Penyakit radang usus (IBD), termasuk kolitis ulseratif (UC) dan penyakit Crohn (CD), masih belum jelas etiologi dan patogenesisnya. Sebagian besar ahli percaya bahwa regulasi kekebalan tubuh yang tidak normal, infeksi usus yang persisten, cacat penghalang mukosa, faktor genetik dan lingkungan terlibat dalam perkembangan penyakit ini. Pasien dengan CD hadir dengan peradangan granulomatosa pada seluruh jaringan mukosa dinding usus, sebagian besar di ileum terminal dan kolon asendens, tetapi juga di daerah oral, esofagus, lambung dan anal, dengan manifestasi klinis seperti sakit perut, diare, darah dalam tinja, manifestasi sistemik seperti penurunan berat badan, demam, kelelahan dan, dalam beberapa kasus, striktur usus dan pembentukan fistula. Manifestasi utama adalah peradangan jaringan mukosa superfisial dinding usus besar, dengan ulserasi dan infiltrasi leukositik purulen akut. IBD adalah penyakit multifaktorial yang kompleks dengan respons imun bawaan dan yang didapat yang terlibat dalam perkembangan penyakit. Imunopatologi IBD ditandai oleh aktivasi spesifik berbagai limfosit dalam jaringan mukosa usus oleh antigen usus, dan adanya sejumlah besar sel kekebalan yang teraktivasi, seperti sel T dan sel B, dalam jaringan mukosa usus yang meradang pada pasien IBD. Limfosit dan beberapa sel stroma (misalnya fibroblas) di dalam jaringan mukosa usus mengekspresikan molekul adhesi tingkat tinggi dan molekul pensinyalan penolong. Sel-sel kekebalan tubuh ini juga mengekspresikan tingkat tinggi reseptor sitokin, reseptor kemokin dan integrin (misalnya integrin a4b7) dalam keadaan inflamasi, sementara sel endotel kapiler dan fibroblas di mukosa usus mengekspresikan tingkat kemokin dan selektin yang tinggi pada permukaannya. Interaksi molekuler ini selanjutnya menginduksi pergerakan, homing, dan infiltrasi leukosit yang bersirkulasi ke dalam jaringan mukosa usus, yang berkontribusi terhadap respons inflamasi lokal. Respon imun abnormal dalam jaringan mukosa usus memainkan peran penting dalam perkembangan peradangan usus pada pasien IBD. Isolasi sel T CD4+ dari jaringan mukosa usus yang meradang dari pasien IBD dan stimulasi in vitro menunjukkan produksi sejumlah besar sitokin pro-inflamasi efek Th1, seperti TNF-a, IL-2, IFN-g, dll. Sel CD4+ T dan NK-T dalam jaringan mukosa usus yang meradang terisolasi ditemukan mengeluarkan sejumlah besar sitokin Th2 seperti IL-4, IL-5 dan IL-13 setelah stimulasi in vitro, sementara ekspresi TNF-a juga ditemukan meningkat secara signifikan dalam jaringan mukosa usus pasien UC. Sitokin pro-inflamasi ini memainkan peran kunci dalam proses kerusakan inflamasi pada mukosa usus. Pengobatan klinis pasien UC saat ini meliputi salisilat, glukokortikoid, antibiotik, probiotik, imunosupresan, biologik, dan reseksi bedah dengan tujuan menginduksi remisi, mempertahankan remisi, memulihkan dan mempertahankan nutrisi usus normal, mempertahankan kualitas hidup pasien, serta menunda dan memilih waktu terbaik untuk operasi. Dalam beberapa tahun terakhir, dengan kemajuan dalam biologi molekuler dan imunologi, telah ada pemahaman mendalam tentang imunopatologi usus, terutama pada pasien dengan UC, dan terobosan baru dalam bioimunoterapi UC. Banyak biologik telah digunakan dalam model hewan kolitis dengan hasil yang menjanjikan, dan beberapa telah menunjukkan kemanjuran yang baik dalam aplikasi klinis pada pasien IBD, membawa cahaya baru untuk bioimunoterapi yang ditargetkan untuk pasien IBD. Terapi biologis meliputi antibodi monoklonal terhadap sitokin pro-inflamasi, molekul adhesi kekebalan tubuh, integrin, protein rekombinan dan oligonukleotida antisense. Menurut mekanisme kerjanya, agen biologis utama yang saat ini digunakan dalam praktik klinis adalah antibodi monoklonal TNF-a, penghambatan pergerakan sel-T, penghambatan diferensiasi sel-T, penghambatan aktivasi sel-T, promosi perbaikan sel epitel usus, dan imunomodulasi lokal. 1. Memblokir aktivitas biologis TNF-a: TNF-a adalah sitokin pro-inflamasi penting yang dianggap sebagai mediator daya tahan tubuh terhadap tumor dan infeksi, dan terutama disekresikan oleh sel T dan Mf, di mana pertama kali disekresikan sebagai protein transmembran 27-kDa dengan fraksi sitoplasma yang dapat dipecah menjadi fraksi 17-kDa yang dapat larut oleh enzim pengubah TNF-a metalloproteinase. TNFR1 mengikat TNF-a yang larut, sementara TNFR2 mengikat terutama pada model TNF-a untuk memberi sinyal, yang menyebabkan kematian sel, peradangan dan proliferasi jaringan fibrosa. Antibodi pertama yang digunakan dalam praktik klinis untuk memblokir aktivitas biologis TNF-a adalah antibodi monoklonal anti-TNF-a dan protein fusi reseptor TNF, dll. Antibodi monoklonal anti-TNF-a pertama yang digunakan dalam praktik klinis, Infliximab, adalah chimera IgG1 tikus dan antibodi monoklonal anti-TNF-a manusia. Antibodi chimeric ini memiliki imunogenisitas yang rendah, konsentrasi darah yang tinggi, dan onset aksi yang cepat, biasanya dalam waktu 2 minggu, dengan sekitar 50% pasien UC mencapai remisi klinis dan efek obat yang berlangsung selama beberapa minggu hingga enam bulan. Infliximab direkomendasikan untuk pengobatan pasien CD aktif dengan pembentukan fistula dengan dosis 5mg/kg secara intravena (0, 2, dan 6 minggu) dan telah menunjukkan kemanjuran yang baik dalam mempromosikan penyembuhan fistula, mengurangi kadar protein C-reaktif darah perifer (CRP) dan IL-6, mencegah kekambuhan dengan terapi pemeliharaan (1 dosis/8 minggu), dan ditoleransi dengan baik oleh pasien dengan insiden efek samping yang rendah. Dalam studi klinis, Infliximab telah ditemukan memberikan remisi yang cepat, tetapi tingkat remisi jangka panjang saja tidak signifikan, terutama karena tingkat kekambuhan yang tinggi dan perlunya pembedahan pada 1/3 pasien. Dalam beberapa tahun terakhir, sejumlah efek samping yang berkaitan dengan imunitas dan infeksi telah diidentifikasi dengan penggunaan jangka panjang Infliximab. Antibodi Anti-Infliximab (ATI) diinduksi pada pasien CD yang diobati dengan Infliximab, dengan ATI terjadi pada 30-61% pasien yang diobati dalam eksaserbasi akut dan hanya 8-16% dalam pengobatan pemeliharaan dalam remisi. ). Beberapa laporan juga menunjukkan peningkatan 12% dalam respons IV dengan adanya antibodi ATI. Efek samping yang umum selama penggunaan Infliximab termasuk sakit kepala, pusing, mual, iritasi kulit di tempat suntikan, kemerahan pada wajah, nyeri dada, dyspnoea dan pruritus. Selain itu, Infliximab juga dapat menyebabkan antibodi DNA anti-double-stranded helix (dsDNA, 23,3%-34%), antibodi anti-nuklir (ANA, 46%-56%), reaksi sistemik yang diinduksi oleh obat (0,2%), infeksi saluran pernapasan dan saluran kemih bagian atas (30%-34%), dan infeksi oportunistik (Nocardia, cytomegalovirus, histoplasmosis, aspergillosis paru invasif). aspergillosis paru), infeksi tuberkulosis akut, limfoma, neuritis optik, penyakit neuron motorik multipel, dan lupus akibat obat. Menghambat pergerakan limfosit ke lokasi inflamasi: Surface adhesion molecule (ADM) memiliki fungsi mengatur pergerakan leukosit dalam jaringan mukosa usus, dan terlibat dalam presentasi antigen mukosa usus dan aktivasi limfosit. Terapi target klinis utama untuk SAM adalah Alicaforsen, Natalizumab, dan MLN-02. Alicaforsen (ISIS 2302) adalah oligonukleotida antisense dari ICAM-1. Natalizumab dan MLN-02 adalah a4b7 integrin antibodi monoklonal IgG4 manusia yang secara selektif memblokir pensinyalan antara a4b7 dan MAdCAM-1, a4b1 dan VCAM-1, dan menghambat pergerakan leukosit menuju lokasi peradangan. Pengobatan klinis fase III eksperimental telah dilakukan, diberikan secara intravena (3 mg/kg) pada minggu ke 0, 4 dan 8, menunjukkan kelegaan aktivitas penyakit yang signifikan pada pasien dengan UC, dengan efek samping yang umum seperti sakit kepala, sakit perut, muntah dan sakit tenggorokan. Dalam studi klinis, Natalizumab ditemukan efektif dalam meredakan gejala dan memperbaiki histologi mukosa usus pada pasien dengan UC aktif. 3 mg/kg IV saja selama 2, 4, dan 8 minggu ditemukan masing-masing 20%, 30%, dan 80% efektif, dan mengurangi kadar protein C-reaktif dalam darah, dengan efek samping seperti reaksi alergi di tempat suntikan, sakit kepala, demam, dan artralgia. rekombinan antibodi monoklonal integrin a4b7 dan IgG1 manusia, secara selektif memblokir pensinyalan antara a4b7 dan MAdCAM-1 dan menghambat pergerakan leukosit menuju lokasi peradangan. Ini telah diobati secara klinis dalam uji coba fase I/II pada pasien UC dengan beberapa kemanjuran klinis. 3. Penghambatan aktivasi sel-T: Antibodi monoklonal anti-CD3 utama tersedia. Ditemukan bahwa ada infiltrasi besar sel T yang teraktivasi dalam jaringan mukosa usus yang meradang pada pasien UC. Sel T dalam jaringan mukosa usus yang meradang diisolasi dan dianalisis untuk mengekspresikan penanda aktivasi tingkat tinggi, dan kultur in vitro mengungkapkan bahwa sel T mengeluarkan sitokin pro-inflamasi tingkat tinggi (misalnya IL-4, IL-13, TNF-a, dll.). visilizumab adalah antibodi monoklonal CD3 anti-manusia yang bekerja secara langsung pada T molekul CD3 permukaan sel dan menghambat respons efektor sel T. Ini telah digunakan pada pasien dengan UC dan telah menunjukkan kelegaan gejala klinis yang signifikan dan berkontribusi pada perbaikan ulkus mukosa kolon, tetapi beberapa pasien telah mengalami efek samping seperti mual, demam dan artralgia. Basiliximab adalah antibodi monoklonal anti-CD25 chimeric yang menghalangi pengikatan IL-2 ke IL2R dan menghambat T apresiasi sel. Pengobatan pasien dengan UC sedang hingga berat dengan antibodi Daclizumab tidak menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam tingkat remisi klinis pada pasien UC dibandingkan dengan plasebo, tetapi dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien dengan sedikit efek samping. Dalam uji klinis lainnya, antibodi Basiliximab ditemukan digunakan untuk mengobati UC sedang-berat yang resisten terhadap hormon (dosis umum 40mg, i.v.), dengan tambahan tablet prednison (30mg/hari) untuk pasien dengan UC sedang dan suntikan hidrokortison (400mg/hari, i.v. drip) untuk pasien dengan UC berat sampai setelah frekuensi tinja kurang dari 3 kali/hari atau tidak ada darah yang terlihat dalam daging. Basiliximab telah menunjukkan tingkat remisi klinis 50% dalam 8 minggu dan tingkat remisi klinis 65% pada 24 minggu, dengan sedikit efek samping dan penggunaan klinis yang aman. 5. Terapi leukocytapheresis: Penggunaan membran filter poliester non-nilon untuk secara selektif menghilangkan neutrofil dan monosit yang teraktivasi dari darah perifer melalui sirkulasi ekstrakorporeal telah menunjukkan kelegaan klinis yang signifikan pada pasien dengan UC sedang hingga berat yang aktif dan bergantung pada hormon, serta pada pasien dengan CD aktif, dan meningkatkan regulasi antagonis reseptor IL-1 serum (IL-1Ra) dan IL-1Ra. (IL-1Ra) dan tingkat IL-10 dengan efek samping yang rendah. Pengobatan klinis pasien IBD saat ini biasanya didasarkan pada strategi pengobatan obat bertahap, yaitu agen 5-ASA, glukokortikoid → agen imunosupresif → agen bioimun. Namun, dalam beberapa tahun terakhir, dengan aplikasi klinis agen biologis seperti infliximab, telah ditemukan bahwa agen ini dapat secara efektif meringankan penyakit dan mendorong perbaikan peradangan mukosa usus, sehingga beberapa orang menganjurkan penggunaan strategi pengobatan step-down, yaitu penggunaan pertama agen kekebalan biologis dan / atau agen imunosupresif gabungan untuk mencapai pertolongan yang cepat dan mengurangi munculnya komplikasi, dan kemudian menggunakan terapi pemeliharaan 5-ASA. Penggunaan klinis agen bio-imun telah membawa peningkatan yang signifikan dalam jumlah pasien IB. Penggunaan klinis agen bioimun telah membawa cahaya baru untuk pengobatan pasien dengan IBD dan menambahkan tindakan terapeutik baru bagi dokter pada umumnya. Saat ini, penelitian laboratorium telah melaporkan bahwa banyak agen biologis (misalnya antibodi monoklonal, protein fusi, peptida sintetis, dll.) Telah menunjukkan kemanjuran yang baik pada model hewan kolitis eksperimental, menginduksi perbaikan inflamasi usus dan menghambat sekresi sitokin proinflamasi oleh limfosit dalam jaringan mukosa usus, tetapi hanya sejumlah kecil agen biologis yang telah menunjukkan beberapa kemanjuran pada pasien dengan IBD, dan kemanjuran klinis jangka panjang, terjadinya efek samping, dan efek pada Kemanjuran klinis jangka panjang, terjadinya efek samping, dan predisposisi genetik pasien perlu diselidiki lebih lanjut. Data klinis ini perlu dipelajari lebih lanjut dan diamati dengan tindak lanjut jangka panjang. Hal ini harus dilakukan oleh para peneliti laboratorium, ahli bioteknologi dan klinisi untuk mendapatkan data teoritis yang dapat diandalkan untuk memandu para klinisi dalam perawatan klinis pasien. Oleh karena itu, ketika merumuskan rencana pengobatan untuk pasien IBD (terutama ketika memilih biologis), pertimbangan komprehensif dan pertimbangan yang cermat diperlukan dalam konteks kondisi pasien dan pemilihan obat yang rasional.