Kanker ginjal adalah kanker yang umum secara klinis, terhitung sekitar 4% dari kanker baru dan 2,5% dari kematian akibat kanker di seluruh dunia. Lesi terlokalisasi dari kanker ginjal stadium awal dapat diangkat melalui pembedahan dengan tujuan mencapai penyembuhan radikal, meskipun 25-40% dari kanker ginjal ini masih akan berkembang menjadi metastasis jauh. Selain itu, antara 20% dan 25% pasien memiliki kanker ginjal stadium lanjut dengan metastasis ke tempat lain pada saat presentasi.
Selama 15 tahun terakhir, banyak kemajuan yang telah dicapai dalam pengembangan obat untuk kanker ginjal stadium lanjut, dengan obat baru yang masuk ke pasar yang menawarkan opsi pengobatan baru dan harapan baru untuk hasil yang lebih baik, kelegaan dan kelangsungan hidup yang lebih lama.
Terapi yang ditargetkan
Penghambat kinase tirosin (TKI)
TKI bekerja terutama dengan menghambat jalur pensinyalan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF). Sejak disetujui pada tahun 2007, TKI telah menjadi pengobatan lini pertama untuk kanker ginjal metastatik stadium lanjut.
Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1, efikasi sunitinib telah meningkat secara signifikan dibandingkan dengan terapi interferon sebelumnya, dengan remisi yang lebih tahan lama dan kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih lama (26,4 vs 21,8 bulan). Seiring dengan dikembangkan dan diluncurkannya obat-obat TKI baru, profil klinisnya pun dioptimalkan.
Pazopanib memiliki kemanjuran yang serupa dengan sunitinib dengan keamanan dan toleransi yang lebih baik serta penurunan yang signifikan dalam kejadian toksisitas serius.
Cabozantinib menunjukkan peningkatan efikasi yang signifikan dibandingkan dengan sunitinib, memperpanjang median kelangsungan hidup secara keseluruhan selama 5-6 bulan (26,6 vs 21,2 bulan).
Tabel 1. Perbandingan efikasi rejimen TKI lini pertama untuk kanker ginjal stadium lanjut
Subkelompok pengobatan yang dilaporkan dalam penelitian ini
Kelangsungan hidup secara keseluruhan
Kelangsungan hidup bebas perkembangan
Studi AS tahun 2007
Sunitinib
26,4 bulan
11 bulan
Interferon
21,8 bulan
5 bulan
Studi AS tahun 2013
Pazopanib
28,3 bulan
8,4 bulan
Sunitinib
29,1 bulan
9,5 bulan
Studi AS tahun 2018
Cabozantinib
26,6 bulan
8,6 bulan
Sunitinib
21,2 bulan
5,3 bulan
Obat berbasis TKI dapat digunakan untuk pengobatan lini kedua setelah kegagalan terapi sitokin lini pertama. Namun, bagi mereka yang telah gagal dalam rejimen TKI lini pertama, hanya manfaat pengobatan lini kedua dengan cabozantinib yang didukung oleh bukti klinis. Pedoman klinis merekomendasikan bahwa pasien tersebut sebaiknya diobati dengan mekanisme anti-kanker alternatif, seperti nabrituzumab.
target mamalia dari penghambat rapamycin (mTOR)
Satu-satunya inhibitor mTOR yang saat ini digunakan dalam pengobatan lini pertama kanker ginjal stadium lanjut adalah tamsulosin, yang memiliki efikasi yang lebih baik dibandingkan dengan rejimen interferon, tetapi bukti klinisnya belum memadai dan masih belum terbukti.
Everolimus dapat digunakan sebagai tindak lanjut kegagalan rejimen lini pertama, meskipun tidak efektif dengan sendirinya dan rejimen kombinasi, misalnya dengan lenvatinib, biasanya direkomendasikan untuk meningkatkan efikasi.
Imunoterapi
Terapi sitokin tradisional
Sitokin seperti interleukin-2 dan interferon telah digunakan di masa lalu untuk pengobatan kanker ginjal metastatik stadium lanjut. Namun demikian, obat ini sekarang sedang dihapuskan karena efikasi yang buruk dan efek samping toksik yang signifikan.
Pengobatan lini pertama dengan kombinasi bevacizumab dan interferon juga telah dicoba oleh para ahli Eropa dan Amerika, tetapi kelangsungan hidup secara keseluruhan belum diperpanjang dan kejadian efek samping yang serius telah meningkat secara signifikan.
Penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh
Obat-obatan ini bekerja dengan cara memblokir sistem PD-1 sel tumor agar tidak mengganggu imunitas tubuh, dan menggairahkan kembali efek pembunuh tumor dari sistem kekebalan tubuh pasien. Seperti ditunjukkan pada Tabel 2, obat-obat ini efektif pada pasien dengan kanker ginjal metastatik stadium lanjut, baik sebagai rejimen lini pertama maupun lini kedua.
Tabel 2. Hasil studi fase 3 klinis untuk inhibitor pos pemeriksaan kekebalan tubuh
Desain studi
Kelompok dosis
Hasil pengobatan
Pengobatan lini pertama: pasien dengan risiko menengah atau tinggi
Navulizumab + Ipilimumab
Sunitinib
Kelangsungan hidup secara keseluruhan secara signifikan lebih lama dan tingkat remisi menunjukkan peningkatan yang signifikan pada kelompok pengobatan kombinasi.
Pengobatan lini pertama
Atezumab + bevacizumab
Sunitinib
Belum selesai, kelangsungan hidup secara keseluruhan akan dilaporkan pada saat tindak lanjut, keamanan dan toleransi yang secara signifikan lebih baik pada kelompok terapi kombinasi.
Terapi lini kedua: pasien yang telah gagal dalam terapi lini pertama sebelumnya
Navulizumab
Everolimus
Median kelangsungan hidup keseluruhan secara signifikan lebih lama 5-6 bulan di lengan nabritumomab; kejadian toksisitas secara signifikan lebih rendah dan pasien memiliki kualitas hidup yang jauh lebih baik.
Strategi terapi kombinasi di masa depan
Kombinasi dapat membantu meningkatkan hasil dan keamanan dan dapat menjadi rejimen lini pertama standar untuk kanker ginjal metastatik stadium lanjut di masa mendatang. Seperti ditunjukkan dalam Tabel 3, ada sejumlah rejimen kombinasi obat baru yang saat ini sedang dikembangkan.
Tabel 3: Opsi kombinasi obat baru dalam pengembangan
Regimen kombinasi baru
Mekanisme kerja
Avelumab + axitinib
penghambat kematian terprogram-ligand 1 (PD-L1) + TKI
Pembrolizumab + axitinib
penghambat kematian terprogram-1 (PD-1) + TKI
Pembrolizumab + lenvatinib
PD1 + TKI
Navulizumab + Cabozantinib ± Epitumumab
PD1 + TKI ± antibodi CTLA-4
AGS-003 + sunitinib
Vaksin sel dendritik autologus + TKI
Ringkasan
Dalam beberapa tahun terakhir, obat baru telah tersedia karena mekanisme anti-tumor telah dipahami dengan lebih baik, yang mengarah ke pilihan pengobatan baru untuk kanker ginjal stadium lanjut. Dari terapi sitokin awal hingga terapi yang ditargetkan saat ini dan imunoterapi, rejimen kombinasi kemungkinan akan menjadi rejimen lini pertama standar untuk kanker ginjal stadium lanjut, yang selanjutnya meningkatkan hasil klinis.