1. Gejala awal: Manifestasi awal yang paling umum dari sklerosis sistemik adalah fenomena Raynaud dan pembengkakan pada ekstremitas dan wajah yang berbahaya, dengan penebalan kulit jari secara bertahap. Pada sekitar 70% kasus, gejala pertama adalah fenomena Raynaud, yang dapat mendahului gejala skleroderma lainnya (jari bengkak, artritis, keterlibatan viseral) selama satu hingga dua tahun atau terjadi bersamaan dengan gejala lainnya. Polyarthrosis juga merupakan gejala awal yang menonjol. Gangguan gastrointestinal (nyeri ulu hati dan disfagia) atau gejala pernafasan, misalnya, kadang-kadang merupakan manifestasi pertama dari penyakit ini. Pasien mungkin mengalami demam yang tidak teratur, kehilangan nafsu makan dan penurunan berat badan sebelum timbulnya penyakit. 2. Kulit: Pada hampir semua kasus, sklerosis kulit dimulai di tangan, dengan jari-jari yang mengkilap, kencang dan punggung tangan, hilangnya lipatan jari dan keringat yang jarang, diikuti dengan keterlibatan wajah dan leher. Pasien merasa sesak di dada bagian atas dan bahu, garis tebal melintang dapat muncul di bagian depan leher, dan ketika memiringkan kepala, pasien mungkin merasa sesak di kulit leher, fenomena yang jarang terlihat pada penyakit lain. Keterlibatan kulit wajah dapat muncul sebagai penampilan seperti topeng. Terdapat lekukan radiolusen di sekitar mulut, bibir yang menipis dan hidung yang runcing. Mungkin terdapat hiperpigmentasi atau depigmentasi pada kulit yang terkena. Lesi kulit mungkin terbatas pada jari-jari tangan (jari kaki) dan wajah atau dapat meluas secara sentripetal ke lengan atas, bahu, dahi, punggung, perut dan kaki. Sebagian mungkin melibatkan seluruh kulit selama beberapa bulan, sebagian lainnya berkembang secara bertahap selama beberapa tahun, dan sebagian lagi berkembang sebentar-sebentar, biasanya mencapai puncaknya dalam tingkat dan keparahan keterlibatan kulit dalam waktu tiga tahun. Secara klinis, lesi kulit dapat dibagi menjadi tahap oedematous, sklerotik dan atrofi. Pada fase oedematous, kulit tidak cekung dan bengkak serta terasa keras saat disentuh; pada fase sklerotik, kulit seperti lilin dan mengkilap, melekat pada jaringan subkutan dan tidak mudah terjepit; pada fase atrofi, dermis superfisial menjadi tipis dan rapuh dan epidermis lembek. 3. Tulang dan persendian: poliartralgia dan nyeri otot sering kali merupakan gejala awal, dan artritis yang ditandai mungkin juga ada. Sekitar 29% mungkin memiliki artropati erosif. Penebalan kulit dan pengetatan sendi di bawahnya menyebabkan kontraktur sendi dan keterbatasan fungsional. Akibat fibrosis selubung tendon, sensasi gesekan kasar dirasakan selama gerakan aktif atau pasif dari sendi yang terkena, terutama pada pergelangan tangan, pergelangan kaki dan lutut. Iskemia kronis jangka panjang pada jari (kaki) dapat menyebabkan osteolisis ujung jari. x-ray menunjukkan penyempitan ruang sendi dan osteosklerosis pada permukaan sendi. Karena malabsorpsi, tidak digunakan dan berkurangnya perfusi darah di usus, osteoporosis sering terjadi. 4. Sistem pencernaan: Keterlibatan saluran pencernaan adalah manifestasi umum skleroderma, kedua setelah keterlibatan kulit dan fenomena Raynaud. Setiap bagian dari saluran pencernaan dapat terlibat, dengan keterlibatan esofagus yang paling umum (90%), diikuti oleh anal dan rektal (50-70%), dan lebih jarang usus kecil dan usus besar (40% dan 10-50%). (1) Rongga mulut: pembukaan mulut terbatas, pemendekan ikatan lidah, pelebaran ruang periodontal, gusi surut, kehilangan gigi dan atrofi tulang proses alveolar. (2) Oesophagus: Gangguan fungsi otot dilator esofagus bagian bawah bisa menyebabkan sensasi terbakar di belakang tulang dada dan refluks asam. Komplikasi jangka panjang seperti esofagitis erosif, perdarahan dan striktur esofagus bagian bawah dapat terjadi. Peristaltik yang lemah di 2/3 bagian bawah esofagus dapat menyebabkan disfagia dan nyeri menelan. Histopatologi menunjukkan atrofi otot polos esofagus, fibrosis submukosa dan lamina propria, dan berbagai tingkat penipisan dan erosi mukosa. Metaplasia Barrett dapat terjadi pada 1/3 pasien dengan skleroderma dan pasien ini berisiko tinggi mengalami komplikasi seperti striktur dan adenokarsinoma. Fungsi esofagus dapat diperiksa dengan manometri esofagus, makan barium encer dalam posisi telentang dan esofagoskopi. (3) Usus kecil: sering menyebabkan nyeri perut ringan, diare, penurunan berat badan dan malnutrisi. Malnutrisi disebabkan oleh peristaltik usus yang lambat dan pertumbuhan mikroorganisme yang berlebihan dalam cairan usus; aplikasi antibiotik spektrum luas seperti tetrasiklin seringkali efektif. Kadang-kadang, obstruksi pseudo-intestinal dapat terjadi, yang dimanifestasikan oleh nyeri perut, distensi dan muntah. Serupa dengan keterlibatan esofagus, fibrosis dan atrofi otot adalah penyebab utama gejala-gejala ini. Tanda-tanda pneumatosis kistik pada dinding usus dapat terjadi setelah degenerasi lapisan otot mukosa dinding usus dan lewatnya udara di bawah mukosa dinding usus. (4) Usus besar: barium enema dapat mengungkapkan keterlibatan usus besar pada 10-50% pasien, tetapi gejala klinis sering kali ringan. Konstipasi, distensi perut bagian bawah dan diare sesekali dapat terjadi setelah keterlibatan. Akibat atrofi otot dinding usus, mungkin terdapat enteritis karakteristik (divertikula) dengan bukaan besar di kolon transversal dan descending, dan prolaps rektum dan inkontinensia feses dapat terjadi jika sfingter anal terlibat. (5) Sindrom CREST: Pasien bisa mengalami sirosis bilier. 5. Paru-paru: Keterlibatan paru lazim terjadi pada skleroderma. Gejala yang paling umum pada awal penyakit ini adalah sesak napas saat berolahraga dan berkurangnya toleransi aktivitas; kemudian, batuk kering berkembang. Seiring dengan perkembangan penyakit, kemungkinan keterlibatan paru-paru meningkat dan, begitu terlibat, berkembang secara progresif, dan tidak merespons pengobatan dengan baik. Fibrosis paru interstitial dan vaskulopati arteri pulmonalis sering hidup berdampingan, tetapi sering kali salah satu dari proses patologis ini mendominasi. Pada pasien dengan skleroderma difus dengan kepositifan anti-Scl-70, fibrosis interstitial sering lebih parah; pada sindrom CREST, hipertensi arteri paru sering lebih jelas. Fibrosis interstitial sering didahului oleh alveolitis eosinofilik. Selama fase alveolitis, CT resolusi tinggi dapat menunjukkan perubahan seperti kaca berbulu di paru-paru, dan lavage bronchoalveolar dapat mengungkapkan peningkatan sel dalam cairan lavage. radiografi dada sinar-x menunjukkan tekstur interstitial kasar dan, dalam kasus yang parah, perubahan retikulonodular, paling menonjol di dasar. Tes fungsi paru menunjukkan ventilasi restriktif, volume paru-paru berkurang, kepatuhan paru-paru berkurang dan difusi gas berkurang. Pada pemeriksaan fisik, suara letupan kecil bisa terdengar, khususnya pada dasar paru-paru. Oklusi, fibrosis dan perubahan inflamasi adalah penyebab keterlibatan paru-paru. Hipertensi pulmonal sering merupakan masalah yang sulit dan merupakan hasil dari fibrosis berkepanjangan pada paru interstisial dan peribronkial atau hiperplasia intimal arteri interstisial kecil. Hipertensi pulmonal cenderung berkembang secara perlahan-lahan dan biasanya tidak terdeteksi secara klinis, kecuali jika lesi parah yang tidak dapat dipulihkan berkembang pada tahap selanjutnya. Hipertensi pulmonal dini dapat dideteksi dengan ekokardiografi non-invasif. Otopsi menunjukkan hiperplasia intima arteri pulmonalis berukuran kecil hingga sedang dan perubahan mirip aneurisma mukinosa pada intima pada sekitar 29-47% pasien. Kateterisasi jantung menunjukkan hipertensi pulmonal pada 33% pasien. 6. Jantung: Pemeriksaan patologis menunjukkan fibrosis miokard lamelar pada 80% pasien. Manifestasi klinis adalah sesak napas, dada sesak, palpitasi dan oedema. Pemeriksaan klinis dapat mencakup irama gallop ventrikel, sinus takikardia, gagal jantung kongestif, dan kadang-kadang dapat terdengar suara gesekan perikardial. Ekokardiografi menunjukkan hipertrofi perikardial atau efusi pada sekitar setengah dari kasus, tetapi miokarditis klinis dan tamponade perikardial jarang terjadi. 7. Ginjal: Arteri interlobular, arteri arkuata dan arteri kecil adalah lesi ginjal yang paling menonjol pada skleroderma. Intima mengalami proliferasi fibroblast, perubahan mucinous, endapan mukopolisakarida asam dan oedema. Terjadi degenerasi hialin sel otot polos pembuluh darah. Terdapat fibrosis pada membran luar dan interstitium di sekitarnya. Membran basal glomerulus menebal dan terbelah secara tidak teratur. Presentasi klinis nefropati skleroderma bervariasi, dengan beberapa pasien yang memiliki kulit bertahun-tahun dan keterlibatan viseral lainnya tanpa kerusakan ginjal; yang lain mengalami krisis ginjal selama perjalanan penyakit, yaitu timbulnya hipertensi berat dan gagal ginjal akut secara tiba-tiba, yang sering mengakibatkan kematian akibat gagal jantung dan uremia dalam beberapa minggu jika tidak segera diobati. Meskipun fase awal krisis ginjal mungkin tanpa gejala, kebanyakan pasien mengalami peningkatan kelelahan, sesak napas, sakit kepala parah, penglihatan kabur, kejang-kejang dan kebingungan. Tes laboratorium menunjukkan kreatinin normal atau meningkat, proteinuria dan/atau hematuria mikroskopis, dan mungkin terdapat anemia hemolitik mikrovaskular dan trombositopenia. Prediktor krisis ginjal adalah sebagai berikut: (i) skleroderma sistemik; (ii) durasi penyakit kurang dari 4 tahun; (iii) perkembangan penyakit yang cepat; (iv) antibodi anti-RNA polimorfin III positif; (v) pemberian hormon dalam jumlah besar atau siklosporin dosis kecil; (vi) peningkatan kadar renin serum secara tiba-tiba.