(i) Pengelompokan prognostik
1. International Prognostic Scoring System (IPSS): IPSS didasarkan pada pengetikan FAB dan memungkinkan penilaian perjalanan alami penyakit pasien. Penilaian risiko didasarkan pada 3 faktor berikut: persentase sel primitif, jumlah garis keturunan dengan hemositopenia dan karakteristik sitogenetik sumsum tulang. Kelompok-kelompok tersebut adalah sebagai berikut: risiko rendah (Rendah) 0; risiko menengah-l (Int-1) 0,5 sampai 1,0; risiko menengah-2 (Int-2) 1,5 sampai 2,0; risiko tinggi (Tinggi) ≥ 2,5 (Tabel 5). Pengobatan MDS saat ini sebagian besar didasarkan pada pengelompokan prognostik IPSS. Liu Lingbo, Departemen Hematologi, Rumah Sakit Wuhan Union Medical College
Tabel 5 Sistem Skor Prognostik Internasional (IPSS) untuk sindrom myelodysplastic
Variabel prognostik
Kriteria
Skor
Sel primitif sumsum tulang
<5% 5% hingga 10% 11%-20% 21% hingga 30% 0 0.5 1.5 2.0 Kariotipe kromosom Baik [normal, -Y, del(5q), del(20q) Sedang (kelainan yang tersisa) Buruk [kompleks (3 kelainan) atau kromosom 7 abnormal 0 0.5 1.0 Hemositopeniaa Tidak ada atau berkurang dalam satu garis keturunan Dua atau tiga garis keturunan menurun 0 0.5 Catatan: jumlah Neutrofil <1,5 x 109/L, HGB <100 g/L, PLT <100 x 109/L Evaluasi: Sistem penilaian IPSS membagi pasien dengan MDS menjadi dua subkelompok: risiko rendah (risiko rendah dan menengah-1) dan risiko tinggi (risiko menengah-2 dan risiko tinggi). Keuntungannya adalah bahwa skor dihitung untuk sekelompok pasien yang belum pernah diobati sebelumnya dan memungkinkan perjalanan alami penyakit untuk dinilai. Kerugian: didasarkan pada stadium diagnostik FAB, yang dirangkum oleh presentasi awal pasien dengan MDS primer onset baru, dan tidak dapat diterapkan pada berbagai titik waktu selama tahap perkembangan penyakit selanjutnya. 2. Sistem penilaian prognostik (WPSS) berdasarkan klasifikasi WHO: Ketergantungan transfusi sel darah merah dan kelebihan zat besi tidak hanya menyebabkan kerusakan organ tetapi juga dapat secara langsung merusak fungsi sistem hematopoietik, yang dapat mempengaruhi perjalanan alami pasien dengan MDS. Hal ini menyebabkan terbentuknya WPSS, termasuk pengetikan WHO, pengelompokan sitogenetik IPSS dan ketergantungan transfusi sel darah merah. Subkelompoknya adalah sebagai berikut: kelompok risiko sangat rendah (0 poin), kelompok risiko rendah (1 poin), kelompok risiko menengah (2 poin), kelompok risiko tinggi (3-4 poin), dan kelompok risiko sangat tinggi (5-6 poin). Karena kriteria transfusi darah tidak mudah distandardisasi, dan kadar hemoglobin <90∥L pada pria dan <80/L pada wanita telah ditemukan memiliki dampak yang signifikan pada prognosis. Oleh karena itu, revisi baru WPSS dibuat pada tahun 2011 (Tabel 6) dan skor subkelompoknya tetap tidak berubah. Tabel 6 Sindrom Myelodysplastic (MDS) sistem skor prognostik stadium WHO (WPSS, 2011) Variabel prognostik Kriteria Skor Pementasan WHO RCUD, RARS, MDS dengan 5q- sederhana RCMD RAEB-1 RAEB-2 0 1.0 2.0 3.0 Kariotipe kromosom Baik [normal, -Y, del(5q), del(20q) Sedang (sebenarnya normal) Buruk [kompleks (≥3 kelainan) atau kromosom 7 abnormal 0 1.0 2.0 Anemia HGB <90g/L pada pria, HGB <80g/L pada wanita Tidak ada Ya 0 1.0 Evaluasi: WPSS digunakan sebagai sistem evaluasi yang berkesinambungan dengan waktu untuk menilai prognosis pada setiap tahap penyakit pasien. (ii) Perawatan Penanganan MDS membahas dua masalah utama: kegagalan dan komplikasi sumsum tulang, dan transformasi AML. Sejauh menyangkut populasi pasien, perjalanan alami dan prognosis pasien MDS sangat bervariasi dan individualisasi pengobatan sangat dianjurkan. Pilihan pengobatan dipilih berdasarkan skor prognostik pasien MDS, bersama dengan penilaian komprehensif mengenai usia, status fisik dan kepatuhan pasien. Pengobatan untuk pasien dengan MDS dalam kelompok risiko rendah meliputi transfusi darah komponen, terapi faktor hematopoietik, imunomodulator, dan obat epigenetik. Kemoterapi dan transplantasi sel punca hematopoietik umumnya tidak direkomendasikan untuk pasien dalam kelompok risiko rendah, tetapi pasien muda dalam kelompok risiko rendah dapat mentoleransi terapi intensitas tinggi, yang diharapkan menghasilkan rasio hasil/risiko yang lebih baik dan tingkat kelangsungan hidup bebas perkembangan dan keseluruhan. Pasien dalam kelompok berisiko tinggi dengan MDS memiliki prognosis yang lebih buruk, lebih mungkin untuk dikonversi ke AML dan memerlukan terapi intensitas tinggi, termasuk kemoterapi dan HSCT. Terapi intensitas tinggi memiliki tingkat komplikasi dan morbiditas serta mortalitas terkait pengobatan yang tinggi dan tidak cocok untuk semua pasien. 1. Pengobatan MDS risiko rendah Mengacu pada pasien dengan risiko rendah/risiko menengah-1 dengan skor IPSS ≤1,0, dan pasien MDS dalam kelompok risiko sangat-rendah, risiko rendah dan risiko menengah dengan skor WPSS berbasis WHO ≤2,0. (1) Prinsip-prinsip pengobatan. (1) Darah perifer dapat mempertahankan tingkat berikut tanpa pengobatan klinis aktif, selama pengamatan rutin dan modifikasi herbal dilakukan. HGB 70-80g/L atau di atas, PLT 20-30×109/L atau di atas, neutrofil sekitar 1,0×109/L. (2) Sel darah perifer di bawah tingkat ini memerlukan transfusi produk darah, dan pengobatan formal hanya diperlukan bila terjadi demam atau infeksi akibat granulositopenia. (2) Pengobatan suportif Terutama mencakup komponen transfusi darah dan anti-infeksi. Transfusi trombosit: Titik transfusi yang direkomendasikan adalah PLT 20 x 109 /L bagi mereka yang memiliki faktor risiko penipisan trombosit [infeksi, perdarahan, penggunaan antibiotik atau anti-human thymocyte globulin (ATG), dll.] dan PLT 10 x 109 g / L bagi mereka yang memiliki penyakit stabil. Pada pasien yang kekurangan neutrofil, G-CSF dan/atau GM-CSF dapat diberikan untuk mencapai neutrofil >1,0 x 109/L. Profilaksis antibiotik rutin untuk infeksi tidak direkomendasikan untuk pasien dengan MDS.
Terapi eritropoietik: EPO adalah pengobatan awal utama untuk MDS risiko rendah, pasien yang bergantung pada transfusi pada 10.000 U/d × 3 bulan, dan juga dapat dikombinasikan dengan G-CSF. EPO dapat dicoba bahkan jika kadar EPO darah meningkat, dan penambahan G-CSF dapat meningkatkan respons garis merah hingga 6 minggu. Untuk non-responden, EPO dapat ditambahkan ke dosis dan pengobatan dilanjutkan selama 6 minggu. Bagi mereka yang merespons pengobatan, setelah kemanjuran maksimum tercapai, dosis C-CSF dan EPO dikurangi secara bertahap sampai kemanjuran asli dipertahankan pada dosis terendah.
Leukosit yang diiradiasi atau dikuras dan produk darah negatif sitomegalovirus harus digunakan untuk pasien yang merencanakan transplantasi sel punca hematopoietik alogenik.
(3) Terapi imunomodulator: Obat imunomodulator yang umum digunakan termasuk thalidomide dan lenalidomide.
Perbaikan hematologi pada pasien yang diobati dengan thalidomide terutama pada garis keturunan merah dan memiliki efek jangka panjang, tetapi perbaikan pada neutrofil dan trombosit jarang terjadi. Hubungan antara dosis dan tingkat respons belum ditunjukkan, dan penggunaan jangka panjang tidak dapat ditoleransi dengan baik.
Lenalidomide efektif pada kelainan kromosom 5q, tetapi dosis standar (lenalidomide l0 m g/d selama 21 d) memiliki tingkat mielosupresi yang tinggi dan oleh karena itu tidak boleh digunakan pada neutropenia dan trombositopenia. Pada pasien dengan kelainan kromosom yang kompleks dan dengan mutasi p53, penggunaan lenalidomide dapat menyebabkan perkembangan penyakit. Pasien dengan sindrom 5q disarankan untuk menggunakan EPO terlebih dahulu dan beralih ke lenalidomide bila tidak efektif. Uji mutasi kromosom dan p53 sebelum dan selama pemberian lenalidomide.
Mekanisme kerja: Imunomodulasi (peningkatan fungsi imunosurveilans sel T sitotoksik) dan pengurangan angiogenesis dalam jaringan tumor. Hal ini terutama diindikasikan pada pasien dengan anemia sebagai manifestasi utama, terutama dalam kombinasi dengan 5q-.
DOSIS DAN REAKSI ADVERSE UTAMA: Lenalidomide 10mg per oral sekali sehari selama 3 minggu dengan 1 minggu libur, atau 5mg per oral sekali sehari secara terus-menerus. Reaksi merugikan utama: penekanan sumsum tulang dan trombosis vena dalam. Thalidomide 100-200mg, qn; efek samping utama: mengantuk, konstipasi dan trombosis vena dalam.
(4) Terapi imunosupresif Prinsip: Polarisasi sel TCL dan Th1, serta reseptor Vβ sel T mono- atau oligoklonal, terdeteksi pada sebagian besar pasien risiko rendah hingga menengah, menunjukkan adanya respons imun sel T terhadap klon MDS. Jika respons terlalu intens, apoptosis yang dimediasi sel T yang berlebihan dapat melibatkan sel hematopoietik sisa dan kegagalan sumsum tulang dapat terjadi. Oleh karena itu, imunitas sel-T yang berlebihan harus dikendalikan secara moderat. Indikasi: Biopsi sumsum tulang dengan hiperplasia <30%, alel HLA-DR15 positif, hiperimunitas sel-T; Kontraindikasi: sel primitif sumsum tulang ≥5%; kelainan kariotipe IPSS yang buruk, dikombinasikan dengan tumor non-haematologis. Metode: CsA 3-5mg.kg-1.d-1, ATG/ALG untuk mielosupresi berat, diikuti oleh CsA. (5) Terapi modifikasi epigenetik (terapi demetilasi) Prinsip: Kedua obat memiliki efek demetilasi pada dosis rendah, menyebabkan ekspresi ulang onkogen epigenetik yang sudah dibungkam, menginduksi diferensiasi lebih lanjut dan apoptosis pada klon ganas dan menghambat proliferasi, dan juga meningkatkan imunogenisitas sel tumor dengan menginduksi ekspresi berbagai molekul terkait kekebalan pada sel klonal ganas, menginduksi pembunuhan tumor oleh sel kekebalan in vivo; pada dosis tinggi, obat-obat ini memiliki efek sitotoksik. Metilasi onkogen sering terjadi pada pasien dengan MDS. Indikasi: Pasien berisiko rendah dengan hemositopenia berat dan/atau ketergantungan transfusi. Kontraindikasi: Pasien dengan MDS dengan mieloproliferasi yang sangat rendah. Metode: Regimen dosis spesifik untuk 5-azacitidine (AZA) dan 5-aza-2-deoxycytidine (Decitabine, DAC) dalam pengobatan MDS masih dioptimalkan. DAC: Regimen yang direkomendasikan adalah 20 mg・m2・d-1 infus intravena selama 3 hingga 5 hari selama periode 4 minggu. Sebagian besar pasien mulai pada akhir kursus kedua dan mencapai hasil optimal pada titik waktu yang sama. Decitabine biasanya diterapkan dalam dosis yang memadai selama 3 hingga 4 kursus tanpa keberhasilan sebelum mempertimbangkan penghentian pengobatan. Tingkat respons keseluruhan sekitar 25% dapat dicapai. Meningkatkan durasi terapi dapat meningkatkan efektivitas pengobatan AZA atau decitabine. Tindakan pencegahan untuk penggunaan: ① myelosupresi tidak boleh dianggap enteng; ② respons pertama terhadap pengobatan biasanya diperoleh dalam 2 kursus pertama, dengan waktu median untuk timbulnya kemanjuran sekitar 2 bulan; ③ durasi pengobatan ditentukan oleh respons terhadap pengobatan, dengan beberapa pasien yang memerlukan perpanjangan; ④ prediktor: tingkat respons keseluruhan tidak tinggi dengan terapi demetilasi yang panjang, dan biaya pengobatan tinggi untuk pasien rumah tangga, jadi penting untuk menemukan prediktor kemanjuran yang efektif. Penting untuk menemukan prediktor hasil yang efektif; tidak ada gen target yang telah diidentifikasi sebagai prediktor kemanjuran. (6) Transplantasi sel punca hematopoietik alogenik Tidak ada pendekatan berbasis bukti untuk pemilihan awal dan tanpa syarat pasien berisiko rendah untuk transplantasi. Namun demikian, HSCT alogenik harus menjadi pilihan yang menentukan bagi pasien yang, meskipun telah melakukan berbagai perawatan, tidak dapat terbebas dari ketergantungan pada transfusi produk darah dan mungkin meninggal akibat kegagalan sumsum tulang. Karena jenis MDS ini memiliki fitur biologis dan klinis yang berbeda dari pasien yang berkembang menjadi leukemia, maka protokol pra-pengobatan harus lebih dekat dengan anemia aplastik daripada leukemia akut. Alasan utama kegagalan transplantasi pada pasien berisiko rendah adalah komorbiditas terkait transplantasi. Transplantasi sel punca perifer lebih berkhasiat daripada transplantasi sumsum tulang. 2. Pengobatan MDS risiko menengah hingga tinggi Mengacu pada pasien dengan risiko menengah-2/berisiko tinggi dengan skor IPSS ≥ 1,5, dan MDS berisiko tinggi dan sangat berisiko tinggi dengan skor WPSS berbasis WHO ≥ 3,0. (1) Perawatan suportif ①Transfusi darah Terapi penghilangan zat besi Transfusi darah yang berulang-ulang dapat menyebabkan kelebihan zat besi dan menyebabkan disfungsi hati dan jantung. Kelebihan zat besi pada pasien yang menerima terapi transfusi, terutama pada MDS yang bergantung pada transfusi sel darah merah, dapat menyebabkan kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih pendek jika tidak diobati atau diobati secara tidak memadai. Pengukuran feritin serum (SF) secara tidak langsung dapat mencerminkan beban zat besi tubuh, tetapi kadar SF berfluktuasi dan rentan terhadap infeksi, peradangan, tumor, penyakit hati dan penyalahgunaan alkohol. Pada pasien yang bergantung pada transfusi sel darah merah, SF harus dipantau 3-4 kali setahun, dan pada pasien yang menerima terapi penghilangan zat besi, beban zat besi harus dipantau sesuai dengan pedoman penggunaan obat yang dipilih dan fungsi organ yang terkena harus dievaluasi secara teratur. Desferrioxamine dapat mengurangi kadar SF dan kadar zat besi di hati dan jantung, tergantung pada durasi pemberian obat, dosis, toleransi pasien dan jumlah darah yang ditransfusikan pada saat yang sama. desferrioxamine dapat dihentikan ketika SF turun di bawah 500 μg / L dan pasien tidak lagi membutuhkan transfusi darah, atau jika desferrioxamine tidak lagi menjadi titik manfaat maksimal pasien. Obat yang umum digunakan termasuk desferrioxamine, deferiprone dan deferasirox. (iii) Terapi antibiotik Pemberian antibiotik profilaksis tidak rutin, tetapi pemberian profilaksis obat antijamur berperan dalam terapi induksi leukemia myeloid akut klasik. Pada pasien yang kekurangan neutrofil dengan MDS risiko sedang hingga tinggi yang dikombinasikan dengan infeksi berat, transfusi granulosit dapat diberikan bersamaan dengan antibiotik yang kuat. (4) Faktor pertumbuhan hematopoietik Aplikasi EPO dalam kombinasi dengan G-CSF untuk MDS mengurangi atau menghilangkan risiko transfusi dan tidak meningkatkan risiko perkembangan menjadi AML. (2) Penghapusan klon ganas MDS (1) Terapi demetilasi: Obat yang tersedia saat ini adalah 5-azacytidine (AZA) dan 5-azacytidine-2-deoxycytidine (Decitabine, DAC). AZA: AZA 75 mg/m2 saat ini merupakan rejimen yang direkomendasikan untuk pasien berisiko tinggi dengan MDS, diberikan secara subkutan atau dengan infus intravena selama 7 d selama 28 d. AZA secara signifikan meningkatkan kualitas hidup, mengurangi kebutuhan transfusi dan secara signifikan menunda transisi ke AML atau kematian pada pasien dengan MDS berisiko tinggi. Bahkan jika pasien tidak mencapai remisi total, AZA meningkatkan kelangsungan hidup. Mereka yang tidak membaik setelah 6 kali terapi AZA dialihkan ke obat lain asalkan toksisitasnya dapat ditoleransi dan pemeriksaan darah perifer tidak menunjukkan perkembangan. DAC 20mg/m2/d x 5d, setiap 4 minggu; dosis disesuaikan dengan kondisi pasien. Tidak ada laporan bahwa AZA dan DAC dapat menyembuhkan MDS, tetapi karena efek kumulatifnya pada klon MDS, pengobatan pemeliharaan relatif diperlukan. Efek kumulatif pada klon MDS membuat terapi pemeliharaan relatif diperlukan. Kemoterapi. Prognosisnya relatif buruk bagi pasien dalam kelompok berisiko tinggi, terutama mereka yang memiliki subtipe hiperplasia seluler primitif MDS, dan disarankan untuk memulai pengobatan yang mirip dengan AML, dengan tingkat remisi lengkap 40% hingga 60%, tetapi remisi berumur pendek. Usia lanjut sering kali sulit ditoleransi. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun secara keseluruhan setelah kemoterapi adalah sekitar 27% untuk mereka yang berusia <65 tahun dengan kariotipe normal. Regimen pra-eksitasi adalah sitarabin dosis rendah (Ara-C) (10 mg/m2 setiap 12 jam selama x 14 d) ditambah G-CSF yang dikombinasikan dengan aclarubicin (ACR) atau hypertrigonelline (HHT) atau desoxorubicin (IDA). Karena MDS paling sering terlihat pada populasi lansia, dengan status organisme yang lebih buruk atau sering dengan faktor-faktor seperti penyakit paru-paru kronis, penyakit kardiovaskular, dan diabetes mellitus yang tidak cocok untuk kemoterapi yang kuat, kemoterapi dosis rendah menawarkan pilihan pengobatan untuk memperpanjang kelangsungan hidup dan meningkatkan kualitas hidup pada pasien ini. Tingkat remisi lengkap untuk pengobatan MDS berkisar antara 40% hingga 60%, dengan tingkat efektif 60% hingga 70%. Usia tidak memiliki efek yang signifikan pada hasil, tetapi pasien berusia >60 tahun mentoleransi kemoterapi dengan kurang baik.
(iii) Transplantasi sel punca hematopoietik (HSCT): Pasien MDS yang menjalani transplantasi alogenik memiliki tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit jangka panjang hanya 30%-40%, dengan mortalitas terkait transplantasi yang sama atau bahkan lebih tinggi, dan pasien yang selamat tetap berisiko jangka panjang terkena penyakit cangkok-versus-pemilik kronis atau efek samping serius lainnya. Prognosis untuk pasien dengan MDS yang belum mencapai CR adalah buruk, dan HSCT digunakan sebagai terapi penyelamatan untuk pasien-pasien ini; kematian kambuh atau non-kambuh tetap menjadi penyebab utama kegagalan pengobatan pada pasien-pasien ini tanpa CR, dan bahkan jika CR dicapai setelah HSCT, periode CR pendek dan terapi pemeliharaan dengan demetilasi diperlukan untuk memperpanjang kelangsungan hidup secara keseluruhan dan kelangsungan hidup bebas kejadian; beberapa penelitian menunjukkan bahwa penggunaan AZA sebelum HSCT mengurangi tingkat kekambuhan dalam waktu satu tahun dan tidak mempengaruhi transplantasi. AZA sebelum HSCT telah terbukti mengurangi tingkat kekambuhan dalam waktu satu tahun dan tidak memengaruhi efikasi transplantasi. Alasan utama kegagalan transplantasi pada pasien berisiko tinggi adalah kekambuhan.
Singkatnya, terlepas dari perawatan MDS yang disebutkan di atas, saat ini tidak ada obat yang tersedia untuk menyembuhkan penyakit ini dan diyakini bahwa agen terapeutik yang ditargetkan lebih banyak dan lebih baik akan tersedia karena mekanisme molekuler dipelajari secara mendalam.