Tumor stroma gastrointestinal (GIST) adalah tumor asal mesenkim yang paling umum di saluran pencernaan dan merupakan entitas klinis yang terpisah dari sarkoma asal miogenik atau neurogenik di saluran pencernaan, yang pertama kali diperkenalkan oleh Mazur et al. pada tahun 1983 dan dikarakterisasi secara molekuler oleh Hirota et al. satu dekade yang lalu. Dalam dekade terakhir, telah ada penelitian mendalam dan kemajuan yang lebih cepat pada asal-usul, ekspresi gen dan mutasi, deteksi metode imunohistokimia (imunohistokimia), diagnosis histologis dan diagnosis dan pengobatan GIST jinak dan ganas, dan prognosis.
1. Kemajuan dalam biologi molekuler
1.1 Definisi histologis
GIST saat ini didefinisikan sebagai histologis yang diperkaya dengan sel spindel, sel epiteloid, sel sesekali atau pleomorfik dalam susunan fasikular, menyebar, secara imunofenotipik mengekspresikan protein KIT (CD117), nestin dan protein yang tidak diketahui fungsinya (ditemukan pada GIST 1, DOGl), secara genetik sering ditemukan gen c-kit dan faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit. Sel-sel Cajal juga dapat mengekspresikan CD34, dan ketika CD117 tidak mengekspresikan CD34 CD34 positif memiliki nilai referensi diagnostik. Protein kinase C-theta (PKC-θ) juga dilaporkan sangat spesifik untuk GIST, bahkan ketika mutasi c-kit dan PDGFRα negatif [2, 3].
1.2 Mutasi gen dan patogenesis
Mutasi pada GIST mencakup mutasi pada proto-onkogen c-kit dan gen PDGFRα. Sebagian besar GIST terjadi dari mutasi pada gen c-kit. Mutasi c-kit terutama terjadi pada ekson 11 (ekson 11) di daerah membran proksimal, diikuti oleh ekson 9 (ekson 9) di daerah membran luar, dan ekson 13, 14, dan 17 (ekson 13, 14, 17) di daerah tirosin juga dapat mengalami mutasi. GIST dengan mutasi ekson 11 dapat ditemukan di usus kecil atau lambung, dan patologinya didominasi sel spindel dan tipe sel campuran. Mutasi ekson 9 mencakup sekitar 3% hingga 21% kasus, dengan mutasi ekson 9 yang sebagian besar terletak di usus kecil. Secara umum, hanya ada satu lokus mutasi c-kit pada tumor tertentu, dan kehadiran dua atau lebih lokus mutasi yang berbeda secara bersamaan sangat jarang terjadi. mutasi c-kit juga terdapat pada GIST yang kurang dari 1 cm, GIST yang teridentifikasi secara insidental, dan ada perdebatan tentang peran onkogenik awal mutasi dalam perkembangan GIST ini [4]. Peran prognostik mutasi c-kit tidak jelas karena ada hasil yang bertentangan. Dari data terbaru, mutasi tipikal dapat diamati pada sekitar 8% hingga 50% tumor besar GIST, dengan frekuensi mutasi sekitar 35%, jauh lebih tinggi dari yang dilaporkan sebelumnya [5, 6].
Mutasi aktivasi pada gen PDGFRα terdapat pada hampir 35% GIST c-kit mutasi-negatif dan mungkin menjadi penyebab lain perkembangan GIST, terutama memainkan peran penting dalam pembentukan tumor pada tumor c-kit mutasi-negatif. mutasi pada PDGFRα baik yang didapat maupun yang tidak berfungsi, dan mutasi dapat terjadi tidak hanya pada jaringan tumor tetapi juga pada jaringan normal. mutasi pada PDGFRα Mutasi PDGFRα sebagian besar terletak di ekson 12 dan 18, yang tidak termasuk mutasi c-kit. mutasi c-kit tidak ada di GIST di mana mutasi PDGFRα hadir. mutasi PDGFRα terjadi sebagian besar di perut, dan pola patologis sebagian besar adalah sel epitel dan campuran, yang kurang ganas.
Sekitar 10%-15% GIST tidak memiliki mutasi pada gen c-kit atau PDGFRα, yaitu GIST “wild-type”, yang mekanismenya tidak diketahui. Diperkirakan bahwa dalam GIST ini, tirosin kinase diaktifkan meskipun tidak ada mutasi c-kit.
1.3 Perilaku biologis
Pada masa-masa awal konsep GIST, banyak literatur menganggap GIST diklasifikasikan sebagai jinak atau ganas. Namun, karena ditemukan di klinik bahwa GIST yang dianggap jinak juga dapat kambuh atau bermetastasis, klasifikasi jinak-ganas ditinggalkan oleh sebagian besar sarjana. GIST sekarang dianggap sebagai tumor dengan perilaku yang berpotensi ganas dan perilaku biologisnya tidak dapat diprediksi. Indikator referensi yang paling berharga adalah ukuran, indeks pembelahan nuklir, dan lokasi anatomi tumor. Sejak kriteria penilaian yang diusulkan oleh Fletcher telah banyak digunakan dalam praktik klinis, ukuran tumor dan jumlah divisi nuklir tetap menjadi indikator yang paling diterima untuk menentukan keganasan GIST. Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian telah menemukan bahwa lokasi tumor juga merupakan prediktor independen dari kekambuhan setelah reseksi GIST primer, dan bahwa keganasan GIST di lokasi yang berbeda tidak sepenuhnya konsisten untuk ukuran tumor yang sama dan jumlah divisi nuklir (tingkat kekambuhan tertinggi setelah GIST usus kecil).
Situs mutasi yang berbeda juga ditemukan berhubungan dengan keganasan pada GIST, dengan mutasi c-kit exon 9 dan 11 memiliki tingkat kekambuhan GIST pasca-operasi yang lebih tinggi, sementara tipe liar memiliki tingkat kekambuhan menengah. Gen pengatur apoptosis IGF dan IGFR telah menjadi topik hangat penelitian onkologi dalam beberapa tahun terakhir. Bracconi et al [13] melaporkan bahwa GIST berisiko tinggi dengan ekspresi faktor pertumbuhan mirip insulin 1/2 (IGF1 dan IGF2) memiliki tingkat kekambuhan yang lebih tinggi setelah operasi. Di Cina, Wang Lin dkk. melaporkan perbedaan yang signifikan dalam tingkat positif IGF1 dan IGF2 antara kelompok jinak, ganas tingkat rendah, dan ganas, menunjukkan bahwa ekspresi IGF yang tinggi menunjukkan peningkatan potensi ganas.
Secara keseluruhan, di antara banyak faktor yang mungkin mempengaruhi, jumlah divisi nuklir adalah prediktor terbaik dari risiko keganasan tumor, dan dikombinasikan dengan ukuran dan lokasi tumor akan memberikan prediksi yang lebih akurat tentang keganasan GIST. Karena penanda molekuler baru terus ditemukan dan disempurnakan, perilaku biologis GIST akan semakin dipahami. Meskipun ada konsensus bahwa semua GIST berpotensi ganas, konsensus ini sekarang dapat berubah seiring dengan kemajuan kita.
2. Kemajuan klinis
2.1 Biopsi pra-operasi
Diagnosis GIST biasanya diperoleh pada biopsi pra-operasi atau pada saat pembedahan darurat. Biopsi bedah transabdominal pada akhirnya harus dipertimbangkan ketika sampel histologis tidak tersedia, terutama pada tumor submukosa kecil yang tidak dapat diperoleh selama biopsi endoskopi. Kebijaksanaan konvensional adalah bahwa biopsi tidak dianjurkan pada GIST karena potensi kerusakan dan penyebaran tumor. Namun demikian, dengan munculnya obat Imatinib yang efektif, biopsi transluminal perkutan dan biopsi bagian beku intraoperatif tersedia apabila tumor diperkirakan tidak dapat dioperasi. Biopsi dapat memberikan diagnosis definitif atau tes untuk c-Kit dan PDGFRα untuk memberikan dasar patologis dan farmakologis untuk pengobatan imatinib lebih lanjut [15], dan edisi 2007 dari pedoman NCCN menunjukkan bahwa pengobatan dengan imatinib setelah biopsi dapat dipertimbangkan selama diperlukan untuk menghindari gangguan fungsional dari operasi. Meskipun pandangan yang berlawanan masih ada[16], semakin banyak ahli bedah yang perlahan-lahan mulai menerima dan menerapkan biopsi pra-operasi.
2.2 Perawatan bedah
Karena kemoterapi dan radioterapi konvensional sangat tidak efektif, dengan kemanjuran umum kurang dari 5%, reseksi bedah adalah satu-satunya metode kuratif untuk GIST. Operasi pertama harus berupa reseksi lengkap tumor, dengan eksisi bedah non-kontak yang mengikuti prinsip-prinsip operasi bebas tumor, serta mencegah kerusakan tumor dan mendapatkan margin negatif (reseksi R0). Karena metastasis kelenjar getah bening jarang terjadi pada GIST dan banyak penelitian retrospektif menunjukkan bahwa diseksi kelenjar getah bening tidak meningkatkan kelangsungan hidup dan mengurangi tingkat kekambuhan, dan tidak ada laporan metastasis kelenjar getah bening yang melompat pada GIST, pembedahan untuk GIST tidak menganjurkan reseksi diperpanjang rutin atau diseksi kelenjar getah bening regional [17, 18]. Apakah pasien dengan margin potongan positif (reseksi R1) harus dioperasi ulang atau diobati dengan terapi ajuvan imatinib juga telah diperdebatkan.
Penggunaan pembedahan invasif minimal termasuk reseksi intra-laparoskopik dan gabungan teknik reseksi laparoskopik dan endoskopik masih kontroversial. Para sarjana domestik dan internasional telah melakukan upaya di bidang ini, dan telah dilaporkan dalam literatur bahwa waktu operasi rata-rata dan rata-rata tinggal di rumah sakit untuk operasi laparoskopi secara signifikan lebih pendek daripada operasi terbuka, dan tingkat kekambuhan tindak lanjut jangka panjang pada dasarnya sama dengan operasi terbuka konvensional [19, 20]. Namun, pada tahun 2005, European Society of Medical Oncology menyarankan bahwa reseksi laparoskopi hanya boleh dipertimbangkan jika tumor berdiameter ≤2 cm untuk menghindari risiko tinggi pecahnya tumor, diseminasi peritoneal, dan metastasis peritoneal pasca operasi [18]. Oleh karena itu, pekerjaan klinis harus didasarkan pada situasi aktual pasien untuk menentukan pendekatan bedah.
Perdebatan tentang reseksi en-bloc terletak pada margin keamanan, yaitu berapa sentimeter dari tumor yang tepat, karena masih ada masalah komorbiditas bedah, fungsi pasca operasi dan toleransi pasien untuk dipertimbangkan, dan tingkat pembedahan harus sesuai, sehingga pilihannya bervariasi dari satu lokasi ke lokasi lainnya.
Jika tumor telah menginvasi atau menginfiltrasi organ yang berdekatan, maka tidak disarankan untuk memisahkan tumor demi reseksi lengkap dan hanya reseksi organ gabungan yang dapat dilakukan. Beberapa ahli percaya bahwa selama reseksi bersih, tingkat kekambuhan lokal pasca operasi serupa antara reseksi viseral gabungan dan reseksi lokal, dan tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan dari beberapa reseksi viseral juga berkurang. Beberapa bahkan mengusulkan reseksi omentum mayor atau diseksi peritoneal untuk pembedahan lengkap.
2.3 Terapi yang ditargetkan
Dengan Imatinib dan Sunitinib masing-masing menjadi pengobatan lini pertama dan kedua standar untuk GIST, GIST telah menjadi paradigma terapi yang ditargetkan untuk tumor padat. Karena imatinib sangat efektif pada GIST stadium lanjut, beberapa uji coba fase III sekarang telah dilakukan untuk pengobatan ajuvan dengan imatinib setelah reseksi GIST primer. Selain imatinib dan sunitinib, pedoman NCCN tidak merekomendasikan obat lain untuk pengobatan GIST.
2.3.1 Imatinib untuk GIST lanjut/progresif
Sebelum munculnya imatinib, prognosis untuk GIST buruk, dengan median OS hanya 9 hingga 18 bulan dalam sebagian besar penelitian, dan kemungkinan penyembuhan hampir nihil bahkan dengan reseksi lengkap lesi. Adopsi imatinib telah menjadi perubahan yang fantastis dalam sejarah alami kekambuhan dan metastasis pada GIST yang resisten terhadap radioterapi dan kemoterapi. Imatinib telah menjadi standar perawatan baru untuk pasien dengan GIST stadium lanjut/progresif.
Berdasarkan hasil S0033 di Amerika Utara dan EORTC62005 di Eropa [21, 22], pedoman NCCN merekomendasikan dosis awal 400 mg / d untuk GIST stadium lanjut / progresif, dan pengobatan dengan imatinib harus dilanjutkan sampai perkembangan penyakit atau intoleransi, bahkan pada pasien yang mencapai CR. Perlu dicatat bahwa meskipun pasien dengan mutasi c-kit ekson 11 lebih sensitif terhadap imatinib, tidak ada manfaat yang signifikan dari penyesuaian dosis pada kelompok pasien ini, sedangkan pasien dengan mutasi c-kit ekson 9 dapat memperoleh manfaat secara signifikan dari peningkatan dosis imatinib [15]. Namun, masih kontroversial apakah penyesuaian dosis imatinib atau peralihan langsung ke sunitinib lebih disukai. Dengan menguji jenis mutasi seperti c-kit dan PDGFRA, terapi obat untuk GIST progresif akan lebih tepat sasaran untuk meminimalkan proporsi resistensi obat primer.
Beberapa penelitian telah menunjukkan efek positif dari perawatan bedah pada pasien dengan GIST progresif setelah terapi neoadjuvant dengan agen TKI [23-26]. Pedoman NCCN juga menyoroti penerapan imatinib untuk terapi neoadjuvant dan kemungkinan perawatan bedah untuk beberapa pasien. Sekarang dianggap bahwa semua pasien tanpa perkembangan yang luas setelah terapi neoadjuvan harus diobati secara agresif dengan pembedahan. Bahkan mereka yang mengalami perkembangan lokal (resistensi obat sekunder) harus dioperasi secara agresif. Tentu saja, dalam kasus perdarahan gabungan, perforasi atau obstruksi, ada indikasi untuk operasi darurat.
Waktu optimal pembedahan setelah terapi neoadjuvan juga masih diperdebatkan. Karena resistensi sekunder biasanya terjadi sekitar 2 tahun setelah pengobatan imatinib, pembedahan biasanya harus dilakukan dalam waktu 2 tahun setelah pengobatan imatinib. Sebagian besar ahli merekomendasikan bahwa pembedahan hanya boleh dipertimbangkan setelah 6-12 bulan penyakit stabil atau remisi setelah pengobatan imatinib, yaitu setelah timbulnya efek maksimal, tetapi sulit untuk menentukan titik efek maksimal dalam praktik klinis. Sebagian besar ahli bedah menekankan reseksi dini bila memungkinkan untuk menghindari hasil pembedahan yang buruk setelah resistensi obat, atau bahkan hilangnya kesempatan pembedahan karena wabah resistensi obat.
Pasien dengan GIST progresif juga dapat mencoba mengonsumsi obat yang ditargetkan sambil menjalani pengobatan lokal seperti intervensi dan frekuensi radio. Penulis memiliki pasien yang mengalami penyusutan ringan lesi dan stabilisasi selama 4 bulan setelah pengobatan dengan Imatinib 600mg/d ditambah embolisasi intervensi. Jika metastasis hati terjadi, reseksi lengkap fokus primer dan metastasis adalah prinsip pertama, dan pengobatan lokal seperti frekuensi radio dan embolisasi arteri hati dipertimbangkan dalam kombinasi dengan fokus yang tidak dapat dioperasi sesuai dengan situasi spesifik.
2.3.2 Pengobatan ajuvan GIST primer dengan imatinib
Meskipun sekitar 85% pasien dengan GIST primer dapat menjalani reseksi bedah radikal, namun tingkat kekambuhan lebih tinggi dari 50% dalam waktu 2 tahun setelah pembedahan, dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun sekitar 50%. Bagaimana mengurangi tingkat kekambuhan setelah reseksi radikal telah menjadi topik yang sulit dan hangat di bidang pengobatan GIST. Meskipun tidak dapat disimpulkan apakah imatinib harus secara rutin digunakan sebagai terapi ajuvan setelah GIST, namun imatinib harus digunakan secara ajuvan pada pasien dengan risiko kekambuhan yang tinggi.
Tiga uji coba fase III internasional besar yang dipimpin oleh ACOSOG, EORTC dan SSG/AIO sedang berlangsung. Uji coba Z9001 ACOSOG AS menunjukkan tingkat kelangsungan hidup satu tahun 97% pada kelompok dosis dibandingkan dengan 83% pada kelompok kontrol. Dalam analisis subkelompok, perbedaannya signifikan pada kelompok risiko sedang dan tinggi dengan tumor >6cm, dan penerapan imatinib untuk terapi ajuvan pasca operasi menghasilkan manfaat yang lebih signifikan dalam RFS (96% vs 67%-86%) [28, 29], sehingga terapi ajuvan pasca operasi telah menjadi konsensus. Zhan Wenhua [30], dan data kontrol historis yang dilaporkan di luar negeri juga menunjukkan pentingnya terapi ajuvan [31], sehingga tepat untuk menerapkan terapi ajuvan pada pasien pasca operasi berisiko tinggi. Meskipun menonjol, hasil-hasil ini masih awal dan belum sepenuhnya diterima apakah terapi ajuvan dengan imatinib merupakan standar pilihan saat ini.
Durasi optimal terapi ajuvan imatinib masih belum diketahui dan perawatan 1 dan 3 tahun secara acak dari uji coba SSG / AIO dapat membantu mengeksplorasi masalah durasi. 62024 uji coba dengan durasi pengobatan 2 tahun akan memberikan informasi penting tentang masalah ini.
Karena terdapat faktor prognostik yang lebih baik daripada ukuran dan jumlah split nuklir yang memiliki dampak lebih besar pada kekambuhan pascaoperasi, maka sangat penting bahwa terapi ajuvan diselidiki lebih lanjut dalam hal bagaimana pasien dipilih. Misalnya, tumor besar pada perut (termasuk >10 cm) dengan fraksinasi nuklir yang rendah (≤5/50 HPF) sekarang juga dianggap memiliki risiko kekambuhan yang rendah (≤10%) dan mungkin tidak memerlukan terapi ajuvan; sedangkan tumor duodenum dan tumor usus kecil dengan tumor >5 cm atau fraksinasi nuklir >5/50 HPF, <5 cm tetapi fraksinasi nuklir fase tinggi dapat direkomendasikan untuk terapi ajuvan dengan imatinib. Hal ini memerlukan meta-analisis lebih lanjut. 2.3.3 Evaluasi efikasi imatinib CT dan PET/PET-CT sebagian besar digunakan untuk evaluasi efikasi imatinib. CT umumnya lebih disukai, tetapi waktu median untuk onset aksi imatinib sebagian besar adalah 3-6 bulan, dengan waktu median sekitar 4 bulan, dan waktu median untuk mendeteksi penyusutan tumor oleh CT juga membutuhkan waktu 3-4 bulan, sedangkan PET mampu mendeteksi respons tumor terhadap imatinib dalam beberapa jam atau hari, sering bertepatan dengan remisi klinis, sehingga dianggap bahwa PET/PET-CT 2 hingga 4 minggu sebelum dan sesudah pengobatan dianggap lebih disukai untuk menilai efikasi. Dalam praktik klinis, penilaian CT biasanya dilakukan sebelum dan sekitar 1 bulan setelah terapi yang ditargetkan, dan profil pencitraan pasien individual dibuat untuk memfasilitasi perbandingan berikutnya, dengan pemeriksaan berikutnya dilakukan setiap 3 bulan, dan harus segera diulang ketika gejala atau tanda-tanda memburuk. Bila dua temuan CT berturut-turut tidak menunjukkan perbaikan lebih lanjut, pengobatan imatinib telah mencapai efek maksimumnya dan pembedahan lebih tepat dilakukan pada saat ini. Kriteria Choi sebagian besar telah menggantikan kriteria RE-CIST (Kriteria Evaluasi Respons pada Tumor Padat) yang sebelumnya digunakan, yang terutama menilai perubahan diameter tumor yang diukur dengan CT, tetapi tidak mencerminkan kemanjuran TKI dengan baik; sedangkan kriteria Choi menggabungkan diameter tumor dan densitas tumor (nilai CT) untuk menentukan kemanjuran TKI, yang dapat lebih sesuai dengan hasil PET dan memprediksi perkembangan penyakit dan kelangsungan hidup. Kriteria Choi, di sisi lain, menggabungkan diameter tumor dan densitas tumor (nilai CT) untuk menentukan efikasi TKI, yang dapat lebih sesuai dengan hasil PET dan memprediksi perkembangan penyakit dan kelangsungan hidup [32, 33]. 2.3.4 Studi resistensi Imatinib Resistensi terhadap imatinib pada GISTs stadium lanjut dan pasca operasi ada pada sebagian besar pasien, meskipun pengobatan awal efektif, dan ada resistensi primer dan sekunder terhadap imatinib pada GISTs. Uji coba B2222 juga menunjukkan bahwa pasien dengan GIST tipe liar dan mutasi pada c-kit ekson 9 dan PDGFRα ekson 18 (D842V) rentan terhadap resistensi primer. Mutasi sekunder yang mengarah ke resistensi primer relatif jarang terjadi, dengan sekitar 10% resistensi primer karena mutasi baru selain mutasi c-kit atau PDGFRα asli [34]. Beberapa penulis menyarankan bahwa mungkin ada jalur aktivasi KIT yang tidak memerlukan keterlibatan kinase. Resistensi sekunder terjadi setelah 6 bulan pengobatan dan terjadi pada sekitar 50% pasien GIST yang awalnya sensitif terhadap imatinib setelah 2 tahun pemberian dosis. Penyebab utama dari hal ini adalah mutasi c-kit sekunder yang didapat atau mutasi PDGFRα. Mutasi sekunder ini sebagian besar terletak di dekat tempat pengikatan ATP atau loop aktivasi kinase KIT yang dikodekan dari c-kit. Mutasi sekunder ini mengubah konstruk KIT dan menyembunyikan tempat pengikatan imatinib, sehingga menyebabkan resistensi terjadi. Mutasi sekunder terutama terjadi pada GIST dengan mutasi ekson 11, sementara GIST dengan mutasi ekson 9 relatif jarang terjadi. Studi [35] telah menunjukkan bahwa 73% GIST yang resisten terhadap imatinib mengembangkan mutasi de novo, dengan mutasi de novo terutama mutasi missense di daerah tirosin kinase, dengan lokasi mutasi utama terletak di c-kit ekson 13, 14, 17 atau 18. Bauer et al[36] menyarankan bahwa aktivasi KIT yang abnormal adalah penyebab penting lain dari resistensi sekunder terhadap imatinib, dan Burger et al[37] menemukan bahwa imatinib oral jangka panjang dapat mengurangi konsentrasi imatinib intraseluler lebih dari 50% dengan mengatur ekspresi seluler protein transporter ABC ABCG2 dan ABCB1, yang mengatur ekspresi pompa obat seluler dan dengan demikian meningkatkan eflux imatinib intraseluler. Tarn et al [38] menemukan amplifikasi reseptor faktor pertumbuhan 1 seperti insulin (IGF-1R) pada GIST imatinib, dan menargetkan IGF-1R memiliki potensi untuk memberikan target baru untuk pengobatan GIST, terutama yang tidak sensitif terhadap imatinib. Mekanisme lain seperti asam glikoprotein plasma dan peningkatan ekspresi gen resistensi multidrug dapat dikaitkan dengan resistensi imatinib. Beberapa obat yang mungkin efektif pada GIST yang resisten terhadap imatinib (Sunitinib, Nilotinib, dll.) saat ini sedang diselidiki atau dalam uji klinis. Generasi baru agen TKI dicirikan oleh aksi multi-target dan biasanya memiliki beberapa kapasitas anti-neoangiogenik. Sunitinib secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan dan meningkatkan tingkat remisi secara keseluruhan pada pasien dengan GIST yang telah gagal atau tidak toleran terhadap pengobatan imatinib [39]. Pada bulan Januari 2006, FDA AS menyetujui sunitinib sebagai agen lini kedua untuk pengobatan GIST progresif yang resistan terhadap imatinib, dan sunitinib secara resmi diluncurkan di Tiongkok pada bulan Juni 2008. Selain itu, aplikasi protein kinase inhibitor PKC-412 dan ekstrak biologis laut ET-743 pada GIST progresif juga sedang dalam studi lebih lanjut. 2.4 Pengujian genetik Saat ini terdapat peningkatan penekanan pada pentingnya mendeteksi jenis mutasi genetik pada pasien GIST, baik dalam hal diagnosis dan pengobatan, serta evaluasi prognosis. Pengujian genetik sangat penting ketika hasil imunohistokimia tidak dapat ditetapkan, atau dalam kasus CD117-negatif yang jelas, atau dalam diagnosis GIST keluarga, dan dalam evaluasi GIST pediatrik; pilihan inhibitor tirosin kinase klinis, respon pengobatan dan prognosis bervariasi tergantung pada lokus gen di mana mutasi terjadi. Misalnya, deteksi mutasi c-kit ekson 9 dan 11 saat ini merupakan prediktor terpenting dari resistensi imatinib. Imatinib ditemukan memiliki tingkat remisi obyektif dan PFS yang secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan mutasi c-kit exon 11 daripada pasien dengan mutasi wild-type dan exon 9 dalam praktik klinis, dan NCCN juga merekomendasikan bahwa pasien dengan exon 9 diobati dengan imatinib 800 mg / d pada awalnya; juga genotipe GIST memfasilitasi pilihan operasi, dan karena imatinib lebih efektif pada GIST wild-type daripada exon 11 Bahkan pada CD117 (+) GIST, mutan c-kit ekson 11 umumnya sensitif terhadap imatinib, sementara mutan ekson 9 Ala502_Tyr503 dan mutan PDGFRα ekson 18 Asp842Val tidak sensitif terhadap imatinib [34, 40]. Kesimpulannya, pengujian genetik memberi kita lebih banyak informasi dan harus dilakukan pada semua pasien dengan GIST. pengujian genetik bahkan lebih penting pada pasien dengan CD117-negatif dan berisiko tinggi secara klinis dan ganas, GIST metastasis berulang untuk memandu pengobatan di masa depan dan mengevaluasi prognosis. Namun, di Cina, prevalensi pengujian genetik terlalu rendah karena keterbatasan, yang mempengaruhi standardisasi pengobatan dan statistik kasus pasien GIST, dan promosi pengujian genetik untuk GIST tidak dapat ditunda. Selain protein CD117, nestin, protein yang tidak diketahui fungsinya (DOGl) dan protein kinase C (PKC-θ) yang disebutkan di atas, ada laporan yang merangkum protein p53, p27, Ki-67, Bax dari keluarga protein Bcl-2, protein kelompok mobilitas tinggi-1 (HMGB-1), matriks metaloproteinase 2 (MMP2), siklooksigenase, dan protein kinase C (PKC-θ). -2 (COX-2), heat shock protein (Hsp) 90, carbonic anhydrase related protein (CA-RP), antibodi anti-human telomerase reverse transcriptase dan faktor transkripsi E2F1 dapat dikaitkan dengan prognosis GIST [41]. 3. Outlook Meskipun konsep GIST sebagai entitas klinis yang terpisah telah menjadi lebih jelas, patogenesis GIST telah menjadi lebih dipahami, dan pengobatan GIST telah menjadi lebih cepat dipahami dengan hasil yang lebih baik. Namun demikian, masih banyak masalah, termasuk asal histologis dan mutasi genetik yang perlu diteliti lebih lanjut, kriteria imunohistokimia, penentuan jinak dan ganas, stadium patologis dan klinis, evaluasi perilaku biologis dan pengobatan, serta prognosis yang perlu distandardisasi. GIST pada populasi pediatrik tidak banyak dilaporkan dan juga memerlukan studi lebih lanjut. Dalam pengobatan GIST yang komprehensif dengan pembedahan yang lebih disukai, penerapan obat target spesifik memiliki masa depan yang menjanjikan, tetapi norma-norma pengobatannya perlu dirangkum lebih lanjut, dan efek potensial, dosis optimal, kerangka waktu optimal, dan masalah resistensi obat masih menjadi fokus penelitian di masa depan. Pendeteksian tingkat konsentrasi darah pasien untuk memandu penggunaan obat juga merupakan topik hangat baru. Regimen terapi gen baru yang ditargetkan telah diusulkan untuk GIST berdasarkan prinsip RNAi dan dapat dikombinasikan dengan inhibitor tirosin kinase untuk menghambat gen c-kit pada tingkat protein dan mRNA, yang dapat memberikan hasil terapi yang diinginkan.