Tanggal persetujuan.
Tiotropium Ondatrol Semprotan Inhalasi
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter
Nama Obat]
Nama generik: Tiotropium bromida Odaterol semprotan inhalasi
Nama dagang: Spiolto® Respimat®
Nama Inggris: Tiotropium Bromida dan Olodaterol Hidroklorida Semprotan Inhalasi
Hanyu Pinyin: Saituoxiu’an Aodateluo Xirupenwuji
Bahan-bahan
Produk ini merupakan sediaan majemuk, bahan aktifnya adalah Tiotropium Bromida dan Olaterol Hidroklorida.
Tiotropium bromida.
Nama kimia: (1a,2b,4b,5a,7b) 3-oxo-9-azonotricyclo [3.3.1.02,4] nonane, 7-[(hidroksi-di-2-thiopheneacetyl) oxy] -9,9-dimetil, bromida, monohidrat
Rumus struktur kimia.
Rumus Molekul: C19H22NO4S2Br-H2O
Berat molekul: 490,4
Odaterol hidroklorida.
Nama kimia: 2H-1,4-benzoxazin-3H (4H) -one, 6-hidroksi-8- [(1R) -1-hidroksi-2- [[2- (4-metoksifenil) -1,1-dimetiletil] amino] etil] -, monohidroklorida
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C21H26N2O5-HCl
Berat molekul: 422.91
Eksipien: benzalkonium klorida, disodium edetat, asam klorida 1M, air untuk injeksi.
Properti]
Produk ini adalah cairan yang tidak berwarna dan diklarifikasi, dikemas dalam botol obat plastik yang ditutupi dengan cangkang aluminium, ketika digunakan, masukkan ke dalam inhaler, tekan inhaler, obat akan disemprotkan dalam kabut.
Indikasi]
Produk ini diindikasikan untuk perawatan pemeliharaan jangka panjang pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK, disebut sebagai paru-paru yang timbul lambat, termasuk bronkitis kronik dan emfisema) untuk meredakan gejala.
Spesifikasi]
Setiap botol berisi 60 semprotan mengandung 2,5μg Tiotropium (setara dengan 3,124μg Tiotropium Monohydrate) dan 2,5μg Odaterol (setara dengan 2,736μg Odaterol Hydrochloride).
Dosis]
Produk ini hanya boleh digunakan dengan cara dihirup. Botol hanya boleh dimasukkan ke dalam inhaler Nembrex® dan dihirup melalui inhaler Nembrex®.
Dua isapan obat dari inhaler Nembrel® adalah satu dosis obat.
Dosis yang dianjurkan untuk orang dewasa adalah 5 μg Tiotropium dan 5 μg Ondatrol, 2 jarum suntik per inhalasi, sekali sehari, pada waktu yang sama setiap hari melalui inhaler Nembrex® (lihat [Petunjuk penggunaan]).
Dosis yang dianjurkan tidak boleh dilampaui.
Petunjuk penggunaan
Harap baca petunjuk penggunaan dengan saksama sebelum mulai menggunakan produk ini.
Produk ini hanya boleh digunakan sekali sehari. Setiap aplikasi membutuhkan 2 semprotan.
Diagram inhaler Nembrex®
Jika produk belum digunakan selama lebih dari 7 hari, 1 jarum suntik harus dilepaskan ke tanah.
Jika produk belum digunakan selama lebih dari 21 hari, ulangi langkah 4 hingga 6 di bawah “Persiapan untuk penggunaan awal” sampai Anda melihat semprotan air. Kemudian, ulangi langkah 4 hingga 6 sebanyak tiga kali lagi.
Jangan menyentuh jarum di dasar transparan.
Perawatan inhaler Nembrex®
Bersihkan inhaler, termasuk bagian logam di dalam inhaler, hanya dengan kain lembap atau handuk kertas basah, sekurang-kurangnya sekali seminggu.
Sedikit perubahan warna pada nosel tidak akan memengaruhi kinerja inhaler.
Jika perlu, bersihkan permukaan luar inhaler Nembella® dengan kain lembab.
Kapan harus mengganti dengan Semprotan Inhalasi Tiotropium Ondatrol yang baru
Semprotan inhalasi ini mengandung 60 snappers (30 dosis obat) dan harus digunakan sesuai petunjuk (2 snappers sekali sehari).
Indikator dosis menunjukkan perkiraan jumlah obat yang tersisa.
Semprotan Inhalasi Tiotropium Ondatrol yang baru harus diganti ketika penunjuk indikator dosis memasuki zona merah skala, di mana pada saat itu persediaan sekitar 7 hari (14 snappers) tetap ada.
Setelah penunjuk indikator dosis obat mencapai akhir skala merah, inhaler Nembrex® untuk produk ini akan terkunci secara otomatis, yang menandakan bahwa tidak ada lagi dosis yang harus dikeluarkan. Pada titik ini, alas transparan tidak bisa diputar lebih jauh lagi.
Obat harus dibuang tiga bulan setelah penggunaan awal, meskipun belum habis.
Persiapan untuk penggunaan awal
Lepaskan alas transparan
Tutup debu tetap tertutup.
Tekan tangkapan pengaman sambil menggunakan tangan Anda yang lain untuk melepaskan alas bening. Memasukkan botol
Masukkan ujung botol yang tipis ke dalam inhaler.
Letakkan inhaler pada permukaan yang kokoh dan tekan dengan kuat untuk menyelaraskannya dengan baik.
Jangan melepas botol setelah dimasukkan ke dalam inhaler. Pasang kembali alas bening
Pasang kembali alas transparan pada posisi semula sampai berbunyi klik.
Jangan melepas kembali alas bening. Putar
Tutup debu tetap tertutup.
Putar alas bening ke arah panah pada label inhaler sampai berbunyi klik (yaitu setengah jalan). Pembukaan
Buka tutup debu sepenuhnya. Tekan ke bawah
Arahkan inhaler ke arah lantai.
Tekan tombol pelepasan obat.
Tutup tutup debu.
Ulangi langkah 4-6 sampai semprotan air terlihat.
Setelah Anda melihat semprotan air, ulangi langkah 4-6 tiga kali lagi.
Anda sekarang siap untuk mulai menggunakan inhaler Nembrex® Anda. Langkah-langkah ini tidak mempengaruhi dosis obat yang dapat diberikan dengan produk ini. Setelah menyelesaikan langkah-langkah persiapan di atas, produk akan dapat memberikan 60 snappers (30 dosis obat) kepada Anda.
Penggunaan sehari-hari
Putar
Tutup debu tetap tertutup.
Putar alas bening ke arah panah pada label inhaler sampai berbunyi klik (yaitu setengah putaran). Pembukaan
Buka tutup debu sepenuhnya. Tekan ke bawah
Buang napas secara perlahan dan penuh.
Pegang ujung inhaler dengan bibir Anda, tetapi jangan menghalangi lubang ventilasi. Arahkan inhaler ke arah belakang tenggorokan.
Sambil menghirup napas secara perlahan dan dalam melalui mulut, tekan tombol pelepas obat dan kemudian lanjutkan menghirup napas secara perlahan dan selama yang dapat ditoleransi.
Tahan napas Anda selama 10 detik atau selama yang bisa ditoleransi.
Ulangi langkah memutar, membuka dan menekan untuk total 2 kali hirupan.
Tutuplah tutup debu sampai inhaler Nembrex® digunakan lagi. [Reaksi yang merugikan].
a. Ringkasan fitur keselamatan
Sebagian besar reaksi merugikan yang terdaftar dapat dikaitkan dengan sifat antikolinergik tiotropium, bahan dalam kombinasi ini, atau sifat b2-adrenergik odaterol.
b. Ringkasan reaksi yang merugikan
Insiden reaksi merugikan yang tercantum di bawah ini didasarkan pada perkiraan kejadian reaksi obat yang merugikan (yaitu peristiwa yang terkait dengan semprotan inhalasi tiotropium ondatrol) yang diamati pada kelompok dosis tiotropium 5µg/odatrol 5µg (5646 pasien) dari hasil gabungan dari delapan kelompok paralel, uji klinis yang dikendalikan aktif atau terkendali plasebo yang dilakukan pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik yang berlangsung dari 4 minggu hingga 52 minggu pengobatan.
Semua reaksi merugikan yang dilaporkan dalam uji klinis formulasi kombinasi ini ditunjukkan di bawah ini berdasarkan klasifikasi organ sistem.
Semua reaksi merugikan yang sebelumnya dilaporkan dengan penggunaan dua bahan tunggal juga disertakan di sini.
Frekuensi kejadian didefinisikan sebagai berikut.
Sangat umum (≥ 1/10); Umum (≥ 1/100 hingga < 1/10); Kadang-kadang (≥ 1/1.000 hingga < 1/100); Langka (≥ 1/10.000 hingga < 1.000); Sangat jarang (< 1/10.000); Tidak jelas (tidak dapat diperkirakan berdasarkan data yang tersedia).
Infeksi dan infeksi.
Tidak jelas: nasofaringitis
Kelainan metabolisme dan nutrisi.
Tidak jelas: dehidrasi
Kelainan neurologis.
Kadang-kadang: pusing, sakit kepala
Langka: Insomnia
Kelainan mata.
Jarang: penglihatan kabur
Tidak pasti: glaukoma, peningkatan tekanan intraokular
Kelainan jantung.
Kadang-kadang: takikardia
Jarang: fibrilasi atrium, takikardia supraventrikular, palpitasi
Kelainan pembuluh darah.
Jarang: hipertensi
Kelainan pernapasan, toraks dan mediastinum.
Kadang-kadang: batuk, kesulitan vokal
Jarang: radang tenggorokan, faringitis, epistaksis, bronkospasme
Tidak ditentukan: sinusitis
Kelainan saluran cerna.
Kadang-kadang: mulut kering
Jarang: konstipasi, kandidiasis orofaringeal, gingivitis, stomatitis, mual
Tidak ditentukan: obstruksi usus (termasuk obstruksi usus paralitik), disfagia, penyakit refluks gastroesofagus, peradangan lidah, karies gigi
Kelainan kulit dan jaringan subkutan, kelainan sistem kekebalan tubuh.
Jarang: reaksi hipersensitivitas, oedema angioneurotik, urtikaria, ruam, pruritus
Tidak pasti: takifilaksis, infeksi kulit dan borok kulit, kulit kering
Kelainan muskuloskeletal dan jaringan ikat.
Jarang: artralgia, nyeri punggung1, sendi bengkak
Kelainan ginjal dan saluran kencing.
Jarang: retensi urin, infeksi saluran kemih, kesulitan buang air kecil
1 Reaksi merugikan yang telah dilaporkan untuk formulasi racikan ini dan tidak dilaporkan untuk formulasi bahan tunggal.
c. Deskripsi reaksi merugikan yang spesifik
Formulasi kombinasi ini memiliki sifat antikolinergik dan beta2-adrenergik karena adanya bahan tiotropium dan odaterol.
Karakteristik Reaksi Merugikan Antikolinergik.
Dalam uji klinis jangka panjang selama 52 minggu dengan kombinasi ini, reaksi merugikan antikolinergik yang umum adalah mulut kering, dengan kejadian sekitar 1,3% pada kelompok kombinasi dan 1,7% dan 1% pada kelompok tiotropium 5 μg dan odaterol 5 μg, masing-masing. Mulut kering menyebabkan penghentian pada 2/4968 (0,04%) pasien yang diobati dengan formulasi kombinasi ini.
Reaksi merugikan serius yang terkait dengan sifat antikolinergik termasuk glaukoma, konstipasi, obstruksi usus (termasuk obstruksi usus paralitik) dan retensi urin.
Profil Reaksi Merugikan Beta-adrenergik.
Odaterol, yang merupakan salah satu bahan formulasi kombinasi ini, termasuk dalam golongan obat agonis beta2-adrenergik kerja panjang. Oleh karena itu, reaksi merugikan lainnya yang terkait dengan kelas agonis beta-adrenergik yang tidak tercantum di atas harus dipertimbangkan, seperti aritmia jantung, iskemia miokard, angina pektoris, hipotensi, tremor, sakit kepala, gugup, mual, kram otot, kelelahan, malaise, hipokalaemia, hiperglikemia dan asidosis metabolik.
d. Populasi khusus lainnya
Efek antikolinergik dapat meningkat seiring bertambahnya usia.
Kontraindikasi]
Kontraindikasi pada pasien dengan hipersensitivitas terhadap tiotropium (tiotropium), odaterol, atau salah satu eksipien dalam formulasi kombinasi ini.
Juga dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat hipersensitivitas terhadap atropin atau turunannya (misalnya ipratropium atau oxatropium).
Semua agonis reseptor beta2-adrenergik kerja panjang (LABA) dikontraindikasikan pada pasien asma yang tidak dalam pengobatan jangka panjang yang terkontrol (lihat [Tindakan Pencegahan]). Kombinasi ini tidak diindikasikan untuk pengobatan asma.
[Tindakan pencegahan].
Peringatan Umum
Produk ini tidak boleh digunakan lebih dari sekali sehari.
Asma
Produk ini tidak boleh digunakan untuk pengobatan asma. Efektivitas dan keamanan produk ini untuk pengobatan asma belum diteliti.
Kematian terkait asma
Data dari studi besar terkontrol plasebo pada pasien asma menunjukkan bahwa agonis beta2-adrenergik kerja panjang (LABA), seperti odaterol (salah satu bahan aktif dalam kombinasi ini), dapat meningkatkan risiko kematian terkait asma. Tidak ada data untuk menentukan apakah agonis β2-adrenergik kerja panjang meningkatkan mortalitas pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik.
Data dari studi AS terkontrol plasebo selama 28 minggu yang membandingkan keamanan penambahan agonis beta2-adrenergik kerja panjang lainnya (salmeterol) atau plasebo untuk pengobatan asma konvensional menunjukkan peningkatan kematian terkait asma pada pasien yang diobati dengan salmeterol (13/13, 176 pada pasien yang diobati dengan salmeterol dibandingkan dengan 3/13, 179 pada pasien yang diobati dengan plasebo). (3/13, 179 pada pasien yang diobati dengan plasebo; risiko relatif 4,37, 95% CI 1,25, 15,34). Peningkatan risiko kematian terkait asma dianggap sebagai efek kelas agonis beta2-adrenergik kerja panjang, termasuk odaterol, salah satu bahan aktif dalam kombinasi ini. Studi yang cukup untuk menentukan apakah kematian terkait asma meningkat pada pasien yang diobati dengan kombinasi ini belum dilakukan. Keamanan dan kemanjuran formulasi kombinasi ini pada pasien asma belum ditetapkan. Kombinasi ini tidak diindikasikan untuk pengobatan asma. (Lihat [Kontraindikasi])
Perkembangan penyakit dan eksaserbasi akut
Kombinasi ini tidak boleh digunakan untuk mengobati eksaserbasi akut (berpotensi mengancam jiwa) penyakit paru obstruktif kronis pada pasien. Studi belum dilakukan dengan kombinasi ini pada pasien dengan eksaserbasi akut paru onset lambat. Dalam kasus seperti itu, kombinasi ini tidak cocok untuk digunakan.
Sediaan ini tidak boleh digunakan untuk menghilangkan gejala akut, yaitu bukan sebagai pengobatan darurat untuk serangan bronkospasme akut. Studi belum dilakukan pada penggunaan kombinasi ini untuk menghilangkan gejala akut dan dosis tambahan tidak boleh digunakan untuk mencapai pengurangan gejala akut. Gejala akut harus diobati dengan menghirup beta2-agonis kerja pendek.
Ketika memulai pengobatan dengan kombinasi ini, pasien yang sudah menerima pengobatan rutin (misalnya, 4 kali sehari) dengan agonis beta2 kerja pendek yang dihirup harus diinstruksikan untuk menghentikan penggunaan rutin obat-obatan ini dan menggunakannya hanya untuk menghilangkan gejala gejala pernapasan akut. Apabila meresepkan kombinasi ini, penyedia layanan kesehatan juga harus meresepkan agonis beta2 kerja pendek yang dihirup dan menginstruksikan pasien tentang cara menggunakannya. Peningkatan penggunaan beta2-agonis inhalasi adalah tanda penyakit yang memburuk dan perlu dipantau secara medis sesegera mungkin.
Penyakit paru obstruktif kronis dapat memburuk dengan cepat dalam beberapa jam atau perlahan-lahan selama beberapa hari atau bahkan lebih lama. Jika kombinasi ini tidak terus mengendalikan gejala yang terkait dengan bronkokonstriksi, atau jika beta2-agonis kerja pendek yang dihirup pasien menjadi kurang efektif, atau jika pasien perlu menghirup lebih banyak beta2-agonis kerja pendek daripada biasanya, ini mungkin merupakan tanda-tanda kerusakan penyakit. Dalam kasus seperti itu, pasien dan rejimen pengobatan paru obstruktif kronik harus segera dievaluasi ulang. Tidak tepat untuk meningkatkan dosis harian kombinasi ini dan melebihi dosis yang dianjurkan dalam situasi ini.
Overdosis dengan kombinasi ini dan dalam kombinasi dengan beta2-agonis kerja panjang
Seperti obat beta2-adrenergik inhalasi lainnya, kombinasi ini tidak boleh digunakan lebih sering daripada dosis harian yang direkomendasikan, dengan dosis yang lebih tinggi dari yang direkomendasikan, atau dalam kombinasi dengan agonis beta2 kerja panjang lainnya, karena praktik-praktik ini dapat mengakibatkan overdosis. Efek kardiovaskular yang signifikan secara klinis dan kematian yang terkait dengan overdosis obat simpatomimetik inhalasi telah dilaporkan sebelumnya.
Bronkospasme akut
Senyawa ini tidak diindikasikan untuk pengobatan serangan akut bronkospasme, yaitu tidak boleh digunakan sebagai obat perawatan darurat.
Reaksi hipersensitivitas
Takifilaksis, termasuk urtikaria, angioedema (termasuk pembengkakan bibir, lidah atau tenggorokan), ruam, bronkospasme, takifilaksis berat atau pruritus, dapat terjadi setelah pemberian kombinasi ini. Jika reaksi tersebut terjadi, pengobatan dengan kombinasi ini harus segera dihentikan dan pengobatan lain harus dipertimbangkan. Mengingat formula struktural tiotropium dan atropin yang serupa, pasien dengan riwayat reaksi hipersensitivitas terhadap atropin dan turunannya harus dipantau secara ketat untuk mengetahui reaksi hipersensitivitas serupa saat menggunakan sediaan kombinasi ini.
Bronkospasme paradoks
Seperti obat inhalasi lainnya, kombinasi ini dapat menyebabkan bronkospasme paradoks yang berpotensi mengancam jiwa. Jika terjadi bronkospasme paradoks, segera hentikan kombinasi ini dan beralih ke pengobatan alternatif.
Glaukoma sudut sempit, hiperplasia prostat atau obstruksi leher kandung kemih
Karena aktivitas antikolinergik tiotropium, kombinasi ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan glaukoma sudut sempit, hiperplasia prostat, atau obstruksi leher kandung kemih (misalnya dispareunia, nyeri buang air kecil). Jika salah satu tanda atau gejala ini terjadi, segera cari pertolongan medis.
Pasien dengan cedera hati dan cedera ginjal
Tiotropium, obat yang terkandung dalam produk ini, adalah obat yang terutama diekskresikan oleh ginjal dan Odatrol adalah obat yang terutama dimetabolisme oleh hati.
Pasien dengan cedera hati
Pasien dengan gangguan hati ringan dan sedang dapat menggunakan produk ini dengan dosis yang dianjurkan.
Tidak ada data yang tersedia tentang penggunaan Odaterol pada pasien dengan cedera hati yang parah.
Pasien dengan cedera ginjal
Tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk digunakan pada pasien dengan gangguan ginjal.
Karena tiotropium terutama diekskresikan oleh ginjal, pasien dengan gangguan ginjal sedang hingga berat (klirens kreatinin <50 mL/menit) harus dipantau secara ketat untuk efek samping terkait antikolinergik saat pemberian kombinasi ini (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI]).
Produk ini mengandung odaterol. Ada pengalaman terbatas dengan penggunaan odaterol pada pasien dengan gangguan ginjal berat.
Gejala mata
Pasien harus diinstruksikan dalam penggunaan kombinasi ini dengan benar. Harus berhati-hati agar larutan atau semprotan tidak masuk ke mata. Nyeri atau ketidaknyamanan okular, penglihatan kabur, mata merah yang terkait dengan kongesti konjungtiva, dan lingkaran cahaya visual atau gambar berwarna yang terkait dengan edema kornea dapat menjadi tanda glaukoma sudut sempit akut. Jika salah satu dari gejala-gejala ini terjadi, pasien harus segera menghentikan kombinasi ini dan meminta saran dari dokter mereka.
Tetes mata pengurang pupil bukanlah pengobatan yang efektif.
Karies gigi
Mulut kering telah diamati selama pengobatan dengan obat antikolinergik dan mulut kering yang berkepanjangan dapat dikaitkan dengan karies gigi.
Efek sistemik
Formulasi kombinasi ini mengandung agonis reseptor beta2-adrenergik kerja panjang. Agonis beta2-adrenergik harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit kardiovaskular, terutama pada pasien dengan insufisiensi arteri koroner, disfungsi jantung yang parah, aritmia, kardiomiopati obstruktif hipertrofi, hipertensi, dan aneurisma; pasien dengan gangguan kejang atau hipertiroidisme, pasien dengan perpanjangan interval QT yang diketahui atau diduga; dan pasien dengan reaksi abnormal terhadap amina simpatomimetik.
Efek kardiovaskular
Pasien dengan riwayat infark miokard, aritmia yang tidak stabil atau mengancam jiwa pada tahun sebelumnya, rawat inap untuk gagal jantung pada tahun sebelumnya atau diagnosis takikardia paroksismal (denyut per menit > 100) dikeluarkan dari uji klinis dan oleh karena itu ada pengalaman terbatas dengan kombinasi ini pada pasien dengan riwayat seperti itu. Kombinasi ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini.
Seperti agonis reseptor beta2-adrenergik lainnya, odaterol dapat menghasilkan efek dengan efek kardiovaskular yang signifikan secara klinis pada beberapa pasien dalam bentuk peningkatan denyut nadi, peningkatan tekanan darah, dan / atau peningkatan gejala. Setelah efek ini terjadi, pengobatan mungkin perlu dihentikan. Selain itu, agonis beta-adrenergik telah dilaporkan menginduksi perubahan elektrokardiografi (EKG) seperti depresi gelombang-T, interval QTc yang berkepanjangan dan depresi segmen ST, tetapi signifikansi klinis dari pengamatan ini tidak diketahui. Agonis beta2-adrenergik kerja panjang harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit vaskular, terutama pada pasien dengan insufisiensi arteri koroner, aritmia, kardiomiopati obstruktif hipertrofik dan hipertensi.
Hipokalaemia
Agonis beta2-adrenergik dapat menyebabkan hipokalaemia yang signifikan pada beberapa pasien, yang dapat mengakibatkan efek samping kardiovaskular. Penurunan kalium darah biasanya bersifat sementara dan tidak memerlukan suplementasi kalium. Pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik yang parah, hipokalaemia dapat diperburuk oleh hipoksia serta oleh terapi kombinasi (lihat [Interaksi Obat]), yang dapat meningkatkan kerentanan pasien terhadap aritmia jantung.
Hiperglikemia
Menghirup agonis beta2-adrenergik dosis tinggi dapat meningkatkan kadar glukosa darah.
Penyakit penyerta
Seperti amina simpatomimetik lainnya, odaterol harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan kejang atau hipertiroidisme, diketahui atau dicurigai adanya perpanjangan interval QT dan pada pasien dengan respons abnormal terhadap amina simpatomimetik. Beberapa dosis intravena dari salbutamol beta2-agonis terkait telah dilaporkan memperburuk diabetes dan ketoasidosis yang sudah ada sebelumnya.
Anestesi
Perhatian diperlukan dalam pengaturan operasi elektif dengan anestesi halotan karena peningkatan kerentanan terhadap efek samping jantung yang terkait dengan bronkodilator seperti beta-agonis.
Efek pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin
Belum ada penelitian yang dilakukan mengenai efek kombinasi ini pada mengemudi dan kemampuan mengoperasikan mesin.
Namun, pasien harus diberitahu bahwa pusing atau penglihatan kabur telah dilaporkan dengan formulasi ini. Oleh karena itu, formulasi ini harus digunakan dengan hati-hati saat mengendarai kendaraan atau mengoperasikan mesin. Jika pasien mengalami gejala-gejala ini, mereka harus menghindari melakukan pekerjaan yang berpotensi berisiko seperti mengemudi atau mengoperasikan mesin.
Untuk wanita hamil dan menyusui].
Kehamilan
Sebagai tindakan pencegahan, yang terbaik adalah menghindari penggunaan kombinasi ini selama kehamilan.
Mirip dengan agonis beta2-adrenergik lainnya, bahan Odaterol dalam kombinasi ini dapat menghambat persalinan karena efek relaksasi pada otot polos rahim.
Tiotropium
Ada data yang sangat terbatas tentang penggunaan tiotropium pada wanita selama kehamilan. Penelitian pada hewan menunjukkan tidak ada efek berbahaya langsung atau tidak langsung yang terkait dengan toksisitas reproduksi ketika diberikan pada dosis yang relevan secara klinis (lihat [studi toksikologi]).
Odaterol
Untuk odaterol, tidak ada data klinis yang tersedia tentang paparan kehamilan. Data praklinis untuk odaterol menunjukkan bahwa efek khas agonis beta-adrenergik terlihat ketika diberikan pada dosis terapeutik tinggi (lihat [Studi toksikologi]).
Laktasi
Tidak ada data klinis yang tersedia tentang paparan tiotropium dan/atau odaterol pada wanita menyusui.
Dalam penelitian pada hewan dengan tiotropium dan odaterol, komponen obat dan / atau metabolitnya telah terdeteksi dalam susu tikus menyusui, tetapi tidak diketahui apakah tiotropium dan / atau odaterol masuk ke dalam susu manusia. Keputusan untuk menghentikan pemberian ASI atau untuk meninggalkan pengobatan dengan kombinasi ini harus dibuat setelah mempertimbangkan manfaat bagi bayi yang menyusui dan manfaat terapeutik bagi ibu.
Kesuburan
Tidak ada data klinis yang tersedia tentang efek tiotropium dan odaterol, atau kombinasi keduanya, pada kesuburan.
Penggunaan untuk Anak]
Tidak ada pengalaman dengan penggunaan kombinasi ini pada pasien anak (di bawah usia 18 tahun). Keamanan dan kemanjuran formulasi ini pada pasien anak belum ditetapkan.
Penggunaan Geriatri]
Pasien geriatri dapat menggunakan formulasi ini dengan dosis yang dianjurkan.
Interaksi Obat]
Meskipun tidak ada studi interaksi obat formal yang telah dilakukan, tidak ada bukti klinis interaksi obat yang ditemukan ketika formulasi ini digunakan dalam kombinasi dengan obat lain yang biasa digunakan dalam pengobatan penyakit paru obstruktif kronik, termasuk bronkodilator simpatomimetik kerja pendek dan hormon steroid inhalasi.
Obat antikolinergik
Kombinasi jangka panjang tiotropium dan obat antikolinergik lainnya belum diteliti. Interaksi yang ditumpangkan dapat terjadi dengan penggunaan gabungan beberapa obat antikolinergik. Oleh karena itu, kombinasi jangka panjang dari kombinasi ini dengan obat antikolinergik lainnya tidak dianjurkan.
Obat-obatan adrenergik
Odaterol dapat mempotensiasi efek simpatomimetik Odaterol jika obat adrenergik tambahan diberikan melalui rute pemberian apa pun dan oleh karena itu harus digunakan dengan hati-hati.
Turunan xantin, kortikosteroid atau diuretik
Tiotropium telah diberikan sebagai obat kombinasi dengan simpatomimetik bronkodilator kerja pendek dan panjang (beta-agonis), methylxanthines dan kortikosteroid oral dan inhalasi tanpa peningkatan efek samping. Efek hiperkalemik agonis adrenergik dapat ditingkatkan dengan kombinasi turunan xantin, kortikosteroid, atau diuretik pelindung non-kalium (lihat [Perhatian]).
Diuretik non-potasium-pengawet
Beta-agonis dapat secara akut memperburuk perubahan EKG dan/atau hipokalaemia yang disebabkan oleh diuretik non-pengawet kalium (misalnya diuretik tab atau diuretik thiazide), terutama bila dosis beta-agonis yang dianjurkan terlampaui. Meskipun signifikansi klinis dari efek ini tidak diketahui, hati-hati dianjurkan ketika kombinasi ini diberikan bersama dengan diuretik pengawet non-potasium.
Beta-blocker
Antagonis reseptor beta-adrenergik (beta-blocker) dan odaterol (salah satu komponen kombinasi ini) dapat mengganggu efek satu sama lain ketika digunakan dalam kombinasi. beta-blocker tidak hanya menghambat efek terapeutik beta-agonis pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik, tetapi juga dapat menyebabkan bronkospasme parah. Oleh karena itu, pasien dengan paru-paru yang memblokir lambat biasanya tidak dapat diobati dengan beta-blocker. Namun demikian, dalam beberapa kasus, misalnya, sebagai profilaksis setelah infark miokard pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik, mungkin belum ada alternatif yang dapat diterima untuk beta-blocker. Dalam kasus seperti itu, beta-blocker kardioselektif dapat dipertimbangkan, tetapi tetap harus diberikan dengan hati-hati.
Penghambat monoamine oxidase (MAO), antidepresan trisiklik, obat yang memperpanjang interval QTc
Inhibitor monoamine oxidase atau antidepresan trisiklik atau obat lain yang diketahui memperpanjang interval QTc dapat mempotensiasi efek kombinasi ini pada sistem kardiovaskular. Obat yang diketahui memperpanjang interval QTc dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko aritmia ventrikel.
Interaksi farmakokinetik antara obat-obatan
Tidak ada efek yang terkait dengan paparan sistemik terhadap odaterol yang diamati dalam studi interaksi obat dalam kombinasi dengan flukonazol yang digunakan sebagai model inhibitor CYP2C9.
Ketika digunakan dalam kombinasi dengan ketoconazole, penghambat P-gp dan CYP3A4 yang kuat, itu meningkatkan paparan sistemik terhadap odaterol sekitar 70%. Tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk kombinasi ini.
Studi in vitro telah menunjukkan bahwa odaterol tidak menghambat enzim CYP atau protein transport obat pada konsentrasi plasma yang dicapai dalam praktik klinis.
Overdosis].
Ada informasi terbatas tentang overdosis dengan formulasi kombinasi ini. Studi overdosis telah dilakukan pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik dengan dosis hingga 5 μg/10 μg (tiotropium/odaterol) dan pada subjek sehat dengan dosis hingga 10 μg/40 μg (tiotropium/odaterol) dari formulasi kombinasi ini dan tidak ada efek klinis yang signifikan yang diamati. Overdosis dapat mengakibatkan peningkatan efek seperti antimuskarinik tiotropium dan/atau peningkatan efek agonis beta2 dari odaterol.
Gejala
Overdosis obat antikolinergik tiotropium
Tiotropium dosis tinggi dapat menyebabkan tanda dan gejala yang berhubungan dengan efek antikolinergik seperti penurunan aliran saliva, mulut/tenggorokan kering dan kekeringan pada mukosa hidung.
Overdosis Ondatrol beta2-agonis
Overdosis dengan Odaterol dapat mengakibatkan peningkatan efek karakteristik agonis beta2-adrenergik, yaitu iskemia miokard, hipertensi atau hipotensi, takikardia, aritmia, palpitasi, pusing, gugup, insomnia, kecemasan, sakit kepala, tremor, mulut kering, kram otot, mual, kelelahan, malaise, hipokalaemia, hiperglikemia dan asidosis metabolik.
Penanganan overdosis obat
Pengobatan dengan kombinasi ini harus dihentikan. Pengobatan suportif dan simtomatik juga harus dipertimbangkan. Pada kasus yang parah, diindikasikan untuk dirawat di rumah sakit. Beta-blocker kardioselektif dapat dipertimbangkan tetapi harus digunakan dengan sangat hati-hati karena penggunaan beta-adrenergic receptor blocker dapat memicu bronkospasme.
[Uji klinis].
Efek pada elektrofisiologi jantung
Tiotropium (tiotropium).
Dalam studi khusus QT yang dilakukan pada 53 sukarelawan sehat, pemberian bubuk inhalasi tiotropium 18 μg dan 54 μg (yaitu 3 kali dosis terapeutik) selama 12 hari tidak secara signifikan memperpanjang interval QT EKG.
Ondaterol.
Efek odaterol pada interval T/QTc EKG dinilai dalam studi double-blind, acak, plasebo dan obat aktif (moxifloxacin) yang terkontrol yang melibatkan 24 sukarelawan pria dan wanita yang sehat. Dibandingkan dengan plasebo, dosis tunggal 10, 20, 30, dan 50 μg odaterol menunjukkan perubahan rata-rata yang bergantung pada dosis dalam interval QT relatif terhadap periode awal antara 20 menit dan 2 jam setelah pemberian, dengan peningkatan mulai dari 1,6 ms (10 μg odaterol) hingga 6,5 ms (50 μg odaterol), dengan batas atas interval kepercayaan 90% bilateral untuk semua tingkat dosis kurang dari 10ms.
Dalam subset dari 772 pasien yang termasuk dalam uji klinis Fase III terkontrol plasebo selama 48 minggu, efek odaterol dosis 5 μg dan 10 μg pada detak jantung dan ritme dinilai menggunakan rekaman elektrokardiogram (pemantauan Holter) 24 jam secara terus menerus. Tidak ada tren atau pola terkait dosis atau terkait waktu dalam besaran rata-rata perubahan denyut jantung atau denyut prematur yang telah diamati. Perubahan jumlah denyut prematur dari periode awal hingga akhir pengobatan tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna antara odaterol 5 μg, 10 μg, dan plasebo.
Semprotan Inhalasi Tiotropium Odatrol.
Dua uji coba 52 minggu secara acak, double-blind dari formulasi kombinasi ini mencakup 5162 pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik. Dalam analisis gabungan, kisaran kasus subjek dengan perubahan interval QTcF terkoreksi (dikoreksi dengan metode Fridericia) >30 ms dari periode awal pada 40 menit setelah pemberian dosis pada hari ke 85, 169 dan 365 masing-masing adalah 3,1%, 4,7% dan 3,6% pada kelompok formulasi kombinasi. Sebaliknya, rentang jumlah subjek tersebut pada kelompok odaterol 5 μg masing-masing adalah 4,1%, 4,4% dan 3,6%, dan pada kelompok tiotropium 5 μg masing-masing adalah 3,4%, 2,3% dan 4,6%.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Program pengembangan klinis Fase III untuk kombinasi ini mencakup tiga uji coba acak, double-blind.
(i) dua uji coba kelompok paralel yang dirancang secara identik selama 52 minggu yang membandingkan formulasi kombinasi ini dengan tiotropium (tiotropium) 5 μg dan odaterol 5 μg (1029 pasien menerima formulasi kombinasi ini) (Uji Coba 1 dan 2).
(ii) Uji coba crossover selama 6 minggu yang membandingkan formulasi kombinasi ini dengan tiotropium 5 μg dan odaterol 5 μg dan plasebo (139 pasien menerima formulasi kombinasi ini) (uji coba 3).
Dalam uji coba ini, produk yang dibandingkan, tiotropium 5 μg, odaterol 5 μg dan plasebo, diberikan melalui inhaler Nembrex®.
Karakteristik pasien
Uji klinis global selama 52 minggu (Uji Coba 1 dan 2) merekrut total 5.162 pasien, sebagian besar laki-laki (73%), Kaukasia (71%) atau Asia (25%), dengan usia rata-rata 64,0 tahun. Rata-rata FEV1 setelah penggunaan bronkodilator adalah 1,37 L (GOLD2 (50%), GOLD3 (39%) dan GOLD4 (11%)). Rata-rata respons β2-agonis adalah 16,6% dari nilai awal (0,171 L). Agen terapeutik paru bersamaan yang diizinkan termasuk kortikosteroid inhalasi (47%) dan xantin (10%).
Uji klinis selama 6 minggu (Uji Coba 3) dilakukan di Eropa dan Amerika Utara. Dari 219 pasien yang direkrut, mayoritas adalah laki-laki (59%) dan Kaukasia (99%), dengan usia rata-rata 61,1 tahun. Nilai FEV1 rata-rata setelah pemberian bronkodilator adalah 1,55 L (GOLD2 (64%), GOLD3 (34%), GOLD4 (2%)). Respons β2-agonis rata-rata adalah 15,9% dari nilai awal (0,193 L). Agen terapeutik paru bersamaan yang diizinkan termasuk kortikosteroid inhalasi (41%) dan xantin (4%).
Efek pada fungsi paru-paru
Dalam uji klinis selama 52 minggu, pemberian kombinasi ini sekali sehari di pagi hari menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam fungsi paru-paru dalam waktu 5 menit dari dosis pertama dibandingkan dengan tiotropium (tiotropium) 5 μg (rata-rata peningkatan FEV1 0,137 L untuk kombinasi ini dan 0,058 L untuk tiotropium 5 μg (p & lt;0,0001) dan odaterol 5 μg (peningkatan rata-rata 0,125L (p=0,16)).
Dalam kedua studi, peningkatan yang signifikan dalam respons FEV1 AUC0-3h dan respons palung FEV1 (titik akhir utama fungsi paru-paru) diamati dengan formulasi kombinasi ini setelah 24 minggu dibandingkan dengan tiotropium 5μg dan odaterol 5μg (Tabel 1).
Tabel 1: Perbedaan respons FEV1AUC0-3h dan respons FEV1 trough antara formulasi kombinasi ini dan kelompok tiotropium 5μg dan odaterol 5μg setelah 24 minggu (Uji Coba 1 dan 2)
L 507 0.132L 519 0.082L 503 0.088L FEV1 pada baseline pra-perawatan: percobaan 1 = 1.16L; percobaan 2 = 1.15L
Untuk semua perbandingan p≤0.0001
Formulasi kombinasi ini menghasilkan peningkatan efek bronkodilatori yang bertahan selama periode pengobatan 52 minggu dibandingkan dengan tiotropium 5 μg dan odalterol 5 μg. Berdasarkan catatan tes harian pasien, formulasi kombinasi ini juga meningkatkan laju aliran puncak ekspirasi pagi dan malam hari (PEFR) dibandingkan dengan tiotropium 5μg dan odataterol 5μg.
Dalam uji coba 6 minggu, formulasi kombinasi ini secara signifikan meningkatkan respons FEV1 dibandingkan dengan tiotropium 5 μg, odaterol 5 μg, dan plasebo selama interval dosis 24 jam (p & lt; 0,0001, Tabel 2).
Tabel 2: Perbedaan FEV1 (L) antara formulasi kombinasi ini dan tiotropium 5 μg, odaterol 5 μg dan plasebo setelah 6 minggu pada interval dosis 24 jam terus menerus (Percobaan 3)
n Rerata lebih dari 3 jam n Rerata lebih dari 12 jam Rerata lebih dari 24 jam 1 Nilai lembah untuk kombinasi ini dibandingkan dengan 138 138 Tiotropium 5μg137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 Odaterol 5μg138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 Placebo 135 0,325 132 0,319 0.2800.207 FEV1 periode awal sebelum pengobatan = 1.30L
1 Titik akhir primer
Untuk semua perbandingan, p<0.0001
n = jumlah pasien
Dispnoea
Setelah 24 minggu (Uji Coba 1 dan 2), skor lesi TDI rata-rata pada kelompok kombinasi adalah 1,98 unit, peningkatan yang signifikan dibandingkan dengan tiotropium 5 μg (perbedaan rata-rata 0,36, p=0,008) dan odaterol 5 μg (perbedaan rata-rata 0,42, p=0,002). Lebih banyak pasien dalam kelompok yang diobati dengan kombinasi ini mencapai peningkatan yang bermakna secara klinis dalam skor TDI total (nilai MCID didefinisikan sebagai setidaknya 1 unit) dibandingkan dengan kelompok tiotropium 5 μg (54,9% vs 50,6%, p=0,0546) dan kelompok odaterol 5 μg (54,9% vs 48,2%, p=0,0026).
Penerapan pengobatan darurat
Pasien yang diobati dengan formulasi kombinasi ini menggunakan obat darurat salbutamol lebih jarang pada siang dan malam hari daripada pasien yang diobati dengan tiotropium 5 μg dan odaterol 5 μg (rata-rata penggunaan obat darurat pada siang hari 0,76 kali per hari pada kelompok formulasi kombinasi dibandingkan dengan 0,97 kali per hari pada kelompok tiotropium 5 μg dan 0,87 kali per hari pada kelompok odaterol 5 μg, p< 0,0001; rata-rata penggunaan obat darurat pada malam hari 1,24 kali per hari pada kelompok yang diperparah dibandingkan dengan 1,69 kali per hari pada kelompok tiotropium 5 μg dan 1,52 kali per hari pada kelompok Odatrol 5 μg, p & lt; 0,0001, Percobaan 1 dan 2).
Peringkat pasien secara keseluruhan
Menurut skala Penilaian Keseluruhan Pasien (PGR), pasien yang diobati dengan formulasi kombinasi ini menunjukkan peningkatan yang lebih besar dalam status pernapasan yang dinilai sendiri dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan tiotropium 5 μg dan odalterol 5 μg (Uji Coba 1 dan 2).
Eksaserbasi akut
Penelitian sebelumnya telah menunjukkan penurunan yang signifikan secara statistik dalam risiko eksaserbasi akut penyakit paru obstruktif kronik dengan tiotropium 5μg dibandingkan dengan plasebo. Dalam uji coba pivotal 52 minggu (Uji Coba 1 dan 2) eksaserbasi akut paru onset lambat dimasukkan sebagai titik akhir studi tambahan. Dalam kumpulan data, proporsi pasien dengan setidaknya satu eksaserbasi akut penyakit paru obstruktif kronik sedang/berat adalah 27,7% pada kelompok pengobatan kombinasi ini dan 28,8% pada kelompok tiotropium 5 μg (p=0,39). Studi-studi ini tidak secara khusus dirancang untuk mengevaluasi efek pengobatan pada eksaserbasi akut paru-paru yang timbul lambat.
Uji klinis 1 tahun, acak, tersamar ganda, terkontrol aktif, kelompok paralel (Percobaan 9) dilakukan untuk membandingkan eksaserbasi akut paru-paru yang timbul lambat dalam formulasi kombinasi ini dengan kelompok tiotropium 5 μg. Semua obat pernapasan, seperti beta-agonis kerja cepat, kortikosteroid inhalasi dan xantin, diperbolehkan sebagai terapi kombinasi, kecuali obat antikolinergik, beta-agonis kerja panjang dan formulasi kombinasi dari kedua obat ini. Titik akhir utama penelitian ini adalah kejadian tahunan eksaserbasi akut penyakit paru obstruktif kronik sedang hingga berat (3939 pasien diobati dengan formulasi kombinasi ini dan 3941 pasien diobati dengan tiotropium 5 μg).
Mayoritas pasien berjenis kelamin laki-laki (sekitar 71,4%) dan Kaukasia (79,3%). Usia rata-rata adalah 66,4 tahun, FEV1 rata-rata setelah penggunaan bronkodilator adalah 1,187 L (standar deviasi 0,381) dan riwayat penyakit kardiovaskular yang signifikan secara klinis terdapat pada 29,4% pasien.
Tidak ada efek samping baru yang diidentifikasi pada 3939 pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik yang termasuk dalam uji coba ini yang diobati dengan kombinasi ini; dan profil keamanan tetap konsisten dengan data yang tercatat dalam uji coba pivotal.
Eksaserbasi akut penyakit paru obstruktif kronik didefinisikan sebagai “kombinasi kejadian atau gejala pernapasan bagian bawah (eksaserbasi atau onset baru) yang terkait dengan penyakit paru obstruktif kronik yang mendasari yang berlangsung selama 3 hari atau lebih dan membutuhkan antibiotik dan/atau kortikosteroid sistemik dan/atau perawatan di rumah sakit”.
Pengobatan dengan formulasi kombinasi ini menghasilkan penurunan 7% lebih lanjut dalam kejadian tahunan eksaserbasi akut penyakit paru obstruktif kronik sedang hingga berat dibandingkan dengan pengobatan dengan tiotropium 5 μg (rasio tingkat (RR) 0,93, interval kepercayaan 99% (CI), 0,85-1,02, p=0,0498). Studi ini dirancang untuk tingkat signifikansi 1%.
Pengobatan kombinasi ini mengurangi kejadian tahunan rawat inap karena eksaserbasi akut penyakit paru obstruktif kronik sebesar 11% dibandingkan dengan pengobatan (RR 0,89, 95% CI 0,76-1,03, p=0,1265). Selain itu, terapi kombinasi mengurangi insiden tahunan eksaserbasi akut sedang hingga berat yang membutuhkan terapi kortikosteroid sistemik sebesar 20% (RR 0,80, 95% CI 0,68-0,94, p=0,0068) dan juga mengurangi insiden tahunan eksaserbasi akut sedang hingga berat yang membutuhkan kortikosteroid sistemik dan terapi antibiotik sebesar 9% (RR 0,91, 95% Cl 0,83-1,00, p=0,0447). Pengobatan dengan kombinasi ini tidak mengurangi penurunan kejadian eksaserbasi akut sedang hingga berat yang hanya membutuhkan pengobatan antibiotik (RR 1,07, 95% CI 0,96-1,20, p=0,2062).
Waktu untuk semua penyebab kematian digunakan sebagai titik akhir sekunder dalam uji coba ini. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam risiko kematian semua penyebab antara pengobatan dengan formulasi kombinasi ini dan pengobatan dengan tiotropium 5 μg. Dalam kelompok formulasi kombinasi ini dan kelompok tiotropium 5 μg, 36 dan 32 kematian diidentifikasi selama periode pengobatan aktual (yaitu periode pengobatan ditambah 1 hari), masing-masing (rasio risiko (HR) 1,09, 95% CI, 0,67, 1,75, p=0,7357), sedangkan 107 dan 121 kematian diamati selama periode studi yang direncanakan (381 hari), masing-masing (HR 0,88, 95% CI , 0.68, 1.15, p=0.3485).
Analisis uji klinis eksaserbasi akut ini (Percobaan 9) ditunjukkan pada Tabel 3.
Tabel 3: Efek pengobatan dengan formulasi majemuk ini pada eksaserbasi akut (Percobaan 9)
Studi (N formulasi kombinasi ini, N tiotropium 5) Titik akhir studi
Studi eksaserbasi akut fase IIIb 1 tahun dari tiotropium formulasi majemuk ini 5 μg rasio p-value
(Set pengobatan.
3939, 3941) Insiden tahunan eksaserbasi akut penyakit paru obstruktif kronis
Sedang sampai parah 0,90 0,97 RR 0,93 (0,85, 1,02)
99% CI 0,0498 Waktu untuk eksaserbasi akut pertama dari paru-paru yang lambat
Jumlah pasien dengan kejadian sedang hingga berat: 1746 Jumlah pasien dengan kejadian: 1777 HR 0,95 (0,87, 1,03)
99% CI 0,1188 Insiden tahunan rawat inap karena eksaserbasi akut 0,180,20RR 0,89 (0,76, 1,03)
95% CI 0,1265 Waktu untuk rawat inap pertama karena eksaserbasi akut paru onset lambat Jumlah pasien dengan kejadian: 450 Jumlah pasien dengan kejadian: 469HR 0,93 (0,82, 1,06)
95% CI 0,2773 Kualitas hidup terkait kesehatan
Formulasi kombinasi ini mengurangi total skor St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), sehingga menunjukkan peningkatan kualitas hidup terkait kesehatan. Setelah 24 minggu pengobatan, kombinasi ini secara signifikan meningkatkan rata-rata skor SGRQ total dibandingkan dengan tiotropium 5 μg dan odaterol 5 μg (Tabel 4); peningkatan terlihat di semua bagian kuesioner SGRQ. Lebih banyak pasien dalam kelompok pengobatan formulasi kombinasi ini mencapai perbedaan minimum yang bermakna secara klinis (MCID, didefinisikan sebagai pengurangan setidaknya 4 unit dari awal) dalam skor SGRQ total daripada kelompok tiotropium 5 μg (57,5% vs 48,7%, p=0,0001) dan kelompok odaterol 5 μg (57,5% vs 44,8%, p<0,0001).
Tabel 4: Total skor SGRQ setelah 24 minggu pengobatan
n Rata-rata dari setiap kelompok perlakuan
(perubahan dari periode awal) Perbedaan dari kelompok kombinasi ini Rerata (p-value) Total skor Periode awal 43,5 Kombinasi ini 979 36,7 (-6,8) Tiotropium 5μg954 37,9 (-5,6) -1,23 (p=0,025) Odatrol 5μg954 38,4 (-5,1) -1,69 (p=0,002) n = jumlah kasus pasien
Dalam dua uji klinis terkontrol plasebo selama 12 minggu lainnya, titik akhir primer juga mencakup skor SGRQ total pada 12 minggu sebagai ukuran kualitas hidup terkait kesehatan.
Dalam uji coba 12 minggu, skor total SGRQ rata-rata (titik akhir primer) pada minggu ke-12 meningkat sebesar -4,9 (95% CI: -6,9, -2,9; p & lt;0,0001) dan -4,6 (95% CI: – 6.5, -2.6; p<0.0001). Dalam analisis gabungan uji coba 12 minggu, proporsi pasien dengan penurunan yang bermakna secara klinis dalam skor SGRQ total (didefinisikan sebagai pengurangan setidaknya 4 unit dibandingkan dengan baseline) pada minggu ke-12 lebih tinggi pada kelompok kombinasi (52%) daripada kelompok tiotropium 5 μg (41%; rasio 1,56 (95% CI: 1,17, 2,07), p = 0,0022) dan kelompok plasebo (32%). ; rasio 2,35 (95% CI: 1,75, 3,16), p <0,0001).
Pada semua kunjungan uji coba dalam uji coba 9, kelompok kombinasi meningkatkan skor Tes Penilaian Paru Obstruktif Kronis (CAT, indikator kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan) dibandingkan dengan tiotropium 5 μg (perbedaan rata-rata yang dikoreksi dibandingkan dengan tiotropium dari -0,7 (95% CI (-1,0, -0,5) ) pada hari ke-90 menjadi -0,4 (95% CI (-0,7,-0,1) ) pada hari ke-360,. (semua p & lt; 0,01). Dalam analisis responden, proporsi pasien yang lebih tinggi pada kelompok yang diperparah menunjukkan peningkatan CAT yang bermakna secara klinis (didefinisikan sebagai penurunan ≥2 poin) daripada kelompok tiotropium 5 μg (44,51% dan 40,77%, masing-masing, rasio 1,165, 95% CI 1,064-1,276, p & lt;0,001).
Volume inspirasi yang dalam, gangguan pernapasan, dan toleransi olahraga
Dalam tiga uji coba acak tersamar ganda, efek dari formulasi kombinasi ini pada volume inspirasi yang dalam, gangguan pernapasan, dan toleransi latihan terbatas gejala pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik diselidiki.
(i) Dua uji coba crossover 6 minggu yang dirancang secara identik yang membandingkan efek formulasi kombinasi ini dengan tiotropium 5 μg, odalterol 5 μg dan plasebo pada uji sepeda daya konstan (450 pasien menerima formulasi kombinasi ini) (Uji Coba 4 dan 5).
(ii) Uji coba kelompok paralel selama 12 minggu yang membandingkan efek formulasi kombinasi ini dengan plasebo pada pemeriksaan pedal daya konstan (139 pasien menerima formulasi kombinasi ini) dan pemeriksaan jalan cepat konstan (pada sebagian pasien) (uji coba 6).
Setelah 6 minggu pemberian, efeknya dibandingkan dengan tiotropium 5 μg (0,114L, p<0,0001; percobaan 4, 0,088L, p=0,0005; percobaan 5), odaterol 5 μg (0,119L, p<0,0001; percobaan 4, 0,080L, p=0,0015; percobaan 5) dan plasebo (0,244L, p< 0,0001; Percobaan 4, 0,265L, p< 0,0001; Percobaan 5), formulasi kombinasi ini secara signifikan meningkatkan volume inspirasi dalam istirahat pada 2 jam pasca dosis.
Pada Percobaan 4 dan 5, setelah 6 minggu pengobatan, kombinasi ini menghasilkan peningkatan durasi pemeriksaan sepeda daya konstan dibandingkan dengan plasebo (Percobaan 4: durasi rata-rata geometris 454 detik pada kelompok kombinasi dibandingkan dengan 375 detik pada kelompok plasebo (peningkatan 20,9%, p<0,0001); Percobaan 5: durasi rata-rata geometris 466 detik pada kelompok kombinasi dibandingkan dengan kelompok plasebo (peningkatan 20,9%, p<0,0001); Percobaan 5: durasi rata-rata geometris 466 detik pada kelompok kombinasi dibandingkan dengan 411 detik pada kelompok plasebo (peningkatan 13,4%, p<0,0001).
Dalam percobaan 6, setelah 12 minggu pengobatan, kombinasi ini menghasilkan peningkatan durasi pemeriksaan sepeda daya konstan dibandingkan dengan plasebo (durasi rata-rata geometris 528 detik pada kelompok kombinasi ini dibandingkan dengan 464 detik pada kelompok plasebo (peningkatan 13,8%, p=0,021).
[Toksikologi Farmakologi].
Efek farmakologis
Produk ini adalah kombinasi tiotropium bromida dan Ondatrol.
Tiotropium bromida adalah antagonis reseptor muskarinik kerja panjang (LAMA) dengan afinitas yang sama untuk reseptor muskarinik M1-M5, dan dapat melebarkan bronkus dengan menghambat secara kompetitif pengikatan asetilkolin ke reseptor M3 pada otot polos saluran pernapasan. Tiotropium berdisosiasi secara perlahan dari reseptor M3 dan memiliki waktu paruh yang jauh lebih lama daripada ipratropium bromida. Dalam tes in vitro dan in vivo non-klinis, tiotropium bromida dengan dosis yang bergantung pada dosis mencegah bronkokonstriksi yang diinduksi asetilkolin selama lebih dari 24 jam. Setelah terhirup, tiotropium bromida menghasilkan efek lokal daripada sistemik di saluran pernapasan.
Olodaterol adalah agonis beta2-adrenoseptor kerja panjang (LABA) dengan afinitas dan selektivitas tinggi untuk beta2-adrenoseptor manusia, yang mengikat dan mengaktifkan setelah inhalasi lokal & lt; 0}{0> Studi in vitro telah menunjukkan bahwa olodaterol memiliki 241 kali lipat lebih besar aktivitas agonis pada beta2-adrenoseptor dibandingkan dengan beta1-adrenoseptor dan aktivitas agonis 2299 kali lipat lebih besar dibandingkan dengan beta3-adrenoseptor. Ada tiga subtipe beta2-adrenoseptor, beta1-adrenoseptor terutama diekspresikan dalam otot jantung dan beta2-adrenoseptor terutama diekspresikan dalam otot polos pernapasan. β1-adrenoseptor terutama diekspresikan dalam otot jantung, β2-adrenoseptor terutama diekspresikan dalam otot polos pernapasan dan β3-adrenoseptor terutama diekspresikan dalam jaringan adiposa. Meskipun reseptor epinefrin pada otot polos pernapasan terutama dari tipe β2, odaterol memiliki potensi untuk bekerja pada jantung karena otot jantung juga mengekspresikan reseptor β2-adrenergik.
Studi toksikologi
Tiotropium bromida
Genotoksisitas: Hasil uji Ames untuk tiotropium bromida, uji mutagenisitas sel hamster Cina V79, uji aberasi kromosom in vitro dalam limfosit manusia, uji sintesis DNA in vitro hepatosit tikus primer in vitro dan uji mikronukleus tikus semuanya negatif.
Toksisitas reproduksi: Menghirup tiotropium ≥ 78 μg/kg/d (sekitar 35 kali dosis inhalasi harian yang direkomendasikan secara klinis berdasarkan luas permukaan tubuh) pada tikus mengakibatkan penurunan jumlah korpus luteum dan jumlah tempat tidur yang ditimbulkan, dengan tidak ada efek samping yang terlihat pada 9 μg/kg/d dan tidak ada efek signifikan pada indeks kesuburan yang terlihat pada dosis hingga 1689 μg/kg/d. Tidak ada malformasi embrio-janin yang diamati pada tikus dan kelinci hamil pada 1471 μg / kg / d dan 7 μg / kg / d (masing-masing sekitar 790 dan 8 kali dosis inhalasi harian yang direkomendasikan secara klinis berdasarkan luas permukaan tubuh); pada tikus pada 78 μg / kg / d (sekitar 40 kali dosis inhalasi harian yang direkomendasikan secara klinis berdasarkan luas permukaan tubuh), resorpsi janin, berkurangnya ukuran anak, berkurangnya ukuran anak, berkurangnya kelahiran, dan berkurangnya berat badan rata-rata diamati. Pada kelinci, peningkatan kehilangan pasca kedatangan diamati pada dosis 400 μg / kg / hari (sekitar 430 kali dosis inhalasi harian yang direkomendasikan secara klinis berdasarkan luas permukaan tubuh); tidak ada efek toksik seperti itu yang diamati pada tikus dan kelinci pada 5 dan 95 kali dosis harian yang direkomendasikan secara klinis (masing-masing 9 μg / kg / hari dan 88 μg / kg / hari). Tiotropium bromida dapat disekresikan ke dalam susu tikus, tetapi tidak diketahui apakah disekresikan ke dalam susu manusia.
Karsinogenisitas: Tiotropium bromida dihirup pada 59 μg/kg/d selama 104 minggu pada tikus, 145 μg/kg/d selama 83 minggu pada tikus betina, dan 2 μg/kg/d selama 101 minggu pada tikus jantan (masing-masing 30, 40, dan 0,5 kali dosis inhalasi harian yang direkomendasikan secara klinis berdasarkan luas permukaan tubuh).
Odaterol
Genotoksisitas: Hasil uji Ames dan uji limfoma tikus in vitro untuk odaterol adalah negatif. Peningkatan kejadian mikronukleus eritrosit terlihat pada tikus setelah pemberian odaterol secara intravena, yang mungkin terkait dengan obat yang mempromosikan proliferasi eritrosit kompensasi; tidak mungkin odaterol menginduksi pembentukan mikronuklei pada tingkat paparan klinis.
Toksisitas reproduksi: Tidak ada efek signifikan pada kesuburan yang terlihat pada tikus jantan dan betina setelah menghirup odaterol 3068 μg / kg / d (sekitar 2322 kali AUC pada dosis inhalasi harian yang direkomendasikan secara klinis, berdasarkan paparan). Tidak ada teratogenisitas yang diamati pada kelinci hamil pada 1054 μg / kg / d (sekitar 2731 kali AUC pada dosis inhalasi harian yang direkomendasikan secara klinis, berdasarkan paparan). Odaterol diangkut melintasi penghalang plasenta pada tikus.
Odaterol, bila diberikan melalui inhalasi, bersifat teratogenik pada kelinci Selandia Baru pada 2489 μg/kg/d (sekitar 7130 kali AUC dari dosis inhalasi harian yang direkomendasikan secara klinis berdasarkan paparan), dengan pembesaran atau pengecilan atrium atau ventrikel yang tidak normal, malformasi okular, dan kelainan sternum pada fetus; tidak ada efek reproduksi yang signifikan yang diamati pada 974 μg/kg/d (sekitar 1353 kali AUC dari dosis inhalasi harian yang direkomendasikan secara klinis berdasarkan paparan). Tidak ada toksisitas reproduksi yang signifikan yang diamati pada dosis 974 μg / kg / d (sekitar 1353 kali dosis inhalasi harian yang direkomendasikan secara klinis). Odaterol dan metabolitnya dapat disekresikan ke dalam susu tikus, tetapi apakah mereka disekresikan ke dalam susu manusia tidak jelas.
Karsinogenisitas: Dalam studi karsinogenisitas selama 2 tahun, tumor otot polos mesenterika ovarium terlihat pada tikus betina pada 25,8 μg / kg / d dan 270 μg / kg / d (sekitar 18 dan 198 kali AUC pada dosis inhalasi harian yang direkomendasikan secara klinis, berdasarkan paparan) dan pada tikus jantan pada 270 μg / kg / d (sekitar 230 kali AUC pada dosis inhalasi harian yang direkomendasikan secara klinis, berdasarkan paparan). Tidak ada tumor yang terlihat pada tikus jantan pada 270 μg / kg / d (sekitar 230 kali AUC pada dosis inhalasi harian yang direkomendasikan secara klinis).
Dalam uji karsinogenisitas 2 tahun pada tikus, tumor otot polos uterus dan sarkoma otot polos terlihat pada tikus betina dengan dosis inhalasi odaterol ≥76,9 μg/kg/d (sekitar 106 kali AUC pada dosis inhalasi harian yang direkomendasikan secara klinis berdasarkan paparan); tidak ada tumor yang terlihat pada tikus jantan dengan dosis 255 μg/kg/d (sekitar 455 kali AUC pada dosis inhalasi harian yang direkomendasikan secara klinis berdasarkan paparan). tumorigenesis.
Obat agonis β2-adrenoseptor lainnya juga menginduksi peningkatan insiden tumor otot polos dan sarkoma otot polos pada saluran reproduksi tikus betina. Relevansi dari temuan ini dengan manusia tidak jelas.
Farmakokinetik]
a. Informasi umum
Ketika tiotropium (tiotropium) dan odaterol diberikan bersama dengan inhalasi, parameter farmakokinetik dari kedua komponen tersebut mirip dengan parameter masing-masing bahan aktif ketika diberikan sendiri.
Farmakokinetik tiotropium dan odaterol linear pada rentang konsentrasi terapeutik. Setelah pemberian inhalasi sekali sehari yang berulang, tiotropium mencapai kondisi stabil pada hari ke-7. Untuk pemberian inhalasi sekali sehari, odaterol mencapai kondisi mantap setelah 8 hari dengan akumulasi 1,8 kali lipat dibandingkan dengan dosis tunggal.
b. Karakteristik umum bahan aktif setelah pemberian obat
Penyerapan
Tiotropium: data ekskresi urin pada sukarelawan muda yang sehat setelah menghirup obat melalui inhaler Nembrex® menunjukkan bahwa sekitar 33% dari dosis yang dihirup memasuki sirkulasi tubuh. Ketersediaan hayati absolut dari larutan oral adalah 2 hingga 3%. Penelitian telah menunjukkan bahwa konsentrasi puncak tiotropium dalam darah tercapai 5-7 menit setelah inhalasi melalui inhaler Nembutal®.
Odaterol: Ketersediaan hayati absolut odaterol setelah inhalasi pada sukarelawan sehat diperkirakan sekitar 30%, sedangkan ketersediaan hayati absolut setelah pemberian larutan oral kurang dari 1%. Konsentrasi puncak darah biasanya tercapai setelah 10-20 menit menghirup Odaterol melalui Nembutal®.
Distribusi
Pengikatan protein plasma tiotropium adalah 72% dan volume distribusinya adalah 32 L / kg. penelitian pada tikus telah menunjukkan bahwa tiotropium tidak melewati sawar darah-otak untuk mencapai konsentrasi yang diinginkan yang berarti.
Odaterol memiliki tingkat pengikatan protein plasma sekitar 60% dan volume distribusi 1110 L. Odaterol adalah substrat untuk protein transpor P-gp, OAT1, OAT3 dan OCT1. Odaterol bukan substrat untuk protein transporter berikut: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 dan OCT3.
Biotransformasi
Tiotropium: tingkat metabolisme sangat rendah. Hal ini ditunjukkan oleh fakta bahwa 74% dosis diekskresikan dalam urin sebagai obat prototipe setelah pemberian intravena. Tiotropium adalah ester yang dikatabolisme secara non-enzimatis menjadi etanol (N-metil skopolamin alkohol) dan asam (asam hidroksiasetat dithiophene), yang keduanya tidak berikatan dengan reseptor muskarinik. Tes in vitro menggunakan mikrosom hati manusia dan hepatosit manusia telah menunjukkan bahwa bagian lebih lanjut dari obat (kurang dari 20% dari dosis yang diberikan secara intravena) mengalami proses yang bergantung pada oksidasi sitokrom P450 (CYP) 2D6 dan 3A4 dan selanjutnya mengikat glutathione dan diubah menjadi berbagai metabolit fase II.
Odaterol terutama dimetabolisme dengan glukuronidasi langsung dan O-demetilasi gugus metoksi dan reaksi konjugasi berikutnya. Dari enam metabolit yang teridentifikasi, hanya produk demetilasi yang tidak terkonjugasi (SOM 1522) yang dapat berikatan dengan reseptor β2; namun, metabolit tersebut tidak terdeteksi dalam plasma setelah inhalasi berkepanjangan dari dosis terapeutik yang direkomendasikan atau hingga empat kali dosis yang direkomendasikan. Isozim sitokrom P450 CYP2C9 dan CYP2C8, serta CYP3A4, yang memainkan peran yang dapat diabaikan, terlibat dalam O-demetilasi odaterol, sedangkan isoform glukosiltransferase uridin difosfat UGT2B7, UGT1A1, 1A7 dan 1A9 semuanya terlibat dalam pembentukan odaterol glukosinolat.
Eliminasi
Tiotropium: Total klirens pada sukarelawan sehat adalah 880 mL / menit. Tiotropium diekskresikan terutama sebagai prototipe dalam urin (74%) setelah pemberian intravena. Pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik, 18,6% obat diekskresikan dalam urin setelah pemberian kondisi mapan dengan inhalasi; sisa obat, yang tidak diserap dalam usus, diekskresikan dalam feses. Pembersihan ginjal tiotropium melebihi pembersihan kreatinin, menunjukkan bahwa obat tersebut secara aktif diekskresikan ke dalam urin. Waktu paruh efektif tiotropium setelah pemberian inhalasi pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik berkisar antara 27-45 jam.
Odaterol: Odaterol memiliki klirens total 872 mL/menit dan klirens ginjal 173 mL/menit pada sukarelawan yang sehat. [14C] -Labelled Odaterol memulihkan 38% dari dosis radioaktif dalam urin dan 53% dalam feses setelah pemberian intravena. Setelah pemberian intravena, 19% dari obat prototipe odaterol dipulihkan dalam urin. Setelah pemberian oral, hanya 9% radioaktivitas yang ditemukan dalam urin (0,7% sebagai prototipe Odatrol), sedangkan sebagian besar (84%) ditemukan dalam feses. Lebih dari 90% dosis diekskresikan dalam waktu 6 dan 5 hari setelah pemberian intravena dan oral masing-masing. Setelah menghirup odaterol, prototipe odaterol diekskresikan dalam urin oleh sukarelawan yang sehat pada keadaan mapan sekitar 5-7% dari dosis selama periode antar-dosis. Konsentrasi plasma odaterol setelah pemberian inhalasi menurun secara polifasik dengan waktu paruh terminal sekitar 45 jam.
c. Karakteristik pasien
Tiotropium: Seperti halnya semua obat yang terutama diekskresikan secara ginjal, klirens ginjal tiotropium menurun pada pasien usia lanjut dengan cara yang berkaitan dengan usia (347 mL/menit pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik berusia kurang dari 65 tahun dibandingkan dengan 275 mL/menit pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik yang berusia lebih besar dari atau sama dengan 65 tahun). Ini tidak menghasilkan peningkatan yang sesuai dalam nilai AUC0-6,ss atau Cmax,ss.
Odaterol: Meta-analisis data farmakokinetik dalam uji klinis terkontrol dengan menggunakan 2 percobaan (termasuk 405 pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik dan 296 pasien dengan asma) menunjukkan tidak perlu penyesuaian dosis untuk efek usia, jenis kelamin dan berat badan pada paparan sistemik terhadap odaterol.
Etnisitas
Odaterol: Perbandingan data farmakokinetik antara studi Odaterol dan penelitian menunjukkan kecenderungan paparan sistemik yang lebih tinggi pada orang Jepang dan orang Asia lainnya dibandingkan dengan orang Kaukasia. Tidak ada masalah keamanan yang diidentifikasi dalam studi odaterol selama setahun (odaterol diberikan pada dosis hingga dua kali dosis terapeutik yang direkomendasikan) pada orang Kaukasia dan Asia.
Insufisiensi ginjal
Tiotropium: Pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik (CLCR50-80mL/menit) dengan gangguan ginjal ringan mengalami sedikit peningkatan AUC06,ss (peningkatan 1,8-30%) dan Cmax,ss yang serupa setelah inhalasi tiotropium sekali sehari sampai keadaan tunak dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal (CLcr>80mL/menit). Paparan total menjadi dua kali lipat (82% peningkatan AUC0-4h dan 52% peningkatan Cmax) setelah pemberian tiotropium secara intravena pada pasien dengan insufisiensi ginjal sedang hingga berat (CLCR & lt; 50 mL / menit) dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal, seperti yang dikonfirmasi oleh konsentrasi darah setelah menghirup bubuk kering.
Odaterol: Tidak ada peningkatan yang signifikan secara klinis dalam paparan sistemik yang ditemukan pada pasien dengan gangguan ginjal.
Insufisiensi hati
Tiotropium: Insufisiensi hati diperkirakan tidak memiliki efek yang relevan pada farmakokinetik tiotropium. Tiotropium terutama dibersihkan oleh ekskresi ginjal (74% pada sukarelawan muda yang sehat), dengan sejumlah kecil diubah menjadi produk yang tidak aktif secara farmakologis dengan esterifikasi non-enzimatis sederhana.
Odaterol: Tidak ada bukti perbedaan dalam eliminasi atau pengikatan protein odaterol antara subjek dengan cedera hati ringan atau sedang dan kontrol sehat mereka. Ini belum dipelajari pada subjek dengan cedera hati yang parah.
[Penyimpanan].
Simpan kedap udara, jangan dibekukan.
Simpan di tempat yang aman dari jangkauan anak-anak!
Pengemasan
Setiap kotak berisi satu inhaler Nembrex® dan satu botol berisi 60 semprotan (30 dosis obat).
Botol ini terbuat dari polietilen/polipropilen dan memiliki tutup polipropilen dengan segel silikon. Botol disegel dalam silinder aluminium.
[Tanggal kedaluwarsa
36 bulan.
Tanggal kedaluwarsa: 3 bulan sejak dimasukkannya botol ke dalam inhaler.
Standar
Standar registrasi obat impor: JX20180113
[Nomor sertifikat registrasi obat impor
HXXXXXXXXXX
Produsen
Nama perusahaan: Boehringer Ingelheim International GmbH
Alamat: Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Jerman (Jerman)
Pabrik produksi: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
Alamat produksi: Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Jerman (Jerman)
Kontak rumah tangga
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Shanghai Co.
Alamat: No. 1010 Longdong Avenue, Zona Perdagangan Bebas Percontohan China (Shanghai)
Kode Pos: 201203
Nomor telepon/ hotline layanan produk: 400-820-5907, 800-820-5907
Nomor faks: (021) 5080 1530
Alamat web: www.boehringer-ingelheim.com.cn