Trombosis adalah proses patologis di mana, dalam kondisi tertentu, komponen darah yang bersirkulasi membentuk embolus dalam pembuluh darah, menyebabkan penyumbatan parsial atau lengkap dari pembuluh darah dan merusak suplai darah ke area yang sesuai. Kejadian klinis akut yang disebabkan oleh trombosis meliputi infark miokard akut, stroke iskemik, emboli paru dan koagulasi intravaskular diseminata (DIC), yang sering kali mengancam jiwa. Mekanisme trombosis dan kemajuan dalam pengobatan dijelaskan di bawah ini.
1. Proses pembentukan dan klasifikasi trombus
Trombosis adalah hasil dari adhesi trombosit ke permukaan kolagen yang terbuka setelah cedera endotel. Trombosit yang melekat melepaskan adenosin difosfat (ADP) dan tromboksan (TX) A2, mendorong lebih banyak trombosit untuk melekat dan berkumpul untuk membentuk trombus trombosit (kepala trombus); cedera endotel mengaktifkan sistem koagulasi endogen dan eksogen, membentuk pengendapan fibrin di antara trabekula trombosit dan jaringan sel darah merah di antara jaringan fibrin, membentuk tubuh trombus. Tubuh trombus terbentuk, dan akhirnya aliran darah lokal dihentikan dan darah membeku, membentuk ekor trombus. Tergantung pada lokasi dan komponen trombus, trombus dapat dibagi menjadi
(1) Trombus putih: terjadi di lokasi di mana aliran darah cepat (misalnya arteri, ventrikel) dan terutama terdiri dari trombosit dengan kandungan fibrin dan sel darah merah yang relatif sedikit.
(2) Trombus merah: terjadi di lokasi di mana aliran darah sangat lambat atau setelah berhenti, dan terdiri atas fibrin dan sel darah merah.
(3) Trombus campuran: sering bermanifestasi sebagai proses pembentukan trombus yang berkelanjutan. Pada stenosis mitral dan fibrilasi atrium, trombus yang terbentuk di atrium kiri adalah trombus campuran.
(4) trombus hialin: terutama terdiri atas fibrin, trombus ini terjadi pada pembuluh darah kecil dari mikrosirkulasi dan hanya dapat dilihat secara mikroskopis, maka dinamakan microthrombus. Menurut jenis pembuluh darah, dapat dibagi menjadi trombosis arteri, vena dan kapiler.
2.Mekanisme spesifik trombosis
(1) Trombosis arteri
Pada trombosis arteri, karena tekanan darah dan laju aliran arteri yang tinggi, tidak mudah bagi trombin untuk terakumulasi ke konsentrasi yang efektif secara lokal. Hanya ketika melekat pada plak aterosklerotik dan trombosit agregat untuk mempersempit lumen arteri lokal, trombin terakumulasi ke konsentrasi yang efektif, mengubah fibrinogen menjadi fibrin dan membentuk trombus dalam sel darah jaringan.
(2) Trombosis vena
Trombosis vena disebabkan oleh hiperkoagulasi dan stasis darah, dan oleh karena itu trombosis vena adalah campuran terutama fibrin dan sel darah. Keadaan darah yang hiperkoagulasi sekarang juga dikenal sebagai rentan terhadap trombosis dan penyebabnya bisa bersifat bawaan atau sekunder. Kerentanan bawaan terhadap trombosis ditandai dengan kurangnya antitrombin, protein C dan protein S, dengan resistensi terhadap protein C yang diaktifkan. Hiperkoagulasi sekunder dapat dilihat pada keganasan, penyakit jantung bawaan, kontrasepsi oral, sindrom nefrotik dan sindrom antibodi antifosfolipid. Istirahat di tempat tidur yang berkepanjangan, pasca operasi besar, obesitas, dan varises juga merupakan pemicu trombosis vena.
(3) Trombosis mikrovaskular
Hal ini disebabkan oleh ekspresi faktor jaringan oleh sel endotel mikrovaskular atau adanya zat pro-koagulan dalam sirkulasi darah, seperti DIC. Hal ini juga dapat disebabkan oleh trombosit yang diaktifkan untuk membentuk agregat, seperti bekas luka trombotik trombositopenik violet, dan trombositopenia yang diinduksi heparin, yang membentuk trombi hialin dalam mikrovaskulatur dan menyebabkan kegagalan organ.
3. Sistem koagulasi dan antikoagulasi
(1) Sistem koagulasi
Sistem koagulasi tubuh mencakup koagulasi dan antikoagulasi. Keseimbangan dinamis di antara keduanya adalah kunci untuk mempertahankan aliran darah dalam tubuh dan mencegah kehilangan darah dalam organisme normal. Hemostasis normal (koagulasi) tubuh tergantung terutama pada struktur dan fungsi dinding pembuluh darah yang utuh, kualitas dan kuantitas trombosit yang efektif, dan aktivitas normal faktor koagulasi plasma. Dari semua ini, trombosit dan faktor koagulasi adalah komponen penting dari hemostasis fisiologis (koagulasi). Faktor jaringan (tissuefactor, TF), atau faktor koagulasi III (faktor III), adalah satu-satunya faktor koagulasi yang tidak terdapat dalam plasma manusia normal. Ditemukan pada sel endotel vaskular, monosit, makrofag, dan berlimpah di otak, paru-paru dan plasenta. Peradangan, infeksi, endotoksin dan kompleks imun dapat berkontribusi pada sintesis dan ekspresi faktor jaringan, yang dapat dilepaskan ke dalam plasma. Pada DIC, trombofilia, endotoksaemia dan keganasan, kadar faktor jaringan plasma meningkat, yang mencerminkan aktivasi sistem koagulasi. Dengan kata lain, pembentukan trombus adalah proses di mana TF yang beredar terus menerus menutupi permukaan trombus, berulang kali memulai koagulasi dan akhirnya meningkatkan trombus.
(2) Sistem antikoagulan
Sistem antikoagulasi ada di dalam tubuh dan mengatur proses koagulasi secara negatif. Sistem antikoagulan yang paling penting di dalam tubuh meliputi: tissue factor pathway inhibitor (TFPI), yang termasuk dalam keluarga protein inhibitor protease serin tipe Kunitz dan dibagi menjadi tissue factor pathway inhibitor-1 (TFPI-1) dan tissue factor pathway inhibitor-2 (TFPI-2). TFPI-1 memiliki 276 asam amino dan terdiri dari N-terminal, tiga domain Kunitz yang berulang (K1, K2 dan K3) dan c-terminus. Penelitian telah menunjukkan bahwa domain struktural Kl dari TFPI-1 berikatan dengan faktor VIIa, domain struktural K2 berikatan dengan faktor (Xa), dan domain struktural K3 tidak memiliki fungsi penghambatan protease langsung, tetapi domain tersebut dan c-terminus diperlukan untuk heparin dan pengikatan permukaan sel. domain struktural K2 dari TFPI-1 berikatan dengan faktor Xa, membentuk kompleks TFPI-Xa; domain struktural TFPI-1K1 berinteraksi dengan faktor VII Golino dkk. menunjukkan bahwa DNA transkripsi balik gen TFPI (cDNA) yang ditransfeksi dengan sel endotel arteri dapat secara efektif mencegah pembentukan trombus intravaskular, menunjukkan bahwa TFPI adalah agen terapeutik yang baik untuk penyakit trombotik. Dalam beberapa tahun terakhir, pengobatan TFPI rekombinan (rTFPI) telah ditemukan untuk mengurangi trombosis, dan hasil yang baik telah diperoleh dalam uji klinis fase II rTFPI untuk sepsis.
Tissue factor pathway inhibitor-2 (TFPI-2), juga dikenal sebagai placentaprotein 5 (PP5) atau matrix-associated serine protease inhibitor (MSPI), adalah protease inhibitor serin dengan massa molekul relatif 32.000 dan disintesis oleh sel-sel sistem vaskular (sel endotel, sel otot polos, fibroblas). TFPI-2 adalah inhibitor protease serin spektrum luas yang secara efektif menghambat aktivitas matriks metaloproteinase (MMP), enzim fibrinolitik, tripsin, kimotripsin, histoproteinase dan enzim proteolitik lainnya, dan memainkan peran penting dalam menjaga integritas struktural matriks ekstraseluler (ECM) dan menghambat infiltrasi sel tumor dan metastasis. 2 terdistribusi secara luas dan sangat terekspresikan dalam jaringan normal seperti hati manusia, ginjal, jantung dan otot rangka, sementara ekspresinya berkurang dalam jaringan tumor. Hal ini karena aktivasi onkogen menurunkan regulasi ekspresi TFPI-2.
Efek antikoagulan TFPI-2: TFPI-2 mengurangi produksi trombin dengan mengikat dan menonaktifkan kompleks TF/VIIa, dan juga menghambat faktor Xa, dan efek ini dapat sangat ditingkatkan oleh heparin; TFPI-2 secara tidak langsung menghambat matriks metaloproteinase (MMP) dengan menghambat fibrin. TFPI-2 juga memiliki efek perlindungan terhadap aterosklerosis. Selain sel endotel yang mengekspresikan TFPI2, dalam jaringan aterosklerotik TFPI-2 juga diekspresikan dalam makrofag, limfosit T dan sel otot polos. Jelas bahwa TFPI-2 memiliki efek perlindungan pada plak aterosklerotik.
Antitrombin III adalah proteaseinhibitor serin dalam plasma. Faktor IIa, VII, IXa, Xa dan Ⅻa semuanya mengandung residu serin di pusat aktifnya dan semuanya termasuk serineprotease. Residu arginin pada molekul antitrombin III dapat berikatan dengan residu serin di pusat aktif enzim-enzim ini, sehingga “menyegel” pusat aktif enzim-enzim ini dan membuatnya tidak aktif. Di dalam darah, setiap molekul antitrombin III dapat berikatan dengan satu molekul trombin untuk membentuk kompleks, sehingga menonaktifkan enzim. Protein C adalah antikoagulan fisiologis penting lainnya dalam tubuh, dengan berat molekul 62.000. Protein C disintesis oleh hati dan tergantung pada keberadaan vitamin K. Protein C terdapat dalam plasma dalam bentuk enzim, dan diaktifkan oleh pengikatan trombin ke protein pengatur trombin untuk menjadi protein C teraktivasi (APC). Protein C aktif memiliki beberapa fungsi antikoagulan dan antitrombotik, efek utamanya meliputi: inaktivasi faktor koagulasi V dan VIII, pembatasan faktor Χa yang mengikat trombosit dan peningkatan fibrinolisis.
4.Kemajuan dalam pengobatan trombosis
Tujuan pencegahan dan pengobatan penyakit trombotik adalah untuk memperbaiki keadaan hiperkoagulasi, rekanalisasi atau rekonstruksi jalur aliran darah untuk mencegah iskemia dan nekrosis jaringan. Dalam mengembangkan strategi pengobatan antitrombotik, pertama-tama harus diperhatikan apakah lokasi keterlibatan vena atau arteri; luas dan lokasi keterlibatan vaskular; perluasan trombosis, risiko emboli atau kekambuhan; dan manfaat relatif pengobatan antitrombotik versus perdarahan. Trombosis arteri berfokus pada terapi antiplatelet, dan penggunaan agen antiplatelet seperti aspirin dan clopidogrel dapat mengurangi kejadian trombosis arteri, sedangkan trombosis vena terutama disebabkan oleh stasis darah dan hiperkoagulasi, sehingga aktivitas harus ditingkatkan dan antikoagulan seperti warfarin dan heparin harus digunakan, dan perhatian harus diberikan pada adanya emboli mudah. Semakin dini agen trombolitik digunakan, semakin baik, karena konversi fibrin ke jaringan ikat terjadi dari waktu ke waktu setelah trombosis.
(1) Agen anti-platelet
Agen antiplatelet menghambat adhesi dan agregasi trombosit, sehingga menghasilkan efek antitrombotik. Mereka dibagi menjadi dua kategori menurut mekanisme kerjanya: penghambat metabolisme trombosit dan antagonis reseptor glikoprotein membran trombosit (GP) IIb/IIIa. Agen antiplatelet yang paling umum digunakan dalam praktik klinis adalah aspirin, clopidogrel dan penghambat reseptor glikoprotein (GP) IIb/IIIa, yang sejauh ini merupakan kelas agen antiplatelet yang paling ampuh, seperti abciximab, etefibatide dan tirofiban. Cilostazol, inhibitor fosfodiesterase III, menghambat agregasi trombosit dan vasodilatasi dengan menghambat aktivitas fosfodiesterase dan memblokir degradasi cAMP, mencegah trombosis dan obstruksi vaskular.
(2) Antikoagulan
Pengobatan trombosis vena terutama didasarkan pada antikoagulan. Antikoagulan termasuk heparin, heparin molekul rendah, warfarin, hirudin (penghambat langsung trombin), hirudin rekombinan, dermatan sulfat, fondaparinuxsodium dan Ximelagatran. Di antaranya, lintah rekombinan, fondaparinux sodium dan Ximelagatran adalah antikoagulan baru yang telah dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir. Secara in vivo, fondaparinux secara selektif berikatan dengan tempat pengikatan pentosan pada antitrombin III (ATIII), menyebabkan perubahan ireversibel dalam konformasi ATIII dan peningkatan 300 kali lipat dalam aktivitasnya melawan faktor Xa, persimpangan jalur koagulasi endogen dan eksogen. Ximelagatran adalah obat prekursor yang berikatan langsung dengan dan menghambat situs aktif trombin dan dengan cepat dikonversi menjadi Melagatran setelah diserap di usus kecil. Respons antikoagulan terhadap Ximelagatran dapat diprediksi dan tidak memerlukan pemantauan koagulasi.
(3) Agen trombolitik
Agen trombolitik dapat diberikan secara intravena atau topikal dengan kateter untuk rekanalisasi pembuluh darah. Ia bekerja dengan mengubah fibrinogen menjadi enzim fibrinolitik, yang melarutkan fibrin yang sudah terbentuk dalam trombus, dan lebih langsung dan efektif daripada antikoagulasi. Paling baik digunakan dalam waktu 1 hingga 2 hari setelah pembentukan trombus. Obat yang digunakan dalam praktik klinis adalah streptokinase (SK), urokinase (UK), dan aktivator fibrinogen tipe jaringan (t-PA). Agen trombolitik generasi ketiga: Ini memiliki keuntungan karena memungkinkan dosis yang lebih cepat dan lebih spesifik. Ini termasuk: ralteplase, monteplase, tenecteplase, dll. Ada juga agen trombolitik yang baru dikembangkan: Ankyrase, yang diluncurkan di Inggris pada tahun 1999, mengurangi viskositas darah; DSPA-α1 adalah agen trombolitik alami dengan kapasitas trombolitik yang sama dengan t-PA, tetapi dengan spesifisitas fibrin yang lebih tinggi, dan saat ini dalam uji klinis fase II.