Kortisolisme, juga dikenal sebagai sindrom Cushing, adalah sindrom di mana glukokortikoid adrenal (terutama kortisol) diproduksi secara berlebihan. Hal ini paling sering terjadi pada orang dewasa paruh baya dan dewasa muda, dan lebih sering terjadi pada wanita daripada pria.
Etiologi dan patogenesis
1 . Utama
(1) Adenoma adrenokortikal menyumbang sekitar 15% kasus, dan merupakan proliferasi sel otonom secara fungsional yang tidak terpengaruh oleh hormon adrenokortikotropik (ACTH). Sebagian besar bersifat unilateral, sehingga korteks adrenal mengalami atrofi kecuali adenoma. Sekresi kortisol dari adenoma ini tidak dihambat oleh glukokortikoid eksogen.
(2) Karsinoma adenokortikal, yang menyumbang sekitar 2-5% dari adenoma, memiliki fungsi sekresi dan tidak terpengaruh oleh ACTH.
2 . Sekunder
(1) Tumor somatik atau disfungsi hipotalamus-hipofisis
Penyakit hipotalamus-hipofisis sekunder dapat menyebabkan hiperplasia kortikal adrenal, yang disebut kortisolisme hiperplastik, atau penyakit Cushing, yang terjadi pada sekitar 70% pasien. Makroadenoma hipofisis anterior (diameter > 10mm) dengan pembesaran pelana pterigoid ditemukan pada sekitar 10% dari kelompok pasien ini. Pengalaman terbaru dengan bedah mikro hipofisis melalui sinus pterygoid telah mengkonfirmasi adanya mikroadenoma hipofisis (berdiameter <10mm) pada lebih dari 80% pasien tanpa pembesaran pelana pterygoid. Sebagian besar pasien sembuh setelah pengangkatan mikroadenoma, sementara yang lain dapat mengalami kekambuhan, yang menunjukkan bahwa hal ini terkait dengan disfungsi hipotalamus-hipofisis. (2) Tumor mirip ACTH seukuran gigitan Sebagai contoh, kanker paru-paru (sekitar 50% kasus), kanker timus, pankreas, dan prostat dapat mengeluarkan zat aktif seperti ACTH, dengan patologi yang menunjukkan hiperplasia adrenokortikal bilateral. Manifestasi klinis hiperplasia adrenokortikotropik sebagian besar tidak khas karena diferensiasi yang buruk dari karsinoma primer dan kelangsungan hidup yang pendek. (3) Glukokortikoidosis asal Terapi kortikosteroid dosis tinggi jangka panjang. Sebagai contoh, artritis reumatoid, lupus eritematosus diseminata, dan asma bronkial dapat menyebabkan gejala yang mirip dengan penyakit Cushing, semuanya disertai dengan atrofi dan hipersekresi adrenokortikal, serta berkurangnya konsentrasi ACTH dalam darah. Patologi 1. Hiperplasia kortikal Kelenjar adrenal membesar secara bilateral, dengan korteks yang menebal, berwarna coklat kekuningan pada permukaan yang dipotong dan fasia korteks adrenal yang melebar dengan hiperplasia dan hipertrofi. Pada beberapa kasus, terjadi hiperplasia simultan pada fasikulus dan zona retikuler, dan zona globular terkompresi, atrofi, atau bahkan menghilang. 2 . Adenoma kortikal Adenoma sebagian besar berbentuk bulat atau lonjong, sebagian besar berdiameter antara 2 dan 5 cm, dengan amplop yang utuh, kadang-kadang dalam bentuk lobulasi. Secara mikroskopis, adenoma mengandung sel jernih dan sel granular, beberapa di antaranya memiliki inti yang heterogen dan bernoda gelap. Sebagian besar merupakan sel granulosa. 3. Adenokarsinoma kortikal Mereka tumbuh dengan cepat dan berukuran besar, dengan perdarahan, nekrosis, sel adenokarsinoma heterogen dan pembelahan nuklir, menyusup atau melintasi selubung. Kanker ini dapat bermetastasis ke kelenjar getah bening, hati, dan paru-paru pada stadium lanjut. 4 . Lainnya Osteoporosis, atrofi otot dan jaringan fibrosa, arteriosklerosis, hipertrofi ventrikel kiri, kemungkinan endapan garam kalsium di tubulus ginjal, batu kemih, infiltrasi lemak pada hati, dll. Presentasi klinis Permulaan penyakit ini umumnya lambat, dan pada kasus-kasus tertentu, tanda-tanda klinis yang khas dapat muncul dalam beberapa minggu. 1. Penampilan luar Obesitas sentripetal pada wajah dan batang tubuh adalah bentuk tubuh yang khas dari penyakit ini. Ini termasuk wajah yang tampak seperti bulan purnama, penumpukan lemak di bagian belakang leher, tonjolan, dan perut yang membesar. Tungkai tampak relatif kecil akibat atrofi lemak dan otot, wajah tampak merah dan berkilau, dengan fenomena luapan lemak ini. Kulitnya tipis, rentan terhadap purpura dan petechiae, dan tes kerapuhan kapiler sering kali positif. Garis ungu juga merupakan tanda spesifik penyakit ini, sekitar 56% positif, sering kali pada perut bagian bawah, bokong, bahu dan ketiak bagian depan, dengan garis tengah yang lebar dan ujung tipis berwarna ungu-merah. Jerawat sering terjadi pada kulit wajah dan punggung. Rambut tubuh bertambah, menebal dan menggelap, dan beberapa pasien mengalami kerontokan rambut. 2. Hipertensi Sekitar 80% pasien mengalami peningkatan tekanan darah sistolik dan diastolik, yang dapat dikurangi atau dikembalikan ke normal dengan pengobatan yang wajar. 3 . Sistem muskuloskeletal Karena keseimbangan nitrogen yang negatif, atrofi otot, terutama pada otot transversal, terlihat jelas. Terdapat osteoporosis dan pengapuran, yang terlihat jelas pada tulang penyangga berat badan, seperti tulang belakang dan panggul, di mana fraktur patologis dapat terjadi. Pasien sering mengalami nyeri punggung bawah, kelemahan pada tungkai dan kesulitan dalam penyembuhan luka. Gejala-gejala tersebut dapat membaik dalam berbagai tingkatan setelah pengobatan yang tepat. 4. Gonad dan sistem reproduksi Pada wanita, menstruasi berkurang atau amenorea, kelenjar susu mengalami atrofi dan klitoris membesar. Jika terdapat maskulinisasi yang jelas, biasanya itu adalah kanker adrenal. Pada pria, terjadi impotensi dan atrofi testis. 5 . Gejala mental Ketidakstabilan emosi, impulsif, insomnia, dan disorientasi. Pada kasus yang parah, pasien dapat mengalami depresi, dan pada beberapa kasus, halusinasi dan fantasi dapat muncul. Setelah pengobatan, gejala kejiwaan dapat menghilang dengan cepat, sementara gejala depresi dapat berlangsung selama beberapa bulan hingga dua tahun, dan dapat berlangsung lebih lama pada kasus-kasus tertentu. 6. Gangguan substitusi glukosa Sekitar 70% pasien mungkin memiliki gangguan metabolisme glukosa, diabetes mellitus steroid, dan ketidakpekaan terhadap insulin. Pengobatan dapat mengembalikan metabolisme glukosa menjadi normal. Namun, jika penyakit ini berlangsung terlalu lama dan sel beta pankreas mengalami degenerasi, maka akan menyebabkan diabetes permanen. 7. Elektrolit Natrium darah normal atau tinggi, sedangkan kalium darah sebagian besar rendah, dan adenokarsinoma harus dipertimbangkan jika perubahannya signifikan. Kalsium dan fosfor darah sebagian besar berada dalam kisaran normal, tetapi mungkin terdapat alkalosis ringan. 8. Pigmentasi kulit Pasien dengan sindrom ACTH ektopik sering kali mengalami hiperpigmentasi yang signifikan, yang bersifat diagnostik. Pasien dengan hiperplasia adrenokortikal yang parah juga memiliki pigmentasi kulit yang lebih gelap. Laboratorium dan tes lainnya 1. Tes umum Jumlah sel darah merah dan kadar hemoglobin yang tinggi. Jumlah sel darah putih total dan neutrofil meningkat dan nilai absolut limfosit dan eosinofil menurun. 2. Tingkat hidroksikortikosteroid 24 jam urin meningkat secara signifikan Kombinasi 17-ketosteroid urin juga sering melebihi 40,3 μmol/24 jam (11,6 mg/24 jam) (pria) dan 37,3 μmol/24 jam (8,5 mg/24 jam) (wanita). 3. Peningkatan konsentrasi kortisol darah Lebih dari 0,28 μmol/L (10,1 mg/dl) pada tengah malam dan lebih dari 0,69 μmol/L (24,9 mg/dl) dalam kondisi tenang pada pukul 8 pagi. 4. Hilangnya pola sirkadian kortisol darah Ini berarti konsentrasi kortisol tengah malam melebihi level jam 8 pagi. Hilangnya ritme sirkadian dapat terjadi pada awal perjalanan penyakit. 5. Uji penekanan deksametason dosis kecil Kortisolisme tidak ditekan, kortisolisme reaktif atau fungsional lainnya dapat menyebabkan konsentrasi kortisol darah atau kandungan hidroksikortikosteroid urin 24 jam turun lebih dari 50% dari nilai basal, terutama untuk membedakan dari obesitas sederhana. Metode: Metode yang disederhanakan; konsentrasi kortisol darah diukur pada pukul 8 pagi pada hari pertama sebagai nilai basal. Deksametason: 1,5 mg pada tengah malam dan kortisol darah diuji ulang pada pukul 8 pagi keesokan harinya. Metode reguler: ukur konsentrasi kortisol darah pada jam 8 pagi pada hari pertama atau kandungan 17 hidroksikortikosteroid dalam urin selama 24 jam, kemudian mulailah mengonsumsi deksametason 0,75 mg tiga kali sehari selama 4 hari pada hari berikutnya, lalu periksa kembali konsentrasi kortisol darah atau kandungan 17 hidroksikortikosteroid dalam urin dan bandingkan dengan konsentrasi kortisol darah atau kandungan 17 hidroksikortikosteroid dalam urin sebelum mengonsumsi obat. 6. Uji penekanan deksametason dosis tinggi Hiperplasia kortikal adrenal ditekan lebih dari 50%, sedangkan adenoma adrenal atau adenokarsinoma tidak ditekan secara signifikan. Caranya adalah dengan mengukur kortisol darah atau kandungan 17 hidroksikortikosteroid urin satu hari sebelum tes, lalu mengonsumsi deksametason 2mg setiap 6 jam selama 5 hari, dan kemudian memeriksa kembali konsentrasi kortisol darah atau kandungan 17 hidroksikortikosteroid urin, dan membandingkannya dengan sebelum mengonsumsi obat. 7, uji eksitasi ACTH Pada orang normal, obesitas sederhana dan hiperplasia adrenokortikal dapat meningkatkan konsentrasi kortisol darah atau kandungan hidroksikortikosteroid urin lebih dari 2 kali lipat setelah injeksi ACTH, sedangkan adenoma adrenal atau adenokarsinoma tidak mengalami peningkatan yang signifikan. Metode: Metode yang disederhanakan, ACTH 25mg diberikan secara intramuskular atau intravena segera setelah darah diambil pada jam 8 pagi untuk pengukuran kortisol, dan pada jam 8.30 pagi dan 9 pagi untuk pengukuran kortisol. Metode reguler. Pada hari ke-1 dan ke-2, urin dibiarkan selama 24 jam untuk mengukur kadar hidroksikortikosteroid 17. Pada hari ke-3 dan ke-4, ACTH 24mg (dalam 500 ml larutan glukosa 5%) diberikan secara intravena selama 8 jam mulai jam 8 pagi setiap hari, sementara kadar hidroksikortikosteroid urin 24 jam diukur setiap hari. 8. Tes pencitraan Ini adalah tes yang terlokalisasi, termasuk USG B-mode, CT scan, angiografi adrenal, pencitraan resonansi magnetik, dan pengambilan sampel darah segmental dengan kateter intravena untuk mengukur kortisol. Pemindaian isotop dengan 131 kolesterol berlabel yodium atau pencitraan gamma juga dapat digunakan untuk membantu diagnosis jika tersedia. Diagnosis dan diagnosis banding Diagnosis tidak sulit bila hasil laboratorium dan tes lainnya dianalisis dengan cermat. Hal ini harus dibedakan terutama dari obesitas sederhana, tumor mirip ACTH ektopik, diabetes mellitus dan lesi sekunder lainnya pada korteks adrenal. Perawatan 1. Perawatan umum (1) Perbaiki hipokalaemia dengan mengonsumsi 3-9 g kalium klorida atau kalium raftat secara oral setiap hari, dengan penambahan anisodon jika perlu. (2) Koreksi gangguan metabolisme glukosa, dapat diobati dengan suntikan insulin, pasien sering tidak sensitif terhadap insulin, sehingga dosis perlu ditingkatkan secara bertahap sesuai dengan kondisinya. (3) Koreksi keseimbangan nitrogen negatif, karena katabolisme protein lebih besar daripada sintesis, testosteron propionat atau nandrolon fenilpropionat dapat diberikan sebagaimana mestinya. 2. Adenoma adrenokortikal atau adenokarsinoma Setelah memperbaiki gangguan elektrolit dan ketidakseimbangan asam-basa, mempertahankan tekanan darah normal dan mengendalikan gangguan metabolisme glukosa, pembedahan harus dilakukan untuk mengangkat tumor. Kortikosteroid intraoperatif harus diberikan untuk mempertahankan energi stres. Pasca operasi, 60-80 U ACTH kerja panjang harus diberikan secara intramuskular setiap hari bersamaan dengan terapi penggantian hormon untuk mengembalikan fungsi korteks adrenal yang mengalami atrofi dengan lebih cepat. Dosis harus dikurangi setelah dua minggu, dengan suplementasi pengganti kortison jangka panjang yang diperlukan bagi mereka yang tidak memberikan respons yang baik. Sebagian besar pasien dapat menghentikan terapi penggantian dalam jangka waktu 3 bulan hingga 1 tahun. 3. Hiperplasia adrenokortikal Di masa lalu, adrenalektomi subtotal sering dilakukan pada kedua sisi, tetapi remisi pasca operasi buruk dan tingkat kekambuhan tinggi. Beberapa orang menganjurkan adrenalektomi total pada kedua sisi, yang memberikan remisi yang lebih baik, tetapi memerlukan terapi penggantian kortikosteroid seumur hidup, dan setelah beberapa tahun, beberapa pasien (sekitar 10%) mengalami adenoma ACTH yang mensekresi hipofisis, yaitu sindrom Nelson, yang memerlukan pembedahan. Jika diagnosis mikroadenoma hipofisis dikonfirmasi dengan CT scan dan MRI, eksisi mikroskopis adenoma hipofisis dapat dilakukan melalui sinus pterygoid. Terapi pengganti juga harus diberikan setelah operasi. 4. Untuk hiperplasia adrenokortikal atau adenokarsinoma yang tidak dapat diobati dengan pembedahan, aminoglutetimid oral 0,4g dapat diberikan. Dapat diminum tiga kali sehari dengan efek samping ringan, terutama reaksi gastrointestinal, ruam, kantuk, dll. Ini juga dapat digunakan sebagai persiapan pra-bedah. Mepyrone juga dapat dicoba 2-6g per hari secara oral dalam dosis terbagi. O, P-DDD juga dapat dicoba dengan dosis 2-10g per hari dalam dosis oral yang dibagi, tetapi efek sampingnya signifikan dan gangguan pengobatan akan mempengaruhi kemanjurannya. Mereka yang efektif bisa mendapatkan remisi klinis tetapi tidak bisa disembuhkan.