Tumor mesenkim gastrointestinal (GIST) adalah salah satu tumor yang berdiferensiasi dari sel mesenkim mesenkim yang diturunkan dari mesenkim mesenkim, jenis sel dengan diferensiasi non-directional, yaitu dengan beberapa potensi diferensiasi yang dapat membentuk otot polos (sarkoma), angiogenik (sarkoma), lipid (sarkoma) neurofibroma, tumor selubung saraf ganas, dll., yang mana GIST hanya salah satunya, non-limfoid non-epitelial non-myogenik dan non-neurogenik. Meskipun demikian, ini adalah jenis tumor turunan mesenkim (GIMT) yang menempati jumlah terbesar. Meskipun GIST telah banyak digunakan dalam patologi, banyak GIST yang kurang terdiagnosis atau salah didiagnosis karena pemahaman yang tidak memadai dalam praktik klinis, yang menyebabkan kegagalan perawatan bedah atau pilihan agen kemoterapi yang tidak tepat, dan ketidakmampuan untuk secara efektif dan akurat melakukan penghitungan data dan analisis korelasi. Dalam artikel ini, kami mengulas patogenesis, perubahan patologis, karakteristik imunologi, pengobatan dan prognosis GIST. Patogenesis dan patogenesis Studi ultrastruktural dan imunohistokimia patologis menunjukkan bahwa GIST kemungkinan besar berasal dari sel Cajal gastrointestinal. Bukti 1: Keduanya memiliki ultrastruktur yang serupa di bawah mikroskop elektron, seperti tonjolan dendritik, kelompok butiran inti yang padat di dekat tonjolan atau zona Golgi, substrat sel tumor yang tidak lengkap atau tidak ada, dan area sitoplasma dengan persimpangan seperti butiran yang menjembatani dan serat seperti filopodia interstitial. Bukti 2: Sel Cahal adalah sel yang lebih spesifik dalam saluran pencernaan yang mengekspresikan protein gen C-KIT, kecuali untuk sel GIST. Gen C-KIT adalah proto-onkogen yang mengkodekan protein transmembran dengan aktivitas tirosin kinase dan berat molekul 117-145 kD. Reseptor protein diatur oleh faktor sel induk (SCF), dan SCF/KIT mentransmisikan sinyal ekstraseluler ke sel melalui berbagai faktor pensinyalan untuk memulai proliferasi dan diferensiasi sel normal atau ekspresi gen lainnya. Ketika mutasi terjadi pada gen C-KIT, mereka tidak secara tepat mengatur diferensiasi sel, proliferasi dan regulasi, memungkinkan lebih banyak sel untuk memasuki fase proliferatif dari fase diam, yang mungkin menjadi salah satu mekanisme kunci yang menyebabkan transformasi ganas GIST. Mutasi yang paling sering terjadi adalah pada ekson 11, 9, 13 dan 17, dengan tingkat mutasi 50-60% di daerah membran proksimal ekson 11 di situs 550-570, yang merupakan situs utama patogenesis di mana GIST ganas dapat dideteksi. [2, 3] Secara umum diterima bahwa mutasi pada gen C-KIT adalah peristiwa awal dalam perkembangan GIST, dan bahwa gen C-KIT sangat terkait dengan invasi tumor dan metastasis, dengan jumlah homokaryon, tingkat kesembuhan bedah dan metastasis jauh menjadi faktor prognostik independen untuk GIST. [PDGFRA adalah reseptor faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit A. Struktur gennya mirip dengan gen C-KIT dan keduanya termasuk dalam keluarga tirosinase tipe III, tetapi gen PDGFRA terutama ditandai dengan mutasi pada ekson 12 dan 18, dengan tingkat mutasi lebih rendah daripada C-KIT, dan lebih umum pada GIST CD117-negatif. Mutasi pada PDGFRA dikaitkan dengan lokasi tumor mesenkim, terutama yang berasal dari retroperitoneal dan lambung. Menurut temuan saat ini, GIST dapat diklasifikasikan ke dalam 3 kategori menurut perubahan genetik: (1) mutan C-KIT (80-85%); (2) mutan PDGFRA (5%-10%); (3) GIST tipe liar (10%). Mereka menyimpulkan bahwa ada sekitar tiga jenis perubahan genetik, yang paling umum adalah lengan pendek 14, lengan panjang 1 dan lengan pendek 22, dan bahwa perubahan pada lengan panjang 1 terkait dengan GIST di usus kecil dan perilaku biologis GIST. Kelainan kromosom yang berbeda ini menunjukkan bahwa pembentukan GIST dikaitkan dengan mutasi pada gen selain C-KIT dan PDGFRA [7]. Imunomarker CD117 adalah produk gen C-KIT, dan CD117 adalah yang paling spesifik dari beberapa indikator untuk diagnosis GIST, dengan tingkat positif yang dapat mencapai lebih dari 85% [8]. Kepositifan CD117 terlihat pada GIST jinak dan ganas. selain diekspresikan pada GIST, CD117 juga terlihat pada lupus eritematosus sistemik, infark miokard akut, dan keganasan epitel. CD34 adalah indikator yang paling spesifik untuk diagnosis GIST. Alasan ekspresi CD117 negatif pada GIST mungkin terkait dengan faktor-faktor berikut: (1) cara standarisasi deteksi CD117 belum sama, dan ada perbedaan dalam pengujian imunopatologis antara metode dan konsentrasi ligan; (2) penghapusan fragmen besar gen C-KIT dapat mempengaruhi ekspresi CD117; (3) tidak adanya fragmen besar gen C-KIT dapat mempengaruhi ekspresi CD117; dan (4) tidak adanya fragmen besar gen C-KIT dapat mempengaruhi ekspresi CD117. CD34 tidak diekspresikan pada tumor otot polos dan tumor selubung saraf yang sebenarnya, tetapi dapat hadir sendiri dalam GIST CD117-negatif, dan untuk CD117-negatif tetapi CD34-positif atau keduanya, fitur patologis yang dikombinasikan dengan hasil tes gen C-KIT dan PDGFRA diperlukan untuk diagnosis. Hasil tes gen PDGFRA. P16 adalah protein gen penghambat siklus sel protein kinase 4 yang bergantung pada siklus sel, yang memiliki peran penting dalam menghambat proliferasi dan mempromosikan apoptosis, dan dapat mempengaruhi perkembangan GIST. Tindak lanjut kelangsungan hidup Schneider dari 157 pasien GIST menemukan bahwa delesi P16, nekrosis tumor, dan metastasis adalah faktor prognostik independen untuk GIST, dengan pasien negatif P16 memiliki prognosis yang jauh lebih buruk daripada pasien positif P16. Pasien P16-negatif memiliki prognosis yang secara signifikan lebih buruk daripada pasien P16-positif, dan risiko kematian di antara kerabat dengan penyakit ganas dengan delesi P16 adalah 2,3 kali lebih tinggi pada yang pertama daripada yang terakhir. [P21WAF1 adalah penghambat kinase yang bergantung pada siklus sel, gen penekan tumor, yang diekspresikan dengan rendah pada kasus jinak GIST dan sangat diekspresikan pada GIST yang ganas dan berpotensi ganas. Para peneliti menyarankan bahwa P21WAF1 dapat menjadi salah satu indikator untuk mengevaluasi potensi keganasan GIST. [BCL-2 adalah protein gen penghambat apoptosis yang menginduksi perkembangan tumor melalui penghambatan apoptosis pada sel tumor GIST. baik Ki-67 dan PCNA mencerminkan tingkat proliferasi dan pertumbuhan sel dan memiliki beberapa signifikansi dalam menentukan tingkat jinak dan ganas dan prognosis GIST. nestin (sel induk neuroepitelial) adalah filamen perantara Dalam sebuah studi oleh Feng Fei et al, tingkat ekspresi positif Nestin pada GIST ditemukan 95,7%, dan Nestin diharapkan menjadi imunomarker baru untuk GIST. Studi oleh Feng Fei et al. Bumming mempelajari ekspresi 12 jenis protein microbubble sinaptik yang berbeda pada 41 pasien GIST dan menyimpulkan bahwa ekspresi protein microbubble sinaptik dikaitkan dengan keganasan, C Bumming mempelajari ekspresi 12 jenis protein mikrovesikular sinaptik yang berbeda pada 41 pasien GIST dan menyimpulkan bahwa ekspresi protein mikrovesikular sinaptik tidak terkait dengan keganasan GIST atau mutasi pada gen C-KIT dan PDGFRA, tetapi hal ini menegaskan bahwa GIST memiliki fungsi dalam mengatur sekresi neurotransmitter dan hormon. [Menurut Lewin (1992) dan Emory (1999), GIST dapat diklasifikasikan ke dalam tiga kategori: (1) Terus terang ganas, dengan metastasis yang dikonfirmasi secara histologis, atau infiltrasi ke organ yang berdekatan, atau dengan dua atau lebih indikator (2); (2) Potensi Ganas, dengan hanya satu dari indikator berikut (2) Potensi Ganas, dengan hanya satu dari indikator berikut: GIST lebih besar dari 5,5 cm di lambung dan 4 cm di usus, skizofrenia nuklir lebih besar dari 5/50 HPF di lambung dan 1/50 HPF di usus dengan nekrosis tumor, heterogenitas nuklir yang ditandai, sel yang melimpah dan padat, dan sel epitel dalam bentuk sarang atau vesikel kelenjar; (3) Jinak jika indikator di atas tidak ada. Pengobatan Pembedahan adalah pengobatan andalan untuk GIST dan prognosisnya terkait erat dengan pengobatan bedah pertama dan reseksi lengkap. Dengan pengecualian beberapa tumor ganas tingkat rendah dan pasien usia lanjut yang memilih reseksi kecil, sebagian besar GIST menganjurkan reseksi lengkap tumor karena kemungkinan kekambuhan berikutnya, dan reseksi harus mencakup margin jaringan normal dalam jumlah yang cukup. Reseksi omental yang besar dianjurkan. Selama reseksi, tumor tidak boleh diputar sesuka hati untuk menghindari kerusakan pseudokapsul dan menyebabkan penyebaran tumor. Kelangsungan hidup pasien berkurang secara signifikan jika tumor menyebar dan tertanam selama operasi. Bagi mereka yang tidak dapat sepenuhnya mengidentifikasi asal patologis secara intraoperatif, biopsi beku intraoperatif harus dilakukan pada seluruh tumor jika perlu. Diseksi kelenjar getah bening intraoperatif tidak terlalu penting karena metastasis kelenjar getah bening jarang terjadi pada GIST. Penanganan reseksi laparoskopik sesuai untuk tumor berukuran kurang dari 5 cm. GIST pada lambung dengan diameter < 3 cm harus diobati dengan eksisi lokal atau reseksi baji dengan margin minimal 3 cm dari tumor; 3-5 cm harus diobati dengan reseksi baji atau gastrektomi mayor dengan margin minimal 5 cm dari tumor; yang berdiameter >5 cm harus diperlakukan sebagai pembersihan D2 untuk kanker lambung. Untuk GIST rektal, terutama GIST yang lebih rendah, manajemen bedah kadang-kadang sangat sulit, karena sulit untuk menentukan keganasannya sebelum operasi. Dalam kasus diameter 5 cm atau kekambuhan pascaoperasi, pilihan harus dibuat antara pengawetan dan pembesaran anus, dengan konsultasi praoperasi penuh. Pada kasus dengan infiltrasi lokal atau metastasis distal, reseksi organ gabungan harus dilakukan jika pengobatan radikal memungkinkan. Untuk GIST dengan metastasis hati, beberapa sarjana Jepang percaya bahwa reseksi yang lebih lengkap dari lobus hati yang menyerang harus dicoba, yang tetap menjadi prinsip dasar pengobatan [13], tetapi penulis percaya bahwa ini harus dilakukan berdasarkan kasus per kasus. Meskipun GIST sendiri tidak sensitif terhadap radioterapi dan agen kemoterapi umum, sebagian besar ahli masih menganjurkan pengobatan lokal yang relevan untuk metastasis untuk tumor dengan metastasis hati dan metastasis abdomen. Imatinib (nama kode STI571) adalah agen terapeutik yang ditargetkan secara molekuler yang secara khusus menghambat reseptor tirosin kinase yang berasal dari C-KIT atau PDGFRA, memblokir pensinyalan sel dan mengontrol pertumbuhan dan proliferasi sel tumor sambil menginduksi apoptosis, dan cocok untuk pasien dengan metastasis yang tidak dapat dioperasi dan/atau ekstensif dan untuk pasien yang kambuh setelah operasi. Studi genetik molekuler telah mengungkapkan bahwa STI571 sama sensitifnya terhadap tipe liar dan mutan C-KIT dan bahwa tipe mutan gen C-KIT yang terjadi pada ekson 11 bertahan lebih lama setelah pengobatan daripada mutasi pada beberapa lokus lainnya [14]. STI571 dapat mengembangkan resistensi pada beberapa pasien selama pengobatan, dan resistensi awal dapat dikaitkan dengan berbagai jenis mutasi. Telah disarankan bahwa mutasi pada ekson 9 gen C-KIT dan situs D842V PDGFRA lebih efektif untuk pengobatan awal STI571, tetapi juga memiliki tingkat kelangsungan hidup yang lebih buruk selama pasca pengobatan, dan bahwa peningkatan dosis obat (dari 400 mg menjadi 800 mg) efektif untuk jenis mutasi ekson 9 pada gen C-KIT. [15] Resistensi akhir terjadi terutama pada gen dengan mutasi ekson 11 pada C-KIT, dan tumor ini dapat menghasilkan mutasi di situs baru, seperti ekson 13, 14, 17, dan 18, yang menghasilkan protein yang dapat mengesampingkan situs pengikatan ATP tirosin kinase, dan aktivasi beberapa sistem pensinyalan yang melampaui gen C-KIT dan PDGFRA juga merupakan penyebab penting resistensi akhir. [Studi saat ini oleh Theou menemukan bahwa keberadaan P-glikoprotein dan protein resistensi multidrug dapat dideteksi pada sebagian besar kasus GIST yang resistan terhadap obat. [Sunitinib adalah obat anti-neoangiogenik yang mengganggu kemampuan sel tumor untuk mengembangkan pembuluh darah baru. Pada tingkat molekuler, ini menghambat aktivitas tirosin kinase dan oleh karena itu lebih lanjut mencegah pertumbuhan pembuluh darah. sunitinib cocok untuk pengobatan kasus yang resisten terhadap STI571.