Mengeksplorasi obat dan cara terapi yang efektif sangat penting dalam pengobatan kanker hati primer. Dalam beberapa tahun terakhir, dengan terus berkembangnya teknologi biologi molekuler, penelitian dasar dan klinis mengenai patogenesis dan perkembangan karsinoma hepatoseluler telah mengalami kemajuan yang signifikan, dan obat-obatan baru yang ditargetkan secara molekuler bermunculan, termasuk penghambat reseptor faktor pertumbuhan epidermis, obat anti-angiogenik, dan penghambat multikinase, dll. Terapi yang ditargetkan secara biologis secara bertahap telah menjadi pilihan dan harapan baru bagi pasien dengan karsinoma hepatoseluler primer. Kemajuan penelitian diperkenalkan secara singkat sebagai berikut. Penghambat Raf kinase multi-target Banyak langkah dalam proses pertumbuhan, perkembangan, dan metastasis tumor yang dimediasi oleh jalur pensinyalan yang dimulai dari aktivasi reseptor tirosin kinase. Berbagai sel tumor memiliki jalur transduksi Raf / MEK / ERK yang diregulasi, yang mentransmisikan sinyal dari luar sel ke dalam nukleus melalui fosforilasi kaskade spesifik Ras, Raf, MEK, dan ERK. Sebagai substrat hilir Raf kinase, MEK yang teraktivasi memfosforilasi ERK, yang mengatur fungsi seluler dengan bekerja pada beberapa substrat. Studi praklinis telah menunjukkan bahwa faktor pertumbuhan seperti VEGF, PDGF-β, Epidermal Growth Factor (EGF) dan Transforming Growth Factor-α (TGF-α), setelah terikat pada reseptor serumpunnya, mengaktifkan jalur Raf / MEK / ERK melalui autofosforilasi reseptor tirosin kinase. Aktivasi berlebihan dari jalur Raf / MEK / ERK menghasilkan proliferasi sel yang dipercepat dan kelangsungan hidup sel yang berkepanjangan, yang mengarah pada pembentukan dan perkembangan tumor. Kinase memiliki tiga isozim, A-Raf, B-Raf dan Raf1 (juga dikenal sebagai C-Raf), yang semuanya terkait erat dengan regulasi proliferasi sel, diferensiasi, kelangsungan hidup, adhesi, dan angiogenesis. Di antara mereka, Raf1 diekspresikan di sebagian besar jaringan manusia dan cenderung menghambat apoptosis dengan mengatur faktor-faktor terkait apoptosis, dan karena itu penting dalam pembentukan dan perkembangan tumor, Raf1 terutama ditemukan pada tumor padat yang kaya pembuluh darah (misalnya karsinoma hepatoseluler). Uji praklinis telah menunjukkan bahwa sorafenib (BAY43-9006, sorafenib), obat multi-target pertama yang terutama menargetkan Raf kinase, tidak hanya memblokir pensinyalan yang dimediasi oleh jalur Raf / MEK / ERK, tetapi juga menghambat berbagai kinase tirosin reseptor, termasuk pro-neovaskular Ini termasuk VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β dan c-kit dan Flt-3, yang terkait dengan pertumbuhan tumor. Hasil dari beberapa studi klinis menunjukkan bahwa sorafenib memiliki efek anti-tumor spektrum luas, yang dapat memblokir jalur Raf/MEK/ERK pada sel karsinoma hepatoseluler, menghambat neo-angiogenesis, dan menginduksi apoptosis pada sel karsinoma hepatoseluler. Uji klinis fase II et al. merawat 137 pasien dengan karsinoma hepatoseluler progresif yang tidak dapat dilakukan pembedahan dengan monoterapi sorafenib (400 mg, bid). Hasil penelitian menunjukkan bahwa 2,2% dan 5,8% pasien mencapai remisi parsial atau ringan setelah pengobatan; 33,6% pasien memiliki penyakit yang stabil selama ≥16 minggu; median waktu perkembangan (TTP) dan kelangsungan hidup keseluruhan (OS) masing-masing adalah 4,2 bulan dan 9,2 bulan; dan efek samping utama tingkat III/IV termasuk kelelahan (9,5%), diare (8,0%), dan sindrom kaki-tangan (5,1 persen). 5,1 persen). Uji coba ini juga menemukan bahwa TTP lebih lama pada mereka yang tumornya mengekspresikan pERK tingkat tinggi sebelum pengobatan, yang menunjukkan bahwa pERK dapat menjadi biomarker untuk kemanjuran terapi sorafenib. Data kelangsungan hidup pasien pada uji coba fase II ini sebanding dengan uji coba obat sitotoksik sebelumnya untuk karsinoma hepatoseluler. Meskipun mungkin terdapat bias selektif dalam pendaftaran pasien, ukuran sampel yang besar dari uji coba ini meningkatkan keandalan hasil. Berdasarkan hasil uji coba fase II ini, beberapa uji klinis acak fase III dimulai. Di antaranya, studi SHARP adalah studi klinis fase III multisenter, acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo yang melibatkan 602 pasien yang diacak dengan rasio 1:1 ke kelompok sorafenib 400 mg, 2 / hari (n = 299) atau kelompok plasebo (n = 303). Pasien dikelompokkan berdasarkan: invasi pembuluh darah besar (MVI) (vena porta) dan/atau metastasis ekstrahepatik (EHS), skor status fisik ECOG, dan wilayah geografis. Hasil penelitian menunjukkan bahwa sorafenib secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup keseluruhan (OS) pada pasien dengan karsinoma hepatoseluler hepatoseluler stadium lanjut (10,7 bulan vs 7,9 bulan).