Waktu terbaik untuk menangani ensefalopati iskemik-iskemik neonatal adalah ketika diagnosis penyakit ini sudah jelas, karena penekanannya adalah pada penanganan yang komprehensif, penanganan dini, dan terapi yang memadai. Penyebab paling umum dari ensefalopati hipoksia-iskemik neonatal adalah gawat janin, seperti denyut jantung janin kurang dari 100 denyut per menit selama lebih dari lima menit, atau kontaminasi cairan ketuban tingkat tiga, yang mengakibatkan asfiksia yang signifikan saat persalinan. Setelah diagnosis ensefalopati hipoksia-iskemik neonatal dikonfirmasi, pengobatan simtomatik segera diperlukan untuk memastikan saturasi oksigen, mengontrol edema serebral, menjaga tekanan darah dan glukosa darah normal, serta pengobatan antikejang jika diperlukan untuk menjaga stabilitas lingkungan internal anak. Jika perlu, rehabilitasi diberikan selama masa pemulihan. Pencegahan ensefalopati iskemik neonatal lebih penting daripada pengobatan. Penanganan gawat janin yang cepat, mengakhiri persalinan sesegera mungkin, dan menyadarkan bayi setelah asfiksia lahir dapat mengurangi kejadian ensefalopati iskemik neonatal.