mesenterium, dan sel tumor GIST tidak memiliki fungsi ICC, sehingga sekarang diperkirakan bahwa GIST mungkin tidak berasal dari ICC tetapi dari sel prekursor (sel induk mesenkim) yang homolog dengan ICC, yang juga dapat menjelaskan ekspresi fokus penanda miogenik pada beberapa sel tumor. Oleh karena itu, sebagian besar penulis saat ini tidak setuju dengan penggunaan nomenklatur GIPACT sebagai pengganti nomenklatur GIST. Nomenklatur GIST lebih tepat pada tahap ini.
(ii) Ciri-ciri patologis
1. Morfologi kasar
Tumor ini bervariasi dalam ukuran dari 0,2cm hingga 44cm dan berasal dari lapisan otot intrinsik dinding saluran pencernaan, dan dapat tumbuh intraluminal, ekstraluminal atau keduanya. Oleh karena itu, menurut lokasi tubuh utama tumor, dapat diklasifikasikan ke dalam jenis saluran pencernaan intraluminal, intramural, dumbbell, ekstraluminal dan intra-abdominal. Sebagian besar tumor berbentuk buncit, terdefinisi dengan baik, keras dan gembur; permukaan potongan seperti daging dan berwarna abu-abu-merah, dengan perubahan sekunder seperti pendarahan, nekrosis dan perubahan kistik di bagian tengahnya. Jumlah tumor mungkin banyak.
2. Ciri-ciri histologis
GIST terutama terdiri dari sel spindel dan sel epiteloid, yang keduanya dapat muncul pada tumor yang berbeda pada saat yang sama, tetapi dengan berbagai variasi morfologi. Mereka dapat dibagi menjadi tipe sel spindel, tipe sel epiteloid dan tipe sel campuran spindel dan epiteloid menurut jumlah kedua jenis sel tersebut. Susunan sel tumor juga beragam, dengan susunan fasciculated dan lamellar yang mendominasi. Morfologi lambung dan usus halus sangat bervariasi, sedangkan rektum kurang begitu bervariasi, dengan sebagian besar selnya merupakan tipe sel gelendong dan tersusun dalam bundel yang bersilangan. Sel-sel tumor tidak terdiferensiasi secara merata dan mungkin tampak sebagai sel vakuolasi dengan ujung nuklir dan sel seperti cincin.
3. Fitur imunohistokimia
Studi imunohistokimia GIST telah menunjukkan bahwa CD117 (c-kit) dan CD34 adalah penanda penting. 80-100% GIST menunjukkan ekspresi CD117 yang menyebar, sementara sel otot polos dan serabut saraf tidak mengekspresikan CD117. 60-80% GIST menunjukkan ekspresi positif CD34 yang menyebar, dan GIST jinak menunjukkan ekspresi CD34 yang lebih tinggi. Ekspresi CD34 bersifat spesifik dan sangat berharga dalam membedakan GIST dari tumor otot polos atau tumor yang berasal dari neurogenik, dan ketika CD34 diekspresikan secara positif, CD117 sering juga diekspresikan secara positif. Selain itu, GIST juga dapat mengekspresikan penanda miogenik atau neurogenik seperti 2-SMA, desim dan S-100. Namun, tingkat kepositifan rendah dan sebagian besar fokal positif.
(iii) Presentasi klinis
GIST adalah tumor yang berasal dari mesenkim yang paling umum dari saluran pencernaan, terhitung 1 hingga 3% dari tumor ganas saluran pencernaan, dengan perkiraan insiden tahunan sekitar 1 hingga 2/10.000, sebagian besar pada pasien paruh baya dan lanjut usia, dan jarang terjadi pada pasien di bawah usia 40 tahun, dengan tidak ada perbedaan signifikan dalam insiden antara pria dan wanita. Sebagian besar GIST terjadi di lambung (50-70%) dan usus kecil (20-30%), kolorektal sekitar 10-20%, esofagus 0-6%, mesenterika, omental dan retroperitoneal jarang terjadi.
Gejala GIST tergantung pada ukuran dan lokasi tumor dan biasanya tidak spesifik. Pendarahan dari saluran pencernaan adalah gejala yang paling umum. Namun, pada esofagus, gejala disfagia juga sering terjadi. Beberapa pasien mengalami perforasi usus, yang dapat meningkatkan risiko implantasi abdomen dan kekambuhan lokal.
Sekitar 11-47% pasien dengan GIST memiliki metastasis pada saat kunjungan pertama mereka. Metastasis terutama di hati dan rongga perut, sementara kelenjar getah bening dan metastasis ekstra-abdominal jarang terjadi bahkan pada pasien yang lebih lanjut. Metastasis dapat terjadi bahkan hingga 30 tahun setelah reseksi tumor primer. GIST usus kecil memiliki tingkat keganasan dan metastasis kelenjar getah bening tertinggi, sementara GIST esofagus kurang ganas. Oleh karena itu, GIST tidak sepenuhnya jinak, atau setidaknya termasuk golongan tumor ganas yang berpotensi ganas.
CT, endoskopi ultrasonografi, dan pencitraan gastrointestinal dapat membantu dalam menentukan ukuran, infiltrasi lokal, metastasis, dan lokasi GIST.
(iv) Diagnosis dan diagnosis banding
Diagnosis awal dapat dibuat berdasarkan manifestasi klinis pasien berupa perdarahan saluran cerna atau dari waktu ke waktu, dikombinasikan dengan temuan tumor non-mukosa pada endoskopi seperti gastroskopi dan kolonoskopi, dan tumor yang terjadi di dinding saluran cerna seperti yang terungkap oleh CT atau ultrasonografi endoskopi. Pencitraan gastrointestinal dapat membantu mendiagnosis lokasi yang tepat dan perkiraan luas tumor dalam saluran pencernaan. Namun, diagnosis klinis tidak cukup untuk memastikan diagnosis GIST, yang pada akhirnya membutuhkan bagian patologis dan hasil imunohistokimia. Fenotipe imunohistokimia khas GIST adalah positif untuk CD117 dan CD34. Hampir 30% kasus positif untuk SMA, dan sebagian kecil positif untuk protein interstitial S-100 dan Desmin. Namun, sebagian kecil kasus (<5%) adalah CD117 negatif dan beberapa tumor non-GIST positif CD117 hadir. Oleh karena itu, diagnosis imunohistokimia GIST tidak mutlak dan perlu dikombinasikan dengan temuan patologis klinis dan umum, dan terkadang imunohistokimia diperlukan untuk menyingkirkan tumor lain. GIST sering kali perlu dibedakan dari tumor-tumor berikut ini, yang sering kali memiliki presentasi klinis yang serupa dengan GIST. 1. Tumor/sarkoma otot polos gastrointestinal Sebagian besar GIST positif secara difus untuk CD117 dan CD34, tanpa ekspresi SMA atau fokal, sedangkan tumor/sarkoma otot polos negatif untuk CD117 dan CD34 dan positif secara difus untuk SMA. 2, Tumor selubung saraf gastrointestinal Ekspresi S-100 hanya ditemukan pada sebagian kecil GIST, sedangkan tumor selubung saraf gastrointestinal secara difus positif untuk S-100 dan negatif untuk CD117 dan CD34. 3. Neuroma otonom saluran pencernaan CD117, CD34, S-100, SMA dan Desmin semuanya diekspresikan secara negatif, dan butiran neurosekresi terlihat pada mikroskop elektron. Selain faktor klinis seperti infiltrasi lokal, metastasis dan kekambuhan, lokasi tumor juga merupakan faktor dalam menentukan keganasan GIST, yang secara umum dikatakan kurang ganas di lambung, esofagus dan rektum, dan lebih ganas di usus kecil dan usus besar. Ukuran tumor dan jumlah divisi nuklir juga merupakan kriteria untuk menentukan keganasan GIST. (lihat tabel di bawah) Tabel Penentuan keganasan GIST Keganasan Ukuran tumor (diameter maksimal, cm) Jumlah divisi nuklir/50 HPF Kelas rendah △ Perut ≤5 ≤5 Usus kecil ≤2 ≤2 Sedang △ Perut 5-10 ≤5 Usus kecil 2 sampai 5 ≤5 Tinggi △△ Perut >10 >5
Usus kecil >5 >5
Catatan: △ Ukuran tumor dan jumlah divisi nuklir harus dipenuhi
Ukuran tumor dan jumlah divisi nuklir dapat dipenuhi oleh salah satunya
(v) Perawatan
Meskipun kemajuan besar telah dicapai baru-baru ini dalam patologi dan penelitian dasar GIST, dan obat kemoterapi baru juga telah diteliti, namun perawatan bedah masih merupakan metode perawatan terbaik untuk mencapai kesembuhan klinis.
1. Perawatan dan prinsip-prinsip bedah
Karena sifat GIST yang berpotensi ganas, pembedahan untuk GIST yang dicurigai secara klinis harus dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip pembedahan tumor ganas. Karena GIST sering rapuh, memiliki suplai darah yang kaya dan bermetastasis melalui darah dan peritoneum, perhatian khusus harus diberikan untuk menghindari pecahnya tumor dan ekstrusi selama pembedahan, dan suplai dan pembuluh balik harus diikat terlebih dahulu untuk GIST usus. Biopsi intraoperatif tidak boleh dilakukan pada kasus yang mencurigakan, kecuali jika tumor tidak dapat disembuhkan.
GIST di lambung dengan diameter < 3 cm harus diangkat secara lokal atau dengan reseksi baji dengan margin minimal 3 cm dari tumor; 3-5 cm harus diangkat dengan reseksi baji atau gastrektomi mayor dengan margin minimal 5 cm dari tumor; yang berdiameter >5 cm harus dioperasi sebagai pembersihan D2 untuk kanker lambung. Untuk GIST rektal, terutama GIST yang lebih rendah, manajemen bedah kadang-kadang sangat sulit, karena sulit untuk menentukan keganasannya sebelum operasi. Pilihan antara pengawetan dan pembesaran anus harus dibuat setelah konsultasi praoperasi penuh. Bagi mereka yang memiliki infiltrasi lokal atau metastasis distal, reseksi organ gabungan harus dilakukan jika pengobatan radikal memungkinkan.
2. Kemoterapi
Kemoterapi konvensional untuk GIST yang diobati sebagai sarkoma otot polos, rejimen yang umum digunakan adalah Adriamycin + Cisplatin (rejimen AD), tingkat remisi klinis <10%, kemanjuran yang buruk. 3. Terapi yang ditargetkan Imatinib: Imatinib, penghambat aktivitas c-kit kinase, telah digunakan di klinik untuk pertama kalinya pada tahun 2000, terutama untuk pasien yang tidak dapat menjalani pembedahan radikal, dan juga telah dilaporkan untuk GIST berisiko tinggi. Ini diterapkan pada 400-800mg/hari selama 12-24 bulan. Studi klinis Fase II telah melaporkan PR sebesar 63% dan SD sebesar 20%; studi klinis Fase III tidak memiliki laporan tindak lanjut jangka panjang, tetapi PFS lebih dari 70% pada 6 bulan telah dilaporkan. Imatinib juga telah digunakan dalam kemoterapi neoadjuvant untuk GIST, dan keberhasilan telah dilaporkan dalam sampel kecil. Sunitinib (Sutent ): Hasil studi baru yang dilaporkan pada Pertemuan Tahunan ASCO 2005 menegaskan bahwa sunitinib, inhibitor tirosin kinase baru, secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup pada pasien tumor mesenkimal gastrointestinal (GIST) yang telah gagal setelah pengobatan imatinib (Gleevec). Meskipun tumor mesenkim gastrointestinal relatif jarang terjadi, namun penelitian ini menyediakan agen investigasi baru untuk pengobatan pasien dengan tumor padat lainnya yang resisten terhadap imatinib. Meskipun imatinib menghambat beberapa jalur reseptor tirosin kinase, mutasi reseptor kinase yang diinduksi oleh pengobatannya sering kali menyebabkan perkembangan resistensi obat. Sunitinib menghambat beberapa jalur tirosin kinase seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan reseptor alfa reseptor faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGFR-α). Demetri dan rekan-rekannya menyelidiki efeknya pada pasien GIST yang tidak lagi diobati dengan imatinib. Mereka melakukan studi klinis terkontrol acak tersamar ganda fase III yang membandingkan sunitinib dengan plasebo pada pasien yang penyakitnya telah berkembang setelah pengobatan imatinib atau yang mengalami kesulitan untuk menoleransi efek sampingnya yang parah, dengan mendaftarkan total 312 pasien, 208 di lengan pengobatan dan 104 di lengan kontrol. Regimen pengobatan adalah 50mg / d secara oral selama empat minggu dengan penghentian dua minggu, dalam kursus enam minggu. Pasien segera dibatalkan jika perkembangan penyakit terdeteksi, atau dalam kasus pasien dalam kelompok plasebo, mereka menerima rejimen pengobatan. Hasil studi sementara menemukan bahwa waktu rata-rata untuk perkembangan tumor adalah 1,5 bulan pada kelompok kontrol dan 6,3 bulan pada kelompok pengobatan, perbedaan yang signifikan secara statistik. Para penyelidik menggunakan pemeriksaan CT dan PET untuk mengevaluasi respons pasien terhadap pengobatan; CT tidak menunjukkan perubahan yang signifikan dalam ukuran lesi primer, tetapi pemindaian PET menunjukkan pengurangan yang signifikan dalam ukuran metastasis. Saat ini, FDA AS telah menyetujui sunitinib untuk tumor mesenkim gastrointestinal yang telah berkembang atau resisten terhadap Gleevec. Efek samping umum sunitinib antara lain: diare, perubahan warna kulit, radang mulut, lemas dan perubahan rasa. Sorafenib: Gelderblom dari Leiden University Medical Centre di Belanda mempresentasikan sebuah studi pada Simposium Onkologi Gastrointestinal ASCO 2009 tentang penggunaan sorafenib dalam pengobatan lini keempat tumor mesenkim gastrointestinal (GIST) setelah kegagalan pengobatan dengan imatinib, sunitinib dan erlotinib. Studi ini menunjukkan bahwa sorafenib terus menunjukkan kemanjuran klinis yang signifikan pada pasien yang telah menjalani beberapa lini pengobatan. (vi) Prognosis Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun secara keseluruhan untuk GIST adalah 35%, dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun sebesar 50-65% untuk reseksi tumor lengkap dan <12 bulan bagi mereka yang tidak dapat direseksi. Lokasi tumor, ukuran, jumlah divisi nuklir dan usia, semuanya terkait dengan prognosis. Gist esofagus memiliki prognosis terbaik, sedangkan gist usus kecil memiliki prognosis terburuk. < p="">