Sindrom Cushing adalah sindrom yang ditandai dengan obesitas sentripetal, hipertensi, hipokalemia, dan osteoporosis akibat peningkatan kortisol endogen. Hal ini dapat disebabkan oleh tumor hipofisis atau tumor neuroendokrin ektopik yang mengeluarkan terlalu banyak hormon adrenokortikotropik (ACTH) untuk merangsang kelenjar adrenal mengeluarkan kortisol, atau oleh tumor atau hiperplasia adrenal yang mengeluarkan terlalu banyak kortisol dengan sendirinya, yang pertama disebut Sindrom Cushing yang bergantung pada ACTH, sedangkan yang kedua disebut Sindrom Cushing yang tidak bergantung pada ACTH. Pengobatan yang lebih disukai adalah pembedahan, tetapi dalam praktik klinis, kesulitan dalam menemukan dan mendiagnosis sindrom Cushing yang bergantung pada ACTH berarti bahwa beberapa pasien tidak dapat menjalani pembedahan, sementara mereka yang menjalani pembedahan memiliki tingkat remisi 80% hingga 90%. Artikel ini menjelaskan perawatan farmakologis yang relevan yang saat ini digunakan dalam praktik klinis dan kemajuan penelitiannya.
Mengingat fakta bahwa sindrom Cushing adalah penyakit yang sulit, hanya ada beberapa jenis obat yang relevan. Meskipun beberapa obat telah digunakan untuk waktu yang lama, obat-obat tersebut terus digunakan karena kemanjurannya yang positif, sementara obat-obat baru yang dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir untuk pengobatan sindrom Cushing memerlukan lebih banyak validasi klinis. Obat untuk pengobatan hiperkortisolisme biasanya dibagi ke dalam tiga kategori sesuai dengan tempat kerjanya: (1) obat yang bekerja secara khusus pada adenoma hipofisis untuk menghambat sekresi ACTH; (2) obat yang bekerja pada tumor adrenal untuk menghambat sintesis kortisol; dan (3) antagonis yang bekerja pada organ target perifer reseptor glukokortikoid, seperti mifepriston, untuk meringankan manifestasi klinis hiperkortisolisme dengan memblokir efek perifer kortisol.
1 Obat yang bekerja pada kelenjar hipofisis untuk menghambat sekresi ACTH
1.1 Agonis reseptor somatostatin
Agonis reseptor penghambat pertumbuhan juga dikenal sebagai analog penghambat pertumbuhan. Di antara analog penghambat pertumbuhan sintetis, octreotide berikatan terutama dengan sstr2 dan oleh karena itu penggunaannya terbatas dalam pengobatan penyakit Cushing. Pasireotide tidak hanya berikatan dengan beberapa subtipe reseptor penghambat pertumbuhan (sstr1, 2, 3 dan 5), tetapi aktivitas fungsionalnya (berdasarkan nilai EC50) pada sstr1, sstr3 dan sstr5 masing-masing 30, 11 dan 158 kali lebih tinggi daripada octreotide. Ini juga menghambat sekresi ACTH yang distimulasi CRH melalui sstr5 dalam tes in vitro. Pareotide saat ini merupakan satu-satunya analog penghambat pertumbuhan yang telah diuji dalam uji klinis fase III untuk kemanjurannya pada penyakit Cushing. Uji coba fase III double-blind acak multisenter selama 6 bulan, SOM230B2305, melibatkan 162 pasien dengan penyakit Cushing yang diacak ke kelompok pareotide 600μg atau 900μg, dan kortisol bebas urin (UFC) menurun rata-rata 50% setelah 2 bulan pengobatan dan tetap stabil sampai Uji coba telah selesai. UFC kembali normal pada 25,6% pasien dalam kelompok 600 μg dan 26,3% pasien dalam kelompok 900 μg. Reaksi merugikan yang paling umum selama pengobatan adalah peningkatan glukosa darah, yang dikaitkan dengan hiperglikemia pada 72,8% pasien, diikuti oleh reaksi gastrointestinal seperti diare (58%), mual (52%) dan batu kandung empedu pada 30% pasien. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui Signifor untuk pengobatan penyakit Cushing yang tidak dapat diobati dengan pembedahan.
Selain itu, ada laporan yang menyarankan penggunaan analog penghambat pertumbuhan untuk pengobatan tumor neuroendokrin yang mensekresi ACTH ektopik, terutama pada pasien dengan hasil pencitraan reseptor penghambat pertumbuhan yang positif.
1.2 Agonis reseptor dopamin
Reseptor dopamin 2 (D2) juga diekspresikan secara melimpah pada permukaan adenoma ACTH hipofisis. Cabergoline agonis reseptor dopamin umumnya digunakan untuk mengobati prolaktinoma, tetapi kadar ACTH juga dapat dikurangi jika bromokriptin atau cabergoline diberikan pada pasien dengan penyakit Cushing. Pada 20 pasien dengan penyakit Cushing, setelah menggunakan cabergoline 1 hingga 3 mg/minggu, 60% pasien menunjukkan penurunan UFC yang signifikan, dengan 40% di antaranya mengalami penurunan ke UFC normal, dan tingkat respons terhadap obat ini berkorelasi dengan ekspresi reseptor D2. Untuk sindrom ACTH ektopik, efek terapeutik yang baik dari agonis reseptor D2 juga telah dilaporkan. Sebagai contoh, pada tiga pasien dengan sindrom ACTH ektopik yang tak henti-hentinya setelah operasi, penggunaan cabergoline 3,5 mg per minggu menghasilkan normalisasi UFC yang lengkap pada dua pasien setelah tiga bulan, tetapi salah satu dari mereka menunjukkan kelepasan.
Mengingat bahwa sstr dan D2 diekspresikan secara melimpah pada tumor neuroendokrin, aplikasi gabungan analog penghambat pertumbuhan dan agonis D2 secara teoritis dapat meningkatkan efek terapeutik, dan penelitian in vitro telah menunjukkan bahwa untuk tumor hormon pertumbuhan, BIM-23A760 (gabungan sstr dan agonis D2) menunjukkan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan agonis sstr atau agonis D2 saja.
1.3 Agonis PPARγ
Sebuah studi pada tahun 2002 pertama kali menunjukkan bahwa gamma reseptor yang diaktifkan oleh proliferator peroksisom (PPARγ) diekspresikan dalam konsentrasi yang lebih tinggi tidak hanya di jaringan hati dan adiposa, tetapi juga di hipotalamus, hipofisis, dan jaringan adrenal, di samping jaringan adenoma ACTH hipofisis. Agonis PPARγ konsentrasi tinggi seperti rosiglitazone [150 mg/(kg・d)] telah ditunjukkan dalam uji in vitro untuk menghambat proliferasi sel tumor AtT20 pada tikus yang dikultur secara in vitro, dan pada 75% tikus dengan implantasi tumor tidak terdapat hiperkortisolemia, serta penurunan kadar ACTH sebesar 75% dan penurunan kadar kortisol sebesar 96%. (18-68 tahun) dengan rosiglitazone 8 mg/d dan setelah 30-60 hari pengobatan, kadar ACTH dan kadar kortisol darah menurun pada 6 pasien, sementara kadar UFC kembali normal [(1238 ± 211) versus (154 ± 40) nmol/24 jam, P = 0,03], tetapi 8 pasien tidak menunjukkan kemanjuran. Imunohistokimia menunjukkan tidak ada perbedaan dalam ekspresi PPARγ pada jaringan adenoma hipofisis sekitar 50% pada pasien yang merespons dan yang tidak merespons rosiglitazone. Perbedaan dalam hasil penelitian in vivo dan in vitro ini membatasi penggunaan agonis PPARγ lebih lanjut dan oleh karena itu tidak digunakan secara luas.
1.4 Cyproheptadine
Cyproheptadine adalah antagonis reseptor serotonin yang, dengan dosis harian 24 mg, secara efektif menghambat sekresi ACTH dan kortisol pada pasien penyakit Cushing. Efek ini berlangsung selama beberapa bulan dan dapat dibalik setelah penghentian, tetapi tidak ada penelitian berikutnya yang menunjukkan kemanjuran yang sama dan kemanjuran obat ini dalam pengobatan pasien dengan penyakit Cushing masih kontroversial.
1.5 Natrium valproat (asam valproat)
Sodium valproate adalah inhibitor reuptake asam gamma-aminobutirat (GABA) yang telah terbukti menghambat sekresi CRH dengan meningkatkan GABA dalam uji coba in vitro. Namun, kemanjurannya pada pasien dengan penyakit Cushing tidak baik, tetapi beberapa laporan menunjukkan bahwa natrium valproat efektif pada pasien dengan sindrom Nelson dan makroadenoma hipofisis, mengurangi sekresi ACTH dan volume tumor, tetapi tidak terkait dengan penghambatan sekresi CRH, karena dua laporan terakhir adalah penyakit Cushing yang bergantung pada ACTH yang berasal dari hipofisis yang menghambat CRH, mungkin terkait dengan penghambatan tumor secara langsung oleh natrium valproat. Efek penghambatan langsung valproate mungkin relevan.
2 Obat yang bekerja pada kelenjar adrenal untuk menghambat sekresi kortisol
2.1 Turunan imidazol
Turunan imidazol seperti ketokonazol dan flukonazol menghambat enzim yang bergantung pada sitokrom P450 seperti hidroksilase 17α, hidroksilase 11β, dan enzim pembelahan rantai samping kolesterol dalam sel kortikal adrenal murine. Ketokonazol dan flukonazol sering digunakan dalam praktik klinis untuk infeksi jamur, tetapi jika diterapkan pada 200-600 mg/d, ketokonazol menjadi penghambat sintesis steroid gonad dan adrenal. Terdapat laporan yang menunjukkan bahwa pengobatan jangka panjang dengan ketokonazol pada pasien sindrom Cushing dapat menghasilkan penurunan kadar UFC yang berkelanjutan dan perbaikan klinis pada hiperkortisolisme. Seperti ketokonazol, flukonazol adalah turunan imidazol antijamur, dan dosis 200-400 mg/d juga efektif dalam menekan sekresi kortisol pada kasus karsinoma adrenokortikal. Namun, dalam kultur sel karsinoma adrenokortikal tikus yang dikultur secara in vitro, flukonazol tidak seefektif ketokonazol. Ketika diberikan, ketokonazol memerlukan penyesuaian dosis untuk mempertahankan kadar kortisol dalam kisaran normal dan untuk menghindari insufisiensi adrenokortikal. Efek samping yang paling umum adalah mual, muntah, sakit perut dan gatal-gatal. Hepatotoksisitas juga dapat terjadi dan fungsi hati perlu dipantau secara rutin selama pengobatan dan penghentian pengobatan harus dipertimbangkan ketika transaminase meningkat lebih dari 3 kali lipat dari batas atas normal. Secara teoritis, kemanjurannya serupa pada semua jenis sindrom Cushing, tetapi laporan awal menunjukkan bahwa ketokonazol memiliki durasi kemanjuran yang lebih lama pada pasien dengan sindrom Cushing yang tidak bergantung pada ACTH.
2.2 Aminoglutethimide
Aminoglutethimide menghambat konversi kolesterol menjadi pregnenolon dengan menghambat enzim pembelahan rantai samping kolesterol, sehingga menghambat sintesis kortisol, aldosteron, dan androgen. Dosis berkisar antara 500 hingga 2000 mg/d. Penurunan kadar kortisol secara bertahap dapat diamati setelah pemberian dosis, dan terapi penggantian glukokortikoid pada akhirnya mungkin diperlukan. Pada pasien dengan sindrom Cushing yang bergantung pada ACTH, aminoglutetimid dapat menghambat sintesis kortisol untuk sementara, tetapi efek ini sering kali dibalik dengan stimulasi dengan ACTH. Dalam serangkaian penelitian besar tentang sindrom Cushing, pengobatan aminoglutetimid menghasilkan tingkat remisi 62% pada 21 pasien dengan karsinoma adrenokortikal; tingkat remisi 100% pada 5 pasien dengan adenoma adrenal; dan tingkat remisi 42% pada 33 pasien dengan penyakit Cushing. Reaksi yang merugikan terhadap aminoglutetimid termasuk reaksi gastrointestinal seperti anoreksia, mual, muntah dan gejala neurologis seperti rasa tidak enak badan, kantuk, dan penglihatan kabur. Karena aminoglutethimide bekerja pada langkah pertama sintesis steroid, obat ini lebih efektif pada karsinoma adrenokortikal yang dapat menghasilkan banyak hormon seperti kortisol, aldosteron, dan androgen secara bersamaan. Sayangnya, sejak tahun 2007, produsennya telah berhenti memproduksi obat ini dan tidak lagi digunakan baik secara nasional maupun internasional.
2.3 Metyrapone
Metyrapone, juga dikenal sebagai metyrapone, adalah penghambat hidroksilase 11. Metyrapone pada awalnya digunakan untuk diagnosis banding sindrom Cushing dan kemudian untuk pengobatan hiperkortisolisme. Dosis 4,5 g/d, dengan penghambatan yang terjadi dalam beberapa jam dan dosis pemeliharaan 500-2000mg/d. Laporan awal menunjukkan perbaikan klinis yang signifikan pada 13 pasien dengan penyakit Cushing setelah 21 bulan pengobatan mepyrone. Obat ini dapat digunakan pada kasus-kasus individual pada pasien dengan karsinoma adrenokortikal metastasis dan sindrom ACTH ektopik yang tidak dapat dioperasi. Efek sampingnya adalah mual, muntah, dan vertigo, yang mungkin terkait dengan penurunan kadar kortisol secara tiba-tiba. Pada pasien dengan penyakit Cushing, terdapat efek samping yang spesifik berupa jerawat dan hirsutisme akibat peningkatan kadar ACTH yang diakibatkan oleh penyumbatan sintesis hormon steroid, yang pada gilirannya menstimulasi peningkatan sintesis bypass androgen. Pada pasien dengan penyakit Cushing, penghambatan aktivitas 11 beta hidroksilase menyebabkan peningkatan kadar 11 deoksikortikosteron, yang menyebabkan hipertensi dan hipokalemia.
2.4 Mitotane
Mitotane, juga dikenal sebagai o, p-DDD, memiliki sejarah penggunaan terpanjang di antara obat sitotoksik oral dan telah terbukti secara selektif menghambat sintesis hormon adrenokortikotropik pada penelitian pada manusia dan hewan. Ini diubah menjadi asil klorida oleh hidroksilasi yang dimediasi P450 dan pengikatan kovalen pada bionukleofil tertentu, dan juga dapat terlibat dalam kerusakan oksidatif oleh peroksidasi lipid melalui pembentukan radikal bebas oleh peroksidasi. Aktivitas mitotane bervariasi pada spesies yang berbeda, paling efektif pada anjing dan cukup efektif pada manusia.
Mitotane umumnya digunakan dalam pengobatan karsinoma adrenokortikal fungsional dan non-fungsional, tetapi pada dosis rendah, obat ini juga dapat digunakan untuk mengobati penyakit Cushing dengan menghambat sintesis hormon adrenokortikal. Juga telah didokumentasikan bahwa kombinasi mitotane dengan terapi radiasi menghasilkan remisi klinis dan biokimia pada 80% pasien penyakit Cushing. Obat ini memiliki efek samping yang bergantung pada dosis, biasanya pada dosis maksimum 6g/d, dengan beberapa pasien dengan karsinoma adrenokortikal yang dapat mentoleransi dosis yang lebih tinggi untuk waktu yang singkat. Obat ini bergantung pada lipoprotein untuk penyerapan dan pengangkutan, dan oleh karena itu paling baik digunakan dengan makanan yang mengandung lipid. Khasiat dipantau dengan mengukur UFC. Kortisol serum meningkat selama pengobatan karena mitotane meningkatkan pengikatan kortisol ke CBG. Pada dosis rendah (2-4g/d), mitotane jarang memengaruhi sintesis aldosteron; pada dosis tinggi, terapi penggantian dengan fludrokortison 9α mungkin diperlukan. Reaksi awal yang merugikan termasuk anoreksia, mual dan mengantuk. Reaksi yang merugikan dapat dipulihkan dengan menghentikan obat selama beberapa hari, dan pengenalan kembali obat dapat dimulai dengan dosis yang lebih kecil. Efek samping yang jarang terjadi adalah ruam makulopapular dan dermatitis eksfoliatif. Jika terjadi hepatotoksisitas, obat harus dihentikan karena potensi teratogenisitas dan kontrasepsi harus digunakan selama pemberian.
2.5 Etomidate
Etomidate digunakan sebagai anestesi pelemas otot. Etomidate dapat menyebabkan insufisiensi adrenokortikal akut dan meningkatkan mortalitas pada pasien yang sakit kritis. Pada subjek yang sehat, etomidate secara tergantung dosis memblokir efek stimulasi ACTH eksogen pada sintesis kortisol, menunjukkan bahwa ia menghambat aktivitas hidroksilase 11β, sehingga mengurangi konsentrasi kortisol darah dan aldosteron, tetapi meningkatkan kadar ACTH darah, kadar deoksikortisol dan deoksikortikosteron. etomidate efektif pada pasien dengan sindrom Cushing parah dengan sindrom ACTH ektopik ketika diberikan melalui infus intravena terus menerus Pada anak dengan sindrom Cushing yang parah, etomidate intravena (3,0 mg/jam) mengurangi kortisol serum dari 1250 nmol/L menjadi 250 nmol/L dalam waktu 24 jam. Kombinasi etomidate dan hidrokortison mempertahankan kadar kortisol yang stabil hingga 12 d. Secara keseluruhan, etomidate hanya diindikasikan untuk penggunaan jangka pendek pada pasien yang sakit kritis dengan penyakit penyerta sebelum melanjutkan ke pengobatan. Sebaiknya hanya digunakan dalam waktu singkat sebelum melanjutkan ke perawatan berikutnya.
2.6 Trilostane
Trilostane adalah penghambat kompetitif dari kolesterol sintase 3-beta hidroksisteroid dehidrogenase, yang menghalangi konversi pregnenolon menjadi progesteron, yang pada akhirnya mengurangi sintesis kortisol, aldosteron, dan androstenedion. trilostane mengurangi kadar steroid pada tujuh pasien penyakit Cushing, mengurangi kortisol serum dan 17-hidroksisteroid hingga 50% dan UFC hingga 70%, tetapi meningkatkan kadar dehidroepiandrosteron, serta meningkatkan tekanan darah dan glukosa darah. Tekanan darah dan glukosa darah juga meningkat. Namun, penelitian lain menunjukkan bahwa kadar kortisol tidak menurun pada lima pasien yang diobati dengan trovatriptan (1440 mg/d). Oleh karena itu, efektivitas perawatan ini masih kontroversial.
3 Antagonis reseptor glukokortikoid
Satu-satunya antagonis reseptor glukokortikoid yang saat ini tersedia adalah mifepristone, reseptor progesteron dan antagonis reseptor glukokortikoid tipe II dengan afinitas tiga kali lipat untuk glukokortikoid dan sepuluh kali lipat afinitas untuk kortisol endogen daripada deksametason. Lebih banyak penelitian telah mengkonfirmasi kemanjuran mifepristone pada penyakit Cushing kronis dan berulang, dan juga telah digunakan dalam pengobatan paliatif sindrom ACTH ektopik dan karsinoma adrenokortikal yang mensekresi kortisol. Mifepristone sangat terikat protein dengan waktu paruh rata-rata 85 jam untuk beberapa dosis dan membutuhkan waktu sekitar 2 minggu untuk keluar dari sirkulasi setelah penghentian obat. Dosis maksimum yang direkomendasikan adalah 1200 mg/d, tetapi untuk pasien dengan insufisiensi ginjal berat (klirens kreatinin <30 mL/menit) atau insufisiensi hati ringan hingga sedang, dosis maksimumnya adalah 600 mg/d. Uji coba SEISMIC mengevaluasi mifepristone pada 50 pasien dengan sindrom Cushing (43 penyakit Cushing, 4 sindrom ACTH ektopik, dan 3 karsinoma adrenokortikal). Efektivitas dan keamanan mifepristone dievaluasi pada 50 pasien dengan sindrom Cushing (43 penyakit Cushing, 4 sindrom ACTH ektopik, dan 3 karsinoma adrenokortikal). Para pasien menunjukkan peningkatan 87% dalam gejala klinis (p<0.0001< span="">). Dibandingkan dengan awal, penurunan berat badan adalah 5,7% (P<0,001< span="">), dengan lebih dari 50% subjek kehilangan ≥5% berat badan mereka dari awal; 60% pasien dengan kelainan glukosa yang menyertai mengalami penurunan ≥25% area di bawah kurva glukosa dalam tes toleransi glukosa oral, hemoglobin terglikasi menurun dari 7,43% pada awal menjadi 6,29% (P<0,001< span="" >), dan 38% pasien dengan hipertensi mengalami penurunan tekanan darah diastolik rata-rata sebesar ≥5 mmHg (1 mmHg = 0,133 kPa) (P<0,05
Pada tanggal 17 Februari 2012, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui Korlym (mifepristone) untuk pengobatan orang dewasa dengan sindrom Cushing endogen yang menderita diabetes tipe 2 atau intoleransi glukosa dan yang bukan kandidat untuk operasi atau yang tidak dapat diobati dengan operasi, dengan dosis reguler 300 mg, satu tablet setiap hari dengan makanan, yang dapat ditingkatkan dari sekali sehari menjadi dosis maksimum 1.200 mg setiap hari, bergantung pada respons klinis dan toleransi. Dosis dapat ditingkatkan dari 300mg sekali sehari menjadi dosis maksimum 1200mg setiap hari, dengan maksimum 600mg sekali sehari untuk pasien dengan gangguan ginjal dan gangguan hati ringan hingga sedang.
Selain obat-obatan di atas, pengobatan yang berhasil untuk penyakit Cushing dengan asam retinoat dan menghilangkan makroadenoma invasif hipofisis penyakit Cushing yang refrakter dengan temozolomide juga telah dilaporkan, tetapi ini adalah laporan kasus dan oleh karena itu tidak diulas dalam artikel ini. Singkatnya, di antara obat-obatan yang menghambat sekresi ACTH, agonis sstr dan agonis D2 semuanya menghasilkan kemanjuran yang baik, sedangkan agonis PPARγ, sikloheksimid, dan natrium valproat tidak banyak digunakan karena ketidakkonsistenan kemanjurannya. Ketokonazol dan metilprednisolon adalah obat yang paling efektif dan umum digunakan untuk menghambat sintesis kortisol; mitotane hanya disetujui untuk pasien dengan karsinoma adrenokortikal karena tingginya jumlah efek samping; etomidate adalah satu-satunya obat intravena yang dapat digunakan untuk resusitasi penyakit Cushing yang parah. Mifepristone, satu-satunya antagonis reseptor glukokortikoid, memiliki kemanjuran yang tahan lama dan pasti, tetapi tidak memiliki indikator pemantauan dan kemanjurannya dievaluasi terutama berdasarkan gejala klinis. Karakteristik tindakan dari berbagai obat dirangkum dalam Tabel 2, dan perawatan klinis harus dilakukan secara individual dengan memilih obat yang sesuai dengan kondisi pasien.